DE10216971A1 - Medizinisches Implantat, vorzugsweise Stent und Verfahren zu dessen Herstellung - Google Patents
Medizinisches Implantat, vorzugsweise Stent und Verfahren zu dessen HerstellungInfo
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Abstract
Ein medizinisches Implantat weist eine biokompatible, vorzugsweise eine hämokompatible Schicht und zusätzlich ein drug-release-System auf. Vorzugsweise weist das Implantat eine durch Ionenimplantation aufgebrachte Karbonschicht auf. DOLLAR A Die erfindungsgemäße Beschichtung wirkt vorteilhaft Unverträglichkeitsreaktionen im menschlichen Körper entgegen.
Description
- Die Erfindung betrifft ein medizinisches Implantat, vorzugsweise einen Stent und ein Verfahren zu dessen Herstellung.
- Medizinische Implantate werden aus unterschiedlichsten Materialien hergestellt, deren Oberflächen mit verschiedenen Verfahren behandelt werden. Die Auswahl der Materialien sorgt dafür, dass Abstoßungsreaktionen des Körpers möglichst weitgehend vermieden werden. Ein Beispiel für ein medizinisches Implantat bildet das sogenannte Stent, das beispielsweise in Pschyrembel, klinisches Wörterbuch 257. Auflage, Verlag W. De Gruyter, beschrieben ist. Bekannt sind für Stents biokompatible Beschichtungen, die unter anderem unter dem Namen DLC und Tinox beschrieben sind. Unter Stents werden auch expandierbare Endoprothesen verstanden, die die Offenhaltung ganghaltiger Strukturen im Körper von Menschen oder Tieren ermöglichen. Hierbei werden zum Beispiel zwischen Gefäß- und Gallenstein-Stents unterschieden. Sie werden als palliative Maßnahme bei einer Verengung oder einem Verschluss wie beispielsweise der Arteriosklerose oder einem Druck von außen, wie beispielsweise bei Tumoren, verwendet.
- Neben biokompatiblen Beschichtungen werden auch medikamentös beschichtete Stents eingesetzt. Eine derartige medikamentöse Beschichtung wird auch als drug-release-System bezeichnet. Als abgegebenes Arzneimittel kommt beispielsweise Taxol oder Rapamycin in Frage. Medikamentös beschichtete Stents werden vor allem für die Restenose-Prophylaxe eingesetzt.
- Bei der Verwendung von medizinischen Implantaten, die ein drug-release- System aufweisen, entsteht das Problem, dass das medizinische Implantat nach Abbau des drug-release-Systems wiederum seine thrombogenen Eigenschaften aufweist und dadurch einen Fremdkörper darstellt, der zu Unverträglichkeitsreaktionen (zum Beispiel Instent-Stenose) führt.
- Der Erfindung liegt daher die Aufgabe zugrunde ein medizinisches Implantat derart weiterzubilden, dass es langfristig zu keinen Unverträglichkeitsreaktionen kommt.
- Diese Aufgabe wird mit einem medizinischen Implantat, vorzugsweise einem Stent, gelöst, das eine Oberfläche mit einer biokompatiblen, vorzugsweise hämokompatiblen Schicht und ein drug-release-System aufweist.
- Der Erfindung liegt somit die Erkenntnis zugrunde, dass eine Hybridbeschichtung oder eine Doppelbeschichtung aus biokompatibler, vorzugsweise hämokompatibler Schicht und einem drug-release-System zu einem medizinischen Implantat führt, das auch langfristig dazu geeignet ist, Unverträglichkeitsreaktionen im Körper zu vermeiden.
- Das medizinische Implantat hat somit eine Oberfläche, die zunächst über einen längeren Zeitraum ein Arzneimittel abgibt, das je nach Einsatzzweck dazu ausgesucht ist, unerwünschten Körperreaktionen entgegen zu wirken. Hierbei können Arzneimittel gleichzeitig und in zeitlich unterschiedlicher Dosierung abgegeben werden. Das drug-release-System liegt vorzugsweise auf der biokompatiblen, vorzugsweise hämokompatiblen Schicht, so dass die unter dem drug-release-System liegende Schicht zunächst keine Funktion hat. Beim Abbau des drug-release-Systems wird diese Schicht jedoch immer dünner, so dass anschließend der Stentgrundkörper mit dem Blut in Berührung kommen kann. Zu diesem Zeitpunkt wirkt die biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht um Unverträglichkeitsreaktionen entgegen zu wirken.
