DE10212054A1 - Verfahren zur Herstellung von Guanylhaarnstoffformiat - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Guanylharnstoffformiat durch Umsetzung von Dicyandiamid mit Ameisensäure in wässrigem Milieu bei erhöhter Temperatur. DOLLAR A Bei Einsatz von Dicyandiamid und überschüssiger Ameisensäure im wässrigen Milieu erfolgt in überraschend kurzen Reaktionszeiten ein praktisch quantitativer Umsatz des eingesetzten Dicyandiamides unter Bildung des Zielproduktes Guanylharnstoffformiat. Bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise wird die durch Dicyandiamid und/oder Zielprodukt katalysierte Ameisensäure-Zersetzung drastisch reduziert und der Gasstrom des freigesetzten Kohlenmonoxids problems beherrschbar.

Description

• Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Guanylharnstoffformiat durch Umsetzung von Dicyandiamid mit Ameisensäure in wässrigem Milieu bei erhöhter Temperatur.
• Guanylharnstoffformiat [GHF] ist ein wichtiges Zwischenprodukt zur Herstellung N-haltiger Heterocyclen wie zum Beispiel von 5-Azacytosin, das selbst wiederum ein sehr interessantes Edukt für weiterführende Synthesen zu pharmakologisch wirksamen Nucleosiden wie beispielsweise Decitabin ist.
• Die Synthese von Guanylharnstoffformiat ist prinzipiell aus der Literatur bekannt. So beschreiben Hartenstein und Fridovich [J. Org. chem. 22 (1967) 1653] eine Guanylharnstoffformiat-Synthese ausgehend von Dicyandiamid und konzentrierter wasserfreier Ameisensäure. Bei dieser Verfahrensweise werden die Edukte bis zur spontan einsetzenden extrem exothermen Reaktion erwärmt und dann, unter Temperatur-Begrenzung auf 120°C, sich selbst überlassen.
• Parallel mit dieser Reaktion geht eine durch Dicyandiamid und/oder Zielprodukt katalysierte Ameisensäure-Zersetzung unter stürmischer Kohlenmonoxid-Entwicklung einher.
• Das dann nach Abbrechen der Reaktion resultierende Reaktionsgemisch stellt eine feste, nicht rührbare Masse dar, aus der das gebildete Guanylharnstoffformiat durch mehrfaches Digerieren mit Ethanol von Nebenprodukten befreit und erst nach zweimaliger Umkristallisation aus Wasser in mäßiger Ausbeute in akzeptabler Reinheit erhalten wird.
• Einer Übertragung in den technischen Maßstab dieser schon im Labormaßstab nur schwer beherrschbaren Reaktion stehen die auftretende Exothermie, die enorme Kohlenmonoxid- Entwicklung sowie die Bildung einer kompakten, nicht rührbaren Reaktionsmasse entgegen.
• Es ist daher Aufgabe der vorliegenden Erfindung, ein technisch leicht durchführbares Verfahren zur Herstellung von Guanylharnstoffformiat bereitzustellen, das die genannten Nachteile nicht aufweist und bei dem das Zielprodukt Guanylharnstoffformiat mit hoher Raum- Zeit-Ausbeute und Reinheit erhalten wird.
• Die Aufgabe wird erfindungsgemäß dadurch gelöst, dass Dicyandiamid in Wasser bei erhöhter Temperatur mit überschüssiger Ameisensäure umgesetzt und der nach Abkühlen resultierende Feststoff isoliert und gewaschen wird. Die Umsetzung von Dicyandiamid in Wasser bei erhöhter Temperatur mit Ameisensäure zum Guanylharnstoffformiat wird unter Bedingungen vorgenommen, die hinsichtlich Exothermie, Gasentwicklung und Rührfähigkeit der Reaktionsmischung technisch leicht zu beherrschen sind.
• Überraschend ist bei dem erfindungsgemäßen Verfahren, dass bei Einsatz von Dicyandiamid und überschüssiger Ameisensäure im wässrigen Milieu ein praktisch quantitativer Umsatz des eingesetzten Dicyandiamides unter Bildung des Zielproduktes Guanylharnstoffformiat in überraschend kurzen Reaktionszeiten erfolgt. Als überraschend erweist sich ferner, dass bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise die durch Dicyandiamid und/oder Zielprodukt katalysierte Ameisensäure-Zersetzung drastisch reduziert wird und der Gasstrom des freigesetzten Kohlenmonoxids problemlos zu beherrschen ist.
