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Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines formstabilen allogenen und/oder xenogenen Knochenersatzmaterials sowie ein formstabiles allogenes und/oder xenogenes Knochenersatzmaterial.
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Knochendefekte, entstanden durch Entzündungen, Tumoren oder Traumata, sind sowohl in der Mund-, Kiefer- und Gesichtschirurgie als auch im orthopädischen Bereich alltäglich. Die Rekonstruktion des Knochens im Kieferbereich ist vor allem wichtig für die spätere Implantation von Zahnersatz. Im orthopädischen Bereich, in dem die Defekte meist die maximal überbrückbare Defektgröße von 5-6 cm überschreiten, können neben den einzusetzenden Knie- und Hüftimplantaten ebenfalls Knochenersatzmaterialien (KEM) als Füllmaterial verwendet werden, um die Integration des Implantats zu erleichtern. Die Anforderungen an Knochenersatzmaterialien sind vielfältig: Sie sollten den umliegenden intakten Knochen anregen neue Knochenmatrix auszubilden (osteoinduktiv) und gleichzeitig eine Trägerstruktur darstellen (osteokonduktiv). Daneben sind für die erfolgreiche Knochenrekonstruktion Biokompatibilität, Porosität und mechanische Stabilität entscheidend. Die Transplantation von autologen Knochen, entnommen aus dem Beckenkamm, gilt auch heute noch als der Goldstandard, da das autologe Material alle oben genannten Eigenschaften aufweist. Allerdings kommt es häufig zu Morbiditäten an der Entnahmestelle und die Verfügbarkeit ist ebenfalls limitiert. Die Verwendung von allogenen oder xenogenen Material bedarf einer gründlichen Devitalisierung von gewebespezifischen Zellen und einer anschließenden Dezellularisierung, um eine mögliche immunologische Reaktion des Empfängers auf das Material zu vermindern. Dies wird bisher mit starken chemischen (SDS oder Triton-X-Behandlung), physikalischen (Ultraschall) oder thermischen Prozessierungen erreicht. Jedoch werden hierbei neben zellulären Bestandteilen auch Matrixproteine wie Kollegen und anorganische Strukturen wie Kalziumphosphat beschädigt, die die mechanische Stabilität gewährleisten. Diese Formstabilität ist jedoch vor allem bei größeren Defektüberbrückungen notwendig, da andernfalls bei einer Transplantation solcher aufbereiteten Knochenersatzmaterialien eine Regeneration nicht möglich ist. Es gibt verschiedene Anbieter, die eine Reihe von Knochenersatzmaterialien in unterschiedlichen Formen zur Verfügung stellen. Bekannt sind beispielsweise Materialien, bei welchen entweder xenogenes oder allogenes Ausgangsgewebe prozessiert und synthetisches Knochenersatzmaterial hergestellt wird. Diesen Materialien ist gemein, dass die Produkte sowohl in granulärer als auch in Block-Form erhältlich sind. Hierbei wird zur Prozessierung der KEM ein so genanntes „1200 °C-Verfahren“, also eine thermische Prozessierung oder eine Kombination aus chemischen und physikalischen Verfahren mit anschließender Gamma-Sterilisation verwendet. Es konnte jedoch von verschiedenen Forschergruppen gezeigt werden, dass sowohl die thermische Prozessierung als auch die chemisch-physikalische Prozessierung, je nach Temperatur, Bestrahlungsdosis und Dauer der Behandlung, zu einer Abnahme verschiedener mechanischen Parameter in spongiösen Knochenproben führen.
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Die Erfindung beschäftigt sich mit der schonenden Devitalisierung von Geweben durch hydrostatischen Hochdruck. Schonend bedeutet in dem Fall, dass nach der Hochdruckbehandlung die Extrazellulärmatrix nahezu intakt bleibt und somit ihre mechanischen Eigenschaften behält, während enthaltende Zellen in den Zelltod übergehen und damit für die Empfänger des Transplantates immunologisch unbedenklich sind. Im Stand der Technik sind Verfahren zur Devitalisierung, Sterilisation und Dezellularisierung mit hohem hydrostatischen Druck bekannt.
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Beispielsweise offenbart die Druckschrift
WO 2014034759 A1 ein Verfahren zur Dezellularisierung von Gewebe unter Anwendung von Druckbehandlung.
