DE10210095A1

DE10210095A1 - Entnahmebehältnis mit selbsttätig nachrückendem Gleitelement für flüssige, suspensionsartige, viskose oder pastöse Füllgüter

Info

Publication number: DE10210095A1
Application number: DE2002110095
Authority: DE
Inventors: Werner Mueller; Karl Karch; Hermann Koch; Hans-Joachim Ploss
Original assignee: Aventis Pharma Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2002-03-08
Filing date: 2002-03-08
Publication date: 2003-09-25
Also published as: AR038745A1; AU2003210339A1; WO2003075822A1; TW200400915A

Abstract

Gegenstand der Erfindung ist ein Entnahmebehältnis, das es erlaubt, flüssige, suspensionsartige, viskose oder pastöse Füllgüter derart zu entnehmen, dass während der Lagerung und der Entnahme kein Luftüberstand enthalten ist bzw. der Kontakt zur umgebenden Atmosphäre minimiert wird. Das Entnahmebehältnis, enthaltend das Füllgut, besteht aus einem Hohlkörper, der an einem Ende durch ein Gleitelement und an dem anderen Ende durch eine an dem Hohlkörper befestigte Membran verschlossen ist. Das Gleitelement verschiebt sich während der Entnahme des Füllgutes durch die Membran alleinig durch den auf das Gleitelement einwirkenden Luftdruck. Es ist ferner ein Verfahren zur Entnahme des Füllgutes beschrieben.

Description

Gegenstand der Erfindung ist ein Entnahmebehältnis, das es erlaubt flüssige, suspensionsartige, viskose oder pastöse Füllgüter, insbesondere proteinhaltige Injektionszubereitungen oder Arzneizubereitungen von biotechnologisch hergestellten Arzneistoffen, derart abzufüllen und zu entnehmen, dass während der Lagerung und der Entnahme kein Luftüberstand enthalten ist bzw. der Kontakt zur umgebenden Atmosphäre minimiert wird.
Als Packmittel für flüssige Arzneizubereitungen, z. B. sterile Insulinlösungen oder -suspensionen, werden zum einen Mehrfachentnahmeflaschen verwendet, welche einen Luftraum über der Injektionslösung beinhalten. Bei der Entnahme der Injektionslösung, z. B. mittels einer Spritze, wird außerdem "unsterile" Luft in die Flasche injiziert. Bekannt ist des weiteren die Verwendung von Kartuschen, welche mittels Applikationshilfen, z. B. Pen, die Applikation ermöglichen. Hier wird der Kolbenstopfen der Kartusche mittels eines Stößels, also durch unmittelbare mechanische Krafteinwirkung, in Richtung Auslass der Kartusche geschoben nachdem eine Injektionsnadel montiert wurde.
Bei den in nennenswertem Maße Luft enthaltenden Mehfachentnahmeflaschen können während des Transports, der Lagerung oder während oder nach der Entnahme der Injektionslösungen Veränderungen der abgefüllten Injektionslösungen beobachtet werden, z. B. Partikelbildung, Trübung, Verfärbung usw., die einen Stabilitätsverlust dieser Injektionslösungen darstellen. Gemäß Gebrauchsinformation des Arzneimittels, z. B. bei Insulinzubereitungen, sollte eine solche veränderte z. B. trübe Injektionslösung nicht weiter appliziert werden, müsste also entsorgt werden.
Bekannt ist, dass die Stabilität von Proteinlösungen durch Wechselwirkung mit hydrophoben Oberflächen wie Flüssigkeit/Luft-Grenzflächen drastisch reduziert werden kann. So konnte am Beispiel von Insulinzubereitungen gezeigt werden, dass Schütteln von Lösungen, welche in Kontakt mit hydrophoben Oberflächen gebracht wurden, in wenigen Stunden zu einer Denaturierung/Aggregation führt, welche zu einer drastischen Reduktion des Insulingehaltes führte. (Sluzky et.al.; Proc. Natl. Acad. Sci. USA; Vol. 88; pp. 9377-9381, Nov. 1991, Applied Biological Sciences). Bei Abwesenheit von hydrophoben Oberflächen waren die Lösungen allerdings selbst nach Schütteln für mehrere Tage stabil.
Ziel der Erfindung war es nun, ein Entnahmebehältnis zu entwickeln, welches die oben genannten Nachteile nicht aufweist, d. h. ein Entnahmebehältnis, das z. B. faktisch keinen Luftraum enthält, die Injektionszubereitung gegenüber physikalischem Stress drastisch stabilisiert, und bei dem trotz Teilentnahme des Inhaltes die Stabilität in gleicher Weise gewahrt bleibt.
Die Aufgabe wird gelöst durch ein Entnahmebehältnis enthaltend ein Füllgut bestehend aus