• Als überraschend erweist sich auch, dass bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise die in der eingangs zitierten Literatur beschriebene Exothermie nicht merkbar in Erscheinung tritt.
• Als besonders vorteilhaft bei der erfindungsgemäßen Verfahrensweise hat sich ferner die Tatsache ergeben, dass der geringe Kohlenmonoxid-Volumenstrom durch eine geeignete Vorgehensweise gut gesteuert werden kann.
• Bei dem erfindungsgemäßen Verfahren wird so vorgegangen, dass die Ameisensäure bei erhöhter Temperatur zur vorgelegten wässrigen Dicyandiamid-Suspension zudosiert wird, wobei dann nach erfolgter Zugabe eine klare, farblose Lösung resultiert.
• Hierbei ist die Dosierzeit nicht kritisch. Im Allgemeinen können jedoch Dosierzeiten von 2 bis 120 Minuten, vorzugsweise 5 bis 25 Minuten, besonders bevorzugt 5 bis 15 Minuten pro Mol einzusetzende Ameisensäure gewählt werden.
• Bei der Wahl der einzustellenden Reaktionstemperatur hat sich das Einhalten zweier Temperaturniveaus zur Minimierung der Kohlenmonoxid-Entwicklung als besonders vorteilhaft erwiesen. Hierbei kann die Ameisensäure-Dosierung zum Beispiel im Temperaturbereich von 60-90°C vorgenommen und dann nach Beendigung der Dosierung zur Vervollständigung der Umsetzung die Reaktionstemperatur auf beispielsweise Siedetemperatur erhöht werden.
• Die einzusetzende Ameisensäuremenge sollte zweckmäßigerweise mindestens 1, 2 bis maximal 5 Äquivalente, bezogen auf eingesetztes Dicyandiamid, betragen, um einen praktisch quantitativen Umsatz des eingesetzten Dicyandiamids zu gewährleisten. Bei diesen Einsatzmengen wird auch der geringen Ameisensäure-Zersetzung Rechnung getragen.
• Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens haben sich in der Praxis Einsatzmengen von 1,5 bis 3 Mol Ameisensäure pro Mol eingesetztes Dicyandiamid als besonders vorteilhaft erwiesen.
• Um die Löslichkeit des gebildeten Zielproduktes Guanylharnstoffformiat im Reaktionsmedium Wasser-Ameisensäure zu minimieren, sollte die zum Einsatz gelangende Ameisensäure zweckmäßigerweise möglichst hochkonzentriert sein; hierbei hat sich der Einsatz handelsüblicher konzentrierter Ameisensäure bewährt.
• Die Menge des als Reaktionsmedium verwendeten Wassers wird zweckmäßigerweise so ausgewählt, dass einerseits bei erhöhter Temperatur eine Lösung des eingesetzten Dicyandiamids vorliegt und andererseits nach Reaktionsende und Abkühlung der Reaktionsmischung noch eine gut rühr- und pumpbare Suspension des Zielproduktes Guanylharnstoffformiat resultiert.
• Es hat sich bei Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens gezeigt, dass bei Verwendung von 50 bis 200 g, bevorzugt 75 bis 150 g Wasser pro Mol einzusetzendes Dicyandiamid, diese Randbedingungen problemlos eingehalten werden können.
• Die Reaktionstemperatur bei der Umsetzung beträgt vorteilhaft 40 bis 120°C. Die Reaktion kann dann zur Vervollständigung der Umsetzung vorteilhaft unter Rückflussbedingungen des als Solvens eingesetzten Wassers erfolgen.
• Als überaus überraschend und die Wirtschaftlichkeit des erfindungsgemäßen Verfahrens nachhaltig steigernd hat sich die Tatsache herausgestellt, dass die nach der Isolierung des Zielproduktes, zum Beispiel durch eine mechanische Abtrennung, wie zum Beispiel Dekantieren oder Filtrieren, anfallende Mutterlauge (Primärfiltrat) und/oder Waschfiltrate anstelle des zuvor eingesetzten Wassers in den Prozess zurückgeführt werden können.