- Vorteilhaft ist es, wenn das Implantat eine Karbon- oder Siliziumcarbidschicht aufweist. Derartige Beschichtungen lassen sich vorzugsweise durch Ionenimplantation einbringen, so dass die Oberfläche des Stents eine erhöhte Kohlenstoffkonzentration aufweist. Die Ionenimplantation zur Behandlung von medizinischen Implantaten wie beispielweise Stents ist zum Beispiel aus der DE-OS-197 30 296.3 bekannt. Gerade die dreifache Behandlung des Stents durch Ionenimplantation, darauf aufgebrachter biokompatibler, vorzugsweise hämokompatibler Schicht und drittens einem drug-release-System führt zu einem medizinischen Implantat, das die Vorteile der einzelnen Behandlungsverfahren optimal kombiniert und bei dem Nachteile einzelner Verfahren durch Vorzüge anderer Verfahren ausgeglichen werden. In der Praxis hat sich gezeigt, dass die beschriebenen Verfahren optimal kombinierbar sind. Das Übereinanderauftragen der unterschiedlichen Schichten führt dazu, dass über die Einsatzdauer des implantierten medizinischen Implantats die Eigenschaften der unterschiedlichen Behandlungen sich ergänzen und somit ein Übereinanderschichten gleichwirkender Verfahren über die Zeit, während der das Implantat im Körper eingesetzt ist, zuverlässig Abwehrreaktionen des Körpers entgegenwirkt.
- Hervorragende Ergebnisse konnten dadurch erzielt werden, dass die biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht kovalent an der Karbon- oder Silziumcarbitschicht gebunden ist. Die kuvalente Bindung führt dazu, dass die biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht besonders gut verankert ist und somit nicht abgetragen oder ausgewaschen werden kann. Dies ist von besonderer Bedeutung, da auf die biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht das drug-release-System aufgebracht wird, und bei einem Lösen der biokompatiblen, vorzugsweise hämokompatiblen Schicht auch das drug-release-System sich vom Grundkörper des medizinischen Implantats lösen würde.
- Besonders vorteilhaft ist es, wenn die erste Beschichtung hämokompatible ist, da für viele Anwendungsfälle eine Biokompatibilität nicht ausreichend ist. Unter hämokompatibel versteht man vom klinischen Gesichtspunkt aus, dass ein Biomaterial im menschlichen Körper im Blut keine thrombogenen, toxischen, allergischen, entzündlichen oder karzinogene Reaktionen auslöst und keine Zerstörungen von Blutzellen unter Freisetzung der Zellinhalte oder Strukturveränderungen der Plasmaproteine beobachtet werden können (vgl. Klinkmann 1987). Maßgebend sind hier die Untersuchungen zur biologischen Beurteilung von Medizinprodukten nach EN 30993-4 auf Hämokompatibilität. Als hämokompatible Materialien sind beispielsweise Glykosaminoglycane, modifizierte Heparinpräparate, Heparansulfate oder deren Abkömmlinge zu nennen.
- Vorteilhaft ist es, wenn das drug-release-System ein bioabbaubares Polymer aufweist. Als bioabbaubares Polymer kommt zum Beispiel Resomer (R 203) mit einem integrierten Therapeutikum wie vorzugsweise einem Zytostatikum, einem Antibiotikum oder einem Radiotherapeutikum in Betracht.
- Insbesondere bei Stents ist es von Vorteil, wenn das Implantat behandelte Hohlräume aufweist. Die erfindungsgemäße Oberflächenbehandlung eignet sich nicht nur für Außenflächen sondern auch für Hohlräume von Implantaten.
- Besonders gute Ergebnisse wurden dadurch erzielt, dass das Implantat innen und/oder außen mit einem Graftmaterial ausgekleidet ist.
- Als Implantatgrundkörper können beliebige medizinische Implantate wie beispielsweise handelsübliche Stents verwendet werden. Vorteilhaft ist es, wenn das Implantat einen Körper aus SS 316L oder Nitrinol aufweist.
- Das der Erfindung zugrunde liegende Problem wird auch mit einem Verfahren zum Herstellen eines Implantats, vorzugsweise eines Stents gelöst, bei dem das Implantat biokompatibel, vorzugsweise hämokompatibel, behandelt wird und anschließend ein drug-release-System aufgetragen wird.