a) einem Hohlkörper, der
b) an einem Ende durch ein Gleitelement und
c) an dem anderen Ende durch eine an dem Hohlkörper befestigte Membran verschlossen ist,

Der Hohlkörper muss so geformt sein, dass sich das Gleitelement entsprechend der Entnahmemenge im Behältnis bewegen kann. Der Hohlkörper kann verschiedene Querschnittsformen annehmen, wie z. B. rund oder eckig mit abgerundeten Ecken, bevorzugt rund. Die Querschnittsform muss über die gesamte Nutzlänge des Hohlkörpers so weit konstant sein, dass das Gleitelement den Höhlkörper sicher verschließt. Die Querschnittsfläche darf sich jedoch über die Nutzlänge verdrehen. Die Bewegungslinie des Gleitelementes im Hohlkörper muss nicht notwendigerweise eine gerade Linie darstellen. Ferner kann der Hohlkörper aus den verschiedensten Materialien geformt sein, z. B. Glas, Aluminium, usw., bevorzugt ist Glas.
Gegebenenfalls kann der Hohlkörper am "Membranende" auch verjüngt ausgebildet sein.
Das Gleitelement kann aus den verschiedensten Materialien bestehen, wie z. B. Gummi, Keramik oder Kunststoff, bevorzugt Gummi. Es muss so geformt sein, dass es gleichzeitig - gegebenenfalls nach entsprechender Behandlung von Hohlkörper und/oder Dichtelement - in dem Hohlkörper frei gleitet und außerdem den Hohlkörper dicht verschließt. Dazu weist das Gleitelement auf seiner Berührungsfläche mit dem Hohlkörper ein umlaufendes Dichtelement auf, welches beide Elemente formschlüssig abdichtet. Dieses Dichtelement kann integraler Bestandteil des Gleitelementes sein oder zusätzlich auf diesem aufgebracht sein. Als zusätzliches Dichtelement kommen O-Ringe aus elastischem, abdichtendem Material in Frage, wie z. B. Gummi oder Teflon. Als Beispiele für Gleitelemente seien besonders Kolbenstopfen oder Keramikkolben, versehen mit einem Dichtelement, genannt; insbesondere bevorzugt ist der Kolbenstopfen aus Gummi.
Die Entnahme des Füllgutes erfolgt durch das Durchstechen der Membran mit einem Entnahmesystem. Als Entnahmesysteme zur Entnahme des Füllgutes sind z. B. Spritzen, wie z. B. Einmalspritzen mit Kanülen, ungefüllte Fertigspritzen, Insulinspritzen usw. geeignet.
Die Membran muss in der Lage sein, während und nach der Entnahme wieder selbst abzudichten. Als Materialien kommen elastische Materialien in Frage wie z. B. Gummi oder Kunststoff, bevorzugt ist Gummi.
Die Membran kann durch verschiedene Befestigungssysteme mit dem Hohlkörper formschlüssig verbunden sein, wie z. B. mittels einer Bördelkappe, einer Überwurfmutter, durch Verkleben usw.; bevorzugt ist die Bördelkappe.
Die Größe des Entnahmebehältnisses kann breit variieren. Sie richtet sich nach der gewünschten Menge des Füllgutes und kann z. B. Volumenbereiche von 1 bis 250 ml umfassen, wie 1,5 ml, 1,7 ml, 3 ml, 5 ml, 10 ml, 20 ml, 50 ml. Auch größere oder kleinere Volumina sind denkbar. Bevorzugt sind Entnahmebehältnisse der Größe 5 bis 20 ml, ganz besonders bevorzugt 10 ml.