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Die Patentschrift
EP 2138181 B1 offenbart ein Verfahren zur Herstellung eines dezellularisierten Weichgewebes, welches den Applikationsschritt umfasst, bei dem ein ultrahoher hydrostatischer Druck auf ein isoliertes Weichgewebe in einem Medium ausgeübt wird, um dadurch Zellen im Weichgewebe aufzubrechen.
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Ferner offenbart die Druckschrift
US 9023273 B2 Methoden zur Verarbeitung von Gewebe. In einigen Ausführungsformen umfassen die Methoden Verfahren zum Dezellularisieren von Gewebeproben durch Anlegen eines hohen hydrostatischen Drucks an die Gewebeproben.
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Die Druckschrift
US 20150352235 A1 offenbart ein Verfahren zum Sterilisieren von Knochen und Weichgeweben, die zur Transplantation beim Menschen bestimmt sind. In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren Schritte, bei denen Transplantate hohen hydrostatischen Drücken einer wässrigen Flüssigkeit ausgesetzt werden, denen Chlorhexidingluconat oder ähnliche sterilisierende Chemikalien zugesetzt wurden.
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Und die Druckschrift
WO 0109287 A2 betrifft ein Verfahren zum Modifizieren der Replikationskapazität und / oder der Proteinstruktur von menschlichen oder tierischen Zellen und / oder menschlichem oder tierischem Gewebe und / oder Mikroorganismen oder Prionen, die in oder zusammen mit den Zellen und / oder dem Gewebe vorhanden sind. Gemäß dem erfindungsgemäßen Verfahren werden die Zellen und / oder das Gewebe und / oder die Mikroorganismen, die in oder zusammen mit diesen Zellen vorhanden sind, Drücken von mehr als 100 MPa in einem Medium ausgesetzt, das bei diesen Drücken flüssig ist.
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In Bezug auf Knochenersatzmaterialien sind hierbei zwei Formen denkbar, zu welchen diese aufbereitet werden können: Einerseits als Spenderknochen in Blockform und andererseits als Granulat.
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Knochenersatzmaterialien sind seit Langem bekannt und werden umfangreich klinisch genutzt. Die meisten verwendeten Knochenersatzmaterialien, welche als Granulat oder in Blockform erhältlich sind, sind im Allgemeinen volumenstabil, aber nicht formstabil. Einige Ausnahmen lassen sich allerdings im Stand der Technik recherchieren. Die im Folgenden genannten Stand der Technik Dokumente haben gemein, dass es sich bei den offenbarten formstabilen Knochenersatzmaterialien, um alloplastische Materialien, d.h. Ersatzmaterialien aus anorganischen Stoffen und synthetischer Herstellung wie z.B. Tantal u.ä. handelt.
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Das Stand der Technik Dokument
DE102015107600B4 offenbart ein partikuläres alloplastisches Knochenersatzmaterial sowie ein Verfahren zur Herstellung eines frei geformten porösen Körpers
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Die Offenbarungsschrift
US20030055511A1 offenbart ein geformtes Teilchen aus Knochenmaterial, sowie ein Verfahren zur Herstellung des Teilchens.
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Im Stand der Technik sind keine Formstabilen allogene bzw. xenogene Knochenersatzmaterialien bekannt.
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Darstellung der Erfindung
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Es ist daher Aufgabe der Erfindung die Nachteile des Standes der Technik zu beseitigen und ein formstabiles allogenes und/oder xenogenes Knochenersatzmaterial bereitzustellen sowie ein Verfahren zur Herstellung eines formstabilen allogenen und/oder xenogenen Knochenersatzmaterials.
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Die Lösung dieser Aufgabe erfolgt durch die in den Ansprüchen aufgeführten Merkmale.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsformen weist das erfindungsgemäße Verfahren zur Herstellung eines formstabilen allogenen und/oder xenogenen Knochenersatzmaterials folgende Verfahrensschritte auf:
- a. Reinigung von allogenen und/oder xenogenen Knochenewebe, wobei die Reinigung bevorzugt mittels physiologischer Kochsalzlösung (NaCI) oder einem in der Biologie gängigen Phoshatpuffer erfolgt. Ferner erfolgt die Reinigung bevorzugt unter sterilen Bedingungen, beispielsweise auf einer Sterilbank.
- b. Herstellung eines Granulats mittels Zerkleinern gereinigten allogenen und/oder xenogenen Knochengewebe. Die Zerkleinerung erfolgt bevorzugt ebenfalls unter sterilen Bedingungen. Das Granulat kann bspw. mittels einer Knochenmühle hergestellt werden. Ferner kann kann das Granulat in seiner Größe variieren. Eine Verwendung verschiedener Schneidzylinder kann zu unterschiedlichen Größen der Granulatkörner führen. Verschiedene Granulatgrößen können für verschiedene Anwendungsbereiche verwendet werden. Während feinkörniges Granulat, beispielsweise mit einem Durchmesser zwischen 0,25 und 1 mm, eher für eine sehr dichte Verpressung (z.B. bei Knochenplatten) geeignet ist, kann grobkörniges Granulat, beispielsweise mit einem Durchmesser zwischen 1 und 2 mm für die Herstellung von Scaffolds (Formkörper) für die Besiedlung mit Zellen (z.B. Stammzellen) eingesetzt werden.
- c. Devitalisierung mittels hydrostatische Hochdruckbehandlung des Granulats, wobei die hydrostatische Hochdruckbehandlung beispielsweise in einem PBS (Phosphatpuffer mit pH 7-8) oder in einem Zellkulturmedium, welches zur osteogenen Differenzierung benutzt wird, erfolgt. Eine Verwendung anderer Medien während der hydrostatischen Hochdruckbehandlung ist denkbar.
- d. Dezellularisierung des Granulats, so dass abgetötete Teilbestandteile entfernt werden, so dass lediglich anorganische Strukturen und Matrixproteine zurückbleiben. Eine Devitalisierung erfolgt beispielsweise mit Detergenzien (wie SDS oder Triton X100). Hierbei werden die zellulären Restbestandteile über die Diffusion in die Flüssigkeit überführt und damit dann entfernt (ausgeschwemmt). Eine Dezellularisierung mittels anderer Methoden ist jedoch denkbar.
- e. Pressen des Granulats zur Formgebung.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsformen erfolgt die hydrostatische Hochdruckbehandlung in einem Druckbereich von 250 -300MPa. Eine Verwendung anderer Drücke in diesem Verfahrensschritt sind jedoch denkbar.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsformen erfolgt die hydrostatische Hochdruckbehandlung in einem Behandlungszeitbereich von 10 - 30 Minuten erfolgt. Eine Verwendung anderer Behandlungszeiten ist jedoch denkbar.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsformen kann das Granulat im Verfahrensschritt e) in verschiedene Formen gepresst werden. Diese Formen können beispielsweise sein: Plättchen, Zylinder, Würfel und/oder Block.
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Gemäß verschiedener Ausführungsformen kann im Pressverfahren zur Formgebung ein Hohlkörper verwendet wird, wobei der Hohlkörper mit dem Granulat beladen wird. Bevorzugt erfolgt eine Pressung mittels kraftgelegter Prüfmaschine mit einem Stempel.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsformen erfolgt das Pressen aus Verfahrensschritt e) in folgenden Verfahrensschritten:
- e1. Pressen bis zum Erreichen einer axialen Druckkraft von 500N,
- e2. Assemblierung des Granulats indem die axiale Druckkraft für 60s gehalten wird,
- e3. Durchführen einer Relaxationsphase durch Reduzieren der Druckkraft auf 200N und anschließender Erhöhung der Druckkraft auf 1000N und anschließendem Halten der Druckkraft für 5 Minuten.
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Gemäß verschiedener Ausführungsformen kann nach dem Verfahrensschritt e) eine Kryokonservierung erfolgt, wobei die Kryokonservierung bevorzugt in einem Einfriermedium gemäß einem Einfrierprozess und anschließendem Auftauprozess erfolgt.
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Gemäß verschiedener Ausführungsformen kann nach dem Verfahrensschritt e) aber auch eine Revitalisierung des Knochenersatzmaterials erfolgen, bevorzugt mit spendereigenen Stammzellen.
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Die Lösung der Aufgabe erfolgt auch dir Bereitstellung eines formstabiles Knochenersatzmaterials gemäß Anspruch 13, wobei das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial allogenes und/oder xenogenes, gereinigtes, granuliertes, devitalisiertes und gepresstes Knochengewebe aufweist.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsbeispielen wird das erfindungsgemäße Knochenersatzmaterial hergestellt nach dem Verfahren zur Herstellung eines formstabilen allogenen und/oder xenogenen Knochenersatzmaterials gemäß Anspruch 1.
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Es ist als essentiell anzusehen, dass für die Herstellung eines formstabilen allogenen/xenogenen Knochenersatzmaterials eine Hochdruckbehandlung mit anschließender Spülung (Dezellularisierung) und abschließendem Pressverfahren notwendig ist.
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In Bezug auf Knochenersatzmaterialien sind hierbei zwei Formen denkbar, zu welchen diese aufbereitet werden können: Einerseits als Spenderknochen in Blockform und andererseits als Granulat. Vorteil der Verwendung des gepressten Knochengranulats gegenüber nativem Knochen ist seine Struktur. Die vergrößerte Oberfläche lässt es zu, bestimmte Anwendungen wie die hydrostatische Hochdruckbehandlung oder die Dezellularisierung beispielsweise mittels einer Spülkammer zu vereinfachen und zu verkürzen, da hier die zellulären (Rest)-Bestandteile besser zugänglich sind. Gleichzeitig wird durch das formgebende Pressverfahren ein bis zu einem gewissen Punkt mechanisch stabiles Gerüst aufgebaut, welches durch die Assemblierung des Granulats während des Verfahrens auch eine gewisse Porosität aufweist, wodurch es empfängereigenen Zellen möglich ist, die Knochenmatrix bestmöglich zu besiedeln und den damit aufgefüllten Knochendefekt zur Ausheilung zu bringen.
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Figurenliste
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Die Erfindung wird anhand eines/mehrerer Ausführungsbeispiels näher erläutert. Hierzu zeigen
- 1 eine Prozesskette des Verfahrens zur Herstellung eines formstabilen allogenen und/oder xenogenen Knochenersatzmaterials,
- 2 graphische Darstellung zum Druckverlauf zur formgebenden Granulatpressung,
- 3 graphische Darstellung der Ergebnisse unaxialer Testdrucks.
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In der Beschreibung wird auf die beigefügten Zeichnungen Bezug genommen, in denen zur Veranschaulichung spezifische Ausführungsformen gezeigt sind, in denen die erfindungsgemäße Anordnung ausgeübt werden kann. In dieser Hinsicht wird eine Richtungsterminologie wie etwa „oben“, „unten“ usw. mit Bezug auf die Orientierung der beschriebenen Zeichnungen verwendet. Die Richtungsterminologie dient der Veranschaulichung und ist auf keinerlei Weise einschränkend.
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Es versteht sich, dass andere Ausführungsformen benutzt und strukturelle oder logische Änderungen vorgenommen werden können, ohne von dem Schutzumfang der vorliegenden Erfindung abzuweichen. Es versteht sich, dass die Merkmale der hierin beschriebenen verschiedenen beispielhaften Ausführungsformen miteinander kombiniert werden können, sofern nicht spezifisch anders angegeben. Die folgende ausführliche Beschreibung ist deshalb nicht in einschränkendem Sinne aufzufassen, und der Schutzumfang der vorliegenden Erfindung wird durch die angefügten Ansprüche definiert.
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Im Rahmen dieser Beschreibung werden die Begriffe „verbunden“, „angeschlossen“ sowie „gekoppelt“ zum Beschreiben verwendet sowohl einer direkten als auch einer indirekten Verbindung (beispielsweise ohmsch und/oder elektrisch leitfähig, z.B. in einer elektrisch leitfähigen Verbindung), eines direkten oder indirekten Anschlusses sowie einer direkten oder indirekten Kopplung.
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In den Figuren werden identische oder ähnliche Elemente mit identischen Bezugszeichen versehen, soweit dies zweckmäßig ist.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsformen kann der Begriff „gekoppelt“ oder „Kopplung“ im Sinne einer mechanischen, hydrostatischen, thermischen und/oder elektrischen Verbindung verstanden werden. Gemäß verschiedenen Ausführungsformen kann „gekuppelt“ im Sinne einer mechanischen (körperlichen bzw. physikalischen) Kopplung verstanden werden. Eine Kupplung kann eingerichtet sein, um eine mechanische Wechselwirkung (z.B. Kraft, Drehmoment) zu übertragen.
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In 1 ist eine Prozesskette des erfindungsgemäßes Verfahren zur Herstellung eines formstabilen allogenen und/oder xenogenen Knochenersatzmaterials dargestellt.
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Das Verfahren zur Herstellung eines formstabilen allogenen und/oder xenogenen Knochenersatzmaterials weist folgende Verfahrensschritte auf:
- a. Reinigung von allogenen und/oder xenogenen Knochenewebe, welches post mortem entnommen wurde, wobei die Reinigung bevorzugt mittels physiologischer Kochsalzlösung (NaCI) oder einem in der Biologie gängigen Phosphatpuffer erfolgt. Ferner erfolgt die Reinigung bevorzugt unter sterilen Bedingungen, beispielsweise auf einer Sterilbank.
- b. Herstellung eines Granulats mittels Zerkleinern gereinigten allogenen und/oder xenogenen Knochengewebe. Die Zerkleinerung erfolgt bevorzugt ebenfalls unter sterilen Bedingungen. Das Granulat kann bspw. mittels einer Knochenmühle hergestellt werden. Ferner kann kann das Granulat in seiner Größe variieren. Eine Verwendung verschiedener Schneidzylinder kann zu unterschiedlichen Größen der Granulatkörner führen. Verschiedene Granulatgrößen können für verschiedene Anwendungsbereiche verwendet werden. Während feinkörniges Granulat (Durchmesser zwischen 0,25 und 1 mm) eher für eine sehr dichte Verpressung (z.B. bei Knochenplatten) geeignet ist, kann grobkörniges Granulat (1-2 mm Durchmesser) für die Herstellung von Scaffolds (Formkörper) für die Besiedlung mit Zellen (z.B. Stammzellen) eingesetzt werden.
- c. Devitalisierung mittels hydrostatische Hochdruckbehandlung des Granulats.
- d. Dezellularisierung des Granulats, so dass abgetötete Teilbestandteile entfernt werden, so dass lediglich anorganische Strukturen und Matrixproteine zurückbleiben
- e. Pressen des Granulats zur Formgebung.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsformen erfolgt die hydrostatische Hochdruckbehandlung in einem Druckbereich von 250 -300MPa. Eine Verwendung anderer Drücke in diesem Verfahrensschritt sind jedoch denkbar.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsformen erfolgt die hydrostatische Hochdruckbehandlung in einem Behandlungszeitbereich von 10 - 30 Minuten erfolgt. Eine Verwendung anderer Behandlungszeiten ist jedoch denkbar.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsformen kann das Granulat im Verfahrensschritt e) in verschiedene Formen gepresst werden. Diese Formen können beispielsweise sein: Plättchen, Zylinder, Würfel und/oder Block.
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Gemäß verschiedener Ausführungsformen kann im Pressverfahren zur Formgebung ein Hohlkörper verwendet wird, wobei der Hohlkörper mit dem Granulat beladen wird. Bevorzugt erfolgt eine Pressung mittels kraftgelegter Prüfmaschine mit einem Stempel.
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Gemäß verschiedenen Ausführungsformen erfolgt das Pressen aus Verfahrensschritt e) in folgenden Verfahrensschritten:
- e1. Pressen bis zum Erreichen einer axialen Druckkraft von 500N,
- e2. Assemblierung des Granulats indem die axiale Druckkraft für 60s gehalten wird,
- e3. Durchführen einer Relaxationsphase durch Reduzieren der Druckkraft auf 200N und anschließender Erhöhung der Druckkraft auf 1000N und anschließendem Halten der Druckkraft für 5 Minuten.
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Gemäß verschiedener Ausführungsformen kann nach dem Verfahrensschritt e) eine Kryokonservierung erfolgt, wobei die Kryokonservierung bevorzugt in einem Einfriermedium gemäß einem Einfrierprozess und anschließendem Auftauprozess erfolgt.
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Gemäß verschiedener Ausführungsformen kann nach dem Verfahrensschritt e) aber auch eine Revitalisierung des Knochenersatzmaterials erfolgen, bevorzugt mit spendereigenen Stammzellen.
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Die vorliegende Erfindung zielt auf die granuläre Form ab. Durch die in 1 definierte Prozesskette wird der Spenderknochen zuerst in die granuläre Form überführt und anschließend devitalisiert. Die Entnahme des Spenderknochens, der sowohl spongiöser als auch kortikaler Natur ist und sowohl allogenen als auch xenogenen Ursprungs sein kann, sollte unter sterilen Bedingungen erfolgen. Dies kann einerseits durch die Verwendung von sterilen Operationsbesteck sowie sterilen Unterlagen als auch andererseits durch die Verwendung von Oberflächendesinfektionen und Desinfektion der Entnahmestellen gewährleistet werden