- Insbesondere das Nacheinanderauftragen der beschriebenen Schichten führt zu dem Vorteil der langanhaltenden besonders guten Verträglichkeit.
- Besonders vorteilhaft ist es, wenn das Implantat zusätzlich mit einer Carbonionenimplantation behandelt wird. Dies ermöglicht es den Implantatgrundkörper, wie beispielsweise das Stent, besonders verträglich herzustellen und eine kovalente Bindung einer biokompatiblen, vorzugsweise hämokompatiblen Schicht zu erleichtern.
- Darüber hinaus kann das Implantat innen und/oder außen mit einem Graftmaterial ausgekleidet werden.
- Ein erfindungsgemäßes Ausführungsbeispiel ist in der Figur grob schematisch dargestellt und wird im folgenden näher erläutert.
- Das in der Figur gezeigte Stent 1 besteht aus einem Stahlmaterial 2, dessen Oberfläche durch Ionenimplantation zu einer karbonisierten Schicht 3 umgewandelt wurde. An die karbonisierte Schicht werden Aminogruppen oder Carboxylgruppen 4 gebunden und daran werden modifizierte Heparine 5 gekoppelt. Anschließend wird im Tauch- oder Sprühverfahren ein drugrelease-System 6 aufgebracht. Als drug-release-System eignet sich zum Beispiel Polylactid (resomer® von Boehringer, Engelheim). An diesem drug-release-System ist als medizinisches Medikament ein Zytostatikum, ein Radiotherapeutikum oder ein Antibiotikum 7 gekoppelt, das nach und nach abgegeben wird.
- Beim Abgeben des Medikamentes löst sich auch die Polylactidschicht des drug-release-Systems auf, so dass die darunter liegende hämokompatible Schicht die Oberfläche des Stents bildet. Als hämokompatible Schicht dienen im vorliegenden Ausführungsbeispiel die Heparinschicht und die darunter liegende durch Ionenimplantation aufgebrachte karbonisierte Schicht.
- Neben den bestehenden Medikamenten können auch Statine als Lipidsenker über das drug-release-System abgegeben werden.
- Die Ionenimplantation sorgt für eine Oberfläche mit einer erhöhten Kohlenstoffkonzentration und wirkt somit einer Ionenabgabe von Nickel-, Chrom- oder Manganionen entgegen.
- Die Behandlung des medizinischen Implantats wie beispielsweise eines Stents kann nach folgenden Schritten vorgenommen werden:
- 1. Ionenimplantation
Die Ionenimplantation wird nach einem Verfahren gemäß der DE-OS 197 30 296.3 oder nach einem anderen bekannten Ionenimplantationsverfahren durchgeführt. Alternativ oder zusätzlich kann auch eine Beschichtung mit einer Carbon- oder Siliziumcarbidschicht vorgenommen werden. - 2. Beschichtung mit einem hämokompatiblen Material
Hierzu wird der Stent für eine Stunde bei Raumtemperatur unter leichtem Schütteln in einer Lösung von 0,2 mg/l Pei Trimid in PBS/Wasser (1 : 10 v/v) inkubiert. Anschließend wird der Stent fünf Minuten bei Raumtemperatur und leichtem Schütteln im Wasser gewaschen. Das modifizierte Heparin wird durch Inkubieren mit einer Lösung von 0,2 mg/l modifizierten Heparin in PBS/Wasser (1 : 10 v/v) für eine Stunde bei Raumtemperatur absorptiv gebunden. Nach fünf-minütigem Waschen in Wasser wird der Stent durch Lyophilisieren getrocknet. Anschließend erfolgt eine fünfzehn-minütige Belichtung in einem Stratalinker (Stratagene im Abstand von fünf cm von der Lichtquelle (350 nm). Nach dem Belichten wird der Stent ohne besondere Vorkehrungen am Tageslicht weiterverarbeitet und bis zur Bestimmung des modifizierten Heparingehaltes im Kühlschrank bei 4°C aufbewahrt. - 3. Beschichtung des hämokompatiblen Stents mit einem drug-release-
System inklusive Therapeutikum