Als Füllgut kommen alle flüssigen, suspensionsartigen, viskosen oder pastösen Füllgüter in Betracht, wie z. B. Lösungen oder Suspensionen, bevorzugt proteinische Zubereitungen oder Arzneizubereitungen von biotechnologisch hergestellten Arzneistoffen. Besonders bevorzugt sind Insuline und ihre Analoga, Wachstumshormone oder Antithrombotika, ganz besonders bevorzugt Insuline und ihre Analoga.
Gegenstand der Erfindung ist auch ein Verfahren zur Entnahme aus einem Entnahmebehältnis wie vorstehend beschrieben, das dadurch gekennzeichnet ist, dass man mit einem Entnahmesystem die Membran durchsticht und das Füllgut in das Entnahmesystem überführt, wobei gleichzeitig das Gleitelement entsprechend der entnommenen Menge an Füllgut selbsttätig nachrückt.
Nachfolgend ist eine Ausgestaltung der Erfindung beschrieben, ohne diese jedoch darauf zu beschränken.
In Abb. 1 ist ein Entnahmebehältnis (1) im Schnitt dargestellt. Der Hohlkörper (2) ist an einem Ende (3a) mit dem Gleitelement (3) und am anderen Ende (4a) mit einer Membran (4) verschlossen. Das Gleitelement (3) ist in dem Hohlkörper (2) in Richtung des Endes (4a) frei beweglich. Das Ende (4a) ist mit einer Membran (4) mittels Befestigungssystem (5) verschlossen. Das Füllgut füllt das Entnahmebehältnis ohne nennenswerten Luftüberstand aus. Bei der Entnahme mittels des Entnahmesystems wird die Membran (4) durchstoßen. Entsprechend der Menge Füllgut, die gerade entnommen wird, rückt das Gleitelement (3) in Richtung Ende (4a) nach. Keine oder keine nennenswerte Menge "unsterile" Luft dringt in das Entnahmebehältnis ein.
Abb. 2 gibt einen teilentleerten Zustand des Entnahmebehältnisses im Schnitt wieder. Die Referenznummern entsprechend denen in Abb. 1.
Die Überprüfung der physikalischen Stabilisierung wurde beispielhaft unter Verwendung einer Insulinzubereitung sauren pH-Wertes durchgeführt. Hierzu wurde ein Vibrationstest verwendet, ein etabliertes Verfahren zur Untersuchung von Insulin Aggregationen nach Einfluss durch physikalischen Stress (V. Feingold et. al., Diabetologia (1984), 27, 373-378).
Bei dem verwendeten Testsystem wird die zu untersuchende Insulinzubereitung in ein Glasgefäß des Volumens 2 ml (HPLC-Fläschchen) einmal ohne und einmal mit einem Luftüberstand von 100 µl abgefüllt, um einmal ein voll gefülltes Entnahmebehältnis ohne Luftüberstand und das andere Mal das Luftvolumen in einer normalen Mehrfachentnahmeflasche zu simulieren.
Die Flaschen werden in einem Flaschenhalter eingesetzt und an ein speziell konstruierten Vibrationssystem fixiert und bei 37°C (thermische Belastung), einer Frequenz von 40 Hz und einer Auslenkung von 20 G (mechanische Belastung) belastet. Die Vibration wird durch eine Art Lautsprecher-Membran, gekoppelt an einen Verstärker mit Frequenz- und Auslenkungsregler, erzeugt. Als Maß für die physikalische Stabilität von Insulinzubereitungen kann die Zeitspanne angesehen werden, bis zu der die Zubereitung klar bleibt, danach setzt Trübung ein, z. B. durch Aggregation (V. Feingold et. al.). Zur Trübungsmessung werden die Fläschchen dem Testsystem zu unterschiedlichen Zeiten entnommen und bezüglich des Trübungsgrades untersucht.