• Durch geeignete analytische Methoden lassen sich - in Kombination mit der erhaltenen Trockenmasse des Zielproduktes - in den vereinigten Filtraten die Konzentrationen von gelöstem Zielprodukt, Wasser und Ameisensäure bestimmen. Hieraus resultieren dann bei Wiedereinsatz der Filtrate zur Wiederherstellung der ursprünglichen Eduktverhältnisse die zur Ergänzung notwendigen Mengen (Frisch)Wasser und Ameisensäure.
• Als besonders vorteilhaft und zweckmäßig hat sich eine Ausführung herausgestellt, bei der in den Filtraten nebst ergänzenden Wassermengen frisches Dicyandiamid vorgelegt, dann bei erhöhter Temperatur die zu ergänzende Ameisensäure zudosiert und im Anschluss hieran wie bereits beschrieben verfahren wird.
• Die sehr vorteilhaften Rückführungen der bei den Synthese-Zyklen anfallenden Filtrate können prinzipiell beliebig oft erfolgen, in praxi wird die Anzahl der möglichen Zyklen jedoch durch den analytisch ermittelten Guanylharnstoffformiat-Gehalt im isolierten Rohprodukt limitiert, wobei deutliche Abnahmen des Gehaltes den Endpunkt der Rückführungen indizieren.
• Die erhaltenen Rohprodukte weisen im Allgemeinen sehr hohe Guanylharnstoffformiat-Gehalte auf, die sich bei vielen anschließenden Folgesynthesen als ausreichend erweisen.
• Die Qualität der nach dem erfindungsgemäßen Verfahren erhaltenen Rohprodukte kann durch eine einfache Umkristallisation aus Wasser nachhaltig verbessert werden; hierbei lassen sich Guanylharnstoffformiat-Gehalte von > 99% realisieren.
• Die nachfolgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne sie jedoch auf diese zu beschränken.
Beispiel 1
• In 200,0 g Wasser werden 168,0 g Dicyandiamid [2,0 mol] suspendiert und die Reaktionsmischung auf 80°C erhitzt.
• Bei dieser Temperatur werden im Verlauf von 25 Minuten 115,0 g konzentrierte Ameisensäure [2,5 mol] zudosiert, nach beendeter Zugabe wird noch 30 Minuten bei dieser Temperatur nachgerührt.
• Dann wird das Reaktionsgemisch zum Sieden erhitzt und 1 Stunde unter Rückfluss gehalten. Das im Verlauf der gesamten Umsetzung emittierte, nicht korrigierte Gasvolumen beträgt 9,8 Liter.
• Nach Abkühlung auf 10-15°C wird der ausgefallene Feststoff durch Saugfiltration abgetrennt, mit wenig Wasser gewaschen und bei 75°C und 50 mbar bis zur Massenkonstanz getrocknet.
• Man erhält 161,4 g farblosen Feststoff, der mittels HPLC untersucht wird und folgende Gehalte aufweist: 2,2 UV-Fl.-% Edukt, als Hauptverunreinigung 12,2 UV-Fl.% einer unbekannten Komponente sowie 81,6 UV-Fl.-% gewünschtes Zielprodukt.
Beispiel 2
• Analog Beispiel 1, aber unter Einsatz von 138,0 g konzentrierter Ameisensäure [3,0 mol]. Das im Verlauf der Umsetzung emittierte nicht korrigierte Gasvolumen beträgt 12,0 Liter. Man erhält 235,0 g farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 163-166°C, der gemäß HPLC neben 4,1 UV-Fl.% Edukt 1,3 UV-Fl.-% einer unbekannten Komponente sowie 93,9 UV-Fl.-% gewünschtes Zielprodukt enthält. Der durch acidimetrische Titration ermittelte effektive Zielprodukt-Gehalt beträgt 98,1 Gew.-%, die hiermit errechnete effektive Ausbeute entspricht 76,4% d. Th.
• Der erhaltene Feststoff weist nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von 166-168°C und einen acidimetrisch ermittelten Gehalt von > 99 Gew.-% auf.
Beispiel 3
• Analog Beispiel 1, aber unter Einsatz von 184,0 g konzentrierter Ameisensäure [4,0 mol]. Das im Verlauf der Umsetzung emittierte nicht korrigierte Gasvolumen beträgt 13,0 Liter.
• Man erhält 214,5 g farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 164-166°C, der gemäß HPLC neben 4,0 UV-Fl.-% Edukt 1,5 UV-Fl.-% einer unbekannten Komponente sowie 94,1 UV-Fl.-% gewünschtes Zielprodukt enthält. Der durch acidimetrische Titration ermittelte effektive Zielprodukt-Gehalt beträgt 98,0 Gew.-%, die hiermit errechnete effektive Ausbeute entspricht 72,5% d. Th.
Beispiel 4