Die zweite Beschichtung wird erreicht, indem der Stent in die Beschichtungslösung eingetaucht wird und anschließend das Lösungsmittel abgedampft wird. Um die Verdampfungsoberfläche des Chloroforms möglichst klein zu halten, wird ein Teil der Beschichtungslösung in ein konisches, 4 cm hohes Glasgefäß mit einem Innendurchmesser von 0,8 cm gefüllt, das mit einem Teflonstöpsel verschlossen wird. Dieses mit der Stammlösung gefüllte Gefäß wird auf Trockeneis gekühlt, so dass auch beim Öffnen des Glases kein Lösungsmittel abdampft. Dadurch wird eine Konzentrationsänderung der Beschichtungslösung vermieden. Pro Arbeitsgang wird ein sterilisierter Stent in die Beschichtungslösung eingetaucht, so dass der Stent vollständig in der Lösung schwimmt und komplett beschichtet wird. Anschließend entnimmt man mit der Pinzette den Stent aus dem Glasröhrchen, wobei darauf zu achten ist, dass das Beschichtungsmaterial nur am äußersten Rand mit möglichst geringer Auflagefläche berührt wird. Um ein gleichmäßiges Abdampfen des Lösungsmittels zu erzielen, wird mit langsam kreisenden Bewegungen unter dem Abzug gewartet bis das Chloroform vollständig abgedampft ist. Dieses Vorgehen wird bei einem Stent zweimal wiederholt, damit die Gleichmäßigkeit der Beschichtung optimiert ist. Anschließend werden die Stents aseptisch verpackt, eingeschweißt und bis zur Sterilisation in einer luftdichten Verpackung, vorzugsweise im Kühlschrank aufbewahrt. - Der besondere Vorteil des erfindungsgemäßen Hybrid-Stents liegt darin, dass nach Abbau des drug-release-Systems mit Therapeutikum nicht der blanke Stahlstent im Gefäß liegt sondern der Stent eine kovalente hämokompatible Beschichtung aufweist, die es verhindert, dass nach Abbau des drug-release-Systems mit Therapeutikum Thrombosen oder Restenosen durch Einwirkung von Fremdmaterial hervorgerufen werden.
- Der erfindungsgemäße Hybrid-Stent hat also zwei wesentliche Vorteile gegenüber einem Stent der nur biokompatibel ist oder nur eine Beschichtung mit einem drug-release-System aufweist.
- 1. Verringerung oder Beseitigung der Restenoserate durch das abbaubare drug-release-System mit Therapeutikum und
- 2. Vermeidung der Gefahr einer Thrombose oder Restentosen- Bildung nach Abbau des drug-release-Systems mit Therapeutikum, da der Stent mit einer hämokompatiblen kovalenten Beschichtung ausgekleidet ist.
Claims (13)
1. Medizinisches Implantat, vorzugsweise Stent (1), mit einer
Oberfläche, die eine biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht
(3) und ein drug-release-System (6) aufweist.
2. Medizinisches Implantat nach Anspruch 1, dadurch
gekennzeichnet, dass das Implantat eine Carbon- oder Siliziumcarbidschicht (2)
aufweist.
3. Medizinisches Implantat nach Anspruch 2, dadurch
gekennzeichnet, dass die biokompatible, vorzugsweise hämokompatible Schicht
(3) kovalent an der Carbon- oder Siliziumcarbidschicht (2)
gebunden ist.
4. Medizinisches Implantat nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das drug-release-System (6) ein
bioabbaubares Polymer aufweist.
5. Medizinisches Implantat nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das drug-release-System (6) ein
Zytostatikum aufweist.
6. Medizinisches Implantat nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das drug-release-System ein
Radiotherapeutikum aufweist.
7. Medizinisches Implantat nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das drug-release-System ein
Statin aufweist.
8. Medizinisches Implantat nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat behandelte
Hohlräume aufweist.
9. Medizinisches Implantat nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat innen und/oder
außen mit einem Graftmaterial ausgekleidet ist.
10. Medizinisches Implantat nach einem der vorhergehenden
Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Implantat einen Körper aus
SS 316L oder Nitrinol aufweist.
11. Verfahren zum Herstellen eines Implantats, vorzugsweise eines
Stents (1), bei dem das Implantat biokompatibel, vorzugsweise
hämokompatibel, behandelt wird und anschließend ein drug-release-
System (6) aufgetragen wird.
12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass das
Implantat mit Carbonionenimplantation behandelt wird.
13. Verfahren nach einem der Ansprüche 11 oder 12, dadurch
gekennzeichnet, dass das Implantat innen und/oder außen mit einem
Graftmaterial ausgekleidet wird.
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