Versuch 1

Es wurden von 3 Chargen einer Insulinzubereitung mit saurem pH-Wert jeweils 3 Fläschchen ohne Luftraum und eines mit 100 µl Luftraum abgefüllt und mittels Vibrationstest untersucht. Während alle Fläschchen der 3 Chargen mit Luftüberstand nach 24 Stunden eine deutliche Trübung zeigten, zeigten alle Fläschchen der 3 Chargen ohne Luftüberstand selbst nach 168 Stunden (danach wurde die Testung abgebrochen) keinerlei Trübung und waren somit stabil.
Um den zeitlichen Verlauf der Trübung der Chargen besser beurteilen zu können, wurden in einem zweiten Versuch die Zeitintervalle der Messungen verkürzt.

Versuch 2

Im Versuch 2 wurden 6 Chargen untersucht. 5 davon wurden mit 100 µl Luftüberstand inkubiert und eine Charge ohne Luftüberstand. Während die Chargen mit Luftüberstand innerhalb von 3 Stunden eine immer stärkere Trübung zeigten, ist die Zubereitung ohne Luftüberstand für mindestens 209 Stunden stabil und zeigte keinerlei Trübung (danach wurde die Testung eingestellt).
Beide Versuche belegen, dass eine Mehrfachentnahmeflasche ohne Luftraum einen stabilisierenden Einfluss auf proteinische, insbesondere Insulinzubereitungen zeigt.

Versuch 3

Ein weiterer Versuch wurde durchgeführt, um die Stabilität der Zubereitung mit und ohne Luftraum während der Entnahme zu belegen. Hierbei wurde gezeigt, dass durch die simulierte Entnahme mittels Spritze aus einem Mehrfachentnahmegefäß leichte Trübungen entstehen können, wenn ein Luftraum enthalten ist. Die Simulation der Entnahme erfolgte durch tägliches Einstechen mit einer Nadel, ohne dass dabei Füllgut entnommen wurde. Ein vergleichender Versuch mit einer Insulinzubereitung sauren pH-Wertes mit einer 10 ml Mehrfachentnahmeflasche mit und ohne Luftraum zeigte, dass eine feine Trübung nach ca. 23 Tagen für die Flasche mit Luftraum zu erkennen war, während die Flasche ohne Luftraum selbst nach 50 Tagen keinerlei Trübung zeigte (danach wurde die Prüfung abgebrochen).
Diese Ergebnisse belegen klar, dass durch die Verwendung des erfindungsgemäßen Entnahmebehältnisses die Stabilität der darin enthaltenen Zubereitung - im Gegensatz zu den bekannten Entnahmebehältnissen mit Luftraum - erheblich gesteigert werden konnte.

Claims

1. Entnahmebehältnis enthaltend ein Füllgut bestehend aus

a) einem Hohlkörper, der

b) an einem Ende durch ein Gleitelement und

c) an dem gegenüberliegenden Ende durch eine an dem Hohlkörper befestigte Membran verschlossen ist,

dadurch gekennzeichnet, dass sich das Gleitelement während der Entnahme des Füllgutes durch die Membran alleinig durch den auf das Gleitelement einwirkenden Luftdruck verschiebt.

2. Entnahmebehältnis gemäß Anspruch 1, wobei der Hohlkörper eine runde Querschnittsform hat.

3. Entnahmebehältnis gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei der Hohlkörper aus Glas besteht.

4. Entnahmebehältnis gemäß den Ansprüchen 1 bis 3, wobei der Hohlkörper am Membranende verjüngt ausgebildet ist.

5. Entnahmebehältnis gemäß den Ansprüchen 1 bis 4, wobei das Gleitelement ein Kolbenstopfen aus Gummi ist.

6. Entnahmebehältnis gemäß den Ansprüchen 1 bis 5, wobei die Membran aus Gummi ist.

7. Entnahmebehältnis gemäß den Ansprüchen 1 bis 6, wobei die Membran mittels einer Bördelkappe am Hohlkörper befestigt ist.

8. Entnahmebehältnis gemäß den Ansprüchen 1 bis 7 enthaltend Insulin und dessen Analoga als Füllgut.

9. Verfahren zur Entnahme des Füllgutes aus einem Entnahmebehältnis gemäß den Ansprüchen 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, dass man mit einem Entnahmesystem die Membran durchsticht und das Füllgut in das Entnahmesystem überführt, wobei gleichzeitig das Gleitelement entsprechend der entnommenen Menge an Füllgut selbsttätig nachrückt.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, dass das Entnahmesystem eine Spritze ist.