• Analog Beispiel 1, aber unter Einsatz von 84,0 g Dicyandiamid [1,0 mol], 100,0 g Wasser und 138,0 g konzentrierter Ameisensäure [3,0 mol]. Das im Verlauf der Umsetzung emittierte nicht korrigierte Gasvolumen beträgt 6,9 Liter.
• Man erhält 65,3 g farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 164-165°C, der gemäß HPLC neben 2,0 UV-Fl.-% Edukt 1,1 UV-FL-% einer unbekannten Komponente sowie 94,5 UV-Fl.-% gewünschtes Zielprodukt enthält. Der durch acidimetrische Titration ermittelte effektive Zielprodukt-Gehalt beträgt 98,8 Gew.-%, die hiermit errechnete effektive Ausbeute entspricht 44,1% d. Th.
Beispiel 5
• Einsatzstoffe analog Beispiel 4 mit Reaktionsführung wie in Beispiel 1 beschrieben; im Verlauf der Umsetzung werden 7,1 Liter Gas (nicht korrigiert) emittiert.
• Nach Reaktionsende, Abkühlung und Filtration des Feststoffes wird dieser mit 51,9 g Wasser und nachfolgend mit 43,2 g Ethanol gewaschen und dann bei 75°C und 50 mbar bis zur Massenkonstanz getrocknet.
• Man erhält 84,5 g farblosen Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 164-168°C, der gemäß HPLC neben 2,2 UV-Fl.-% Edukt 1,1 UV-Fl.-% einer unbekannten Komponente sowie 94,3 UV-Fl.% gewünschtes Zielprodukt enthält. Der durch acidimetrische Titration ermittelte effektive Zielprodukt-Gehalt beträgt 98,5 Gew.-%, die hiermit errechnete effektive Ausbeute entspricht 57,1% d. Th.
• Das Originalfiltrat und das wässrige Waschfiltrat werden zu einem Gesamtfiltrat mit der Masse 174,4 g vereinigt, hierin wird ein Ameisensäuregehalt von 0,83 mol und ein Gehalt des Zielproduktes Guanylharnstoffformiat von 0,29 mol ermittelt.
Beispiel 6
• Das aus Beispiel 5 erhaltene Gesamtfiltrat wird mit 10,1 g Wasser aufgestockt und zusammen mit 84,0 g Dicyandiamid zur Umsetzung mit 76,9 g konzentrierter Ameisensäure [1,67 mol] eingesetzt und entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise umgesetzt, bei dieser Umsetzung werden 7,0 Liter Gas (nicht korrigiert) emittiert.
• Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 5 (Waschwasser = 57,8 g, Wasch-Ethanol = 28,1 g) werden 131,5 g farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 163-165°C erhalten, der gemäß HPLC neben 3,0 UV-Fl.-% Edukt 1,1 UV-Fl.-% einer unbekannten Komponente sowie 93,5 UV-Fl.-% gewünschtes Zielprodukt enthält. Der durch acidimetrische Titration ermittelte effektive Zielprodukt-Gehalt beträgt 96,3 Gew.-%, die hiermit errechnete effektive Ausbeute entspricht somit 88,9% d. Th.
• Das Originalfiltrat und das wässrige Waschfiltrat werden zu einem Gesamtfiltrat mit der Masse 151,0 g vereinigt. Hierin wird ein Ameisensäuregehalt von 0,65 mol und ein Gehalt des Zielproduktes Guanylharnstoffformiat von 0,24 mol ermittelt.
Beispiel 7
• Das aus Beispiel 6 erhaltene Gesamtfiltrat wird mit 14,5 g Wasser aufgestockt und zusammen mit 84,0 g Dicyandiamid zur Umsetzung mit 85,1 g konzentrierter Ameisensäure [1,85 mol] eingesetzt und entsprechend der in Beispiel 1 beschriebenen Verfahrensweise umgesetzt; bei dieser Umsetzung werden 7,1 Liter Gas (nicht korrigiert) emittiert.
• Nach Aufarbeitung entsprechend Beispiel 5 (Waschwasser = 55,0 g, Wasch-Ethanol = 30,0 g) werden 134,9 g farbloser Feststoff mit einem Schmelzpunkt von 163-166°C erhalten, der gemäß HPLC neben 2,8 UV-Fl.% Edukt 1,5 UV-Fl.-% einer unbekannten Komponente sowie 93,3 UV-Fl.-% gewünschtes Zielprodukt enthält. Der durch acidimetrische Titration ermittelte effektive Zielprodukt-Gehalt beträgt 96,0 Gew.-%, die hiermit errechnete effektive Ausbeute entspricht somit 87,5% d. Th.
• Der erhaltene Feststoff weist nach Umkristallisation aus Wasser einen Schmelzpunkt von 166-168°C und einen acidimetrisch ermittelten Gehalt von 99,2 Gew.-% auf.

Claims (13)

1. Verfahren zur Herstellung von Guanylharnstoffformiat, dadurch gekennzeichnet, dass Dicyandiamid in Wasser bei erhöhter Temperatur mit überschüssiger Ameisensäure umgesetzt und der nach Abkühlen resultierende Feststoff isoliert und gewaschen wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die einzusetzende Wassermenge zur Erzeugung einer ausreichend rührfähigen Suspension nach Abkühlung der Reaktionsmischung bemessen wird und die einzusetzende Wassermenge 50 bis 200 g Wasser pro Mol eingesetztes Dicyandiamid, beträgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass pro Mol eingesetztes Dicyandiamid Ameisensäure 1,2 bis 5 Mol Ameisensäure eingesetzt werden.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass die Ameisensäure bei 60 bis 90°C zum Reaktionsgemisch dosiert wird.

5. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur bei der Umsetzung 40 bis 120°C beträgt.

6. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis S. dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktion zur Vervollständigung der Umsetzung unter Rückflussbedingungen des als Solvens eingesetzten Wassers erfolgt.

7. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Dosier-Zeiten pro Mol eingesetzter Ameisensäure 2 bis 120 Minuten, vorzugsweise 5 bis 25 Minuten, betragen.

8. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die anfallenden Primärfiltrate und/oder die wässrigen Waschfiltrate erneut zur Reaktion eingesetzt werden.

9. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass die anfallenden Filtrate vereinigt, nach Ergänzung ausgeschleusten Wassers mit frischem Dicyandiamid versetzt werden und die Umsetzung dann mit der zur Ergänzung verbrauchter, zersetzter oder ausgeschleuster Ameisensäure erforderlichen Menge Ameisensäure erneut durchgeführt wird.

10. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass bei der Rückführung der Filtrate der durch die Restfeuchte des Filterkuchens bedingte Wasserverlust bei der nachfolgenden Umsetzung durch Frischwasser-Zusatz ergänzt wird.

11. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 10 dadurch gekennzeichnet, dass der durch die Reaktion, die Zersetzung und den ameisensauren Flüssigkeitsanteil des Filterkuchens (Restfeuchte) bedingte Ameisensäureverlust durch Ergänzung mit frischer Ameisensäure für den Folgezyklus auf die ursprüngliche Ameisensäurekonzentration gebracht wird.

12. Verfahren nach Anspruch 10 dadurch gekennzeichnet, dass die zu ergänzende Ameisensäure zum Reaktionsgemisch dosiert wird.

13. Verfahren nach mindestens einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionen in Folgezyklen unter gleichen Bedingungen bezüglich Temperatur, Dosierung und Isolierung durchgeführt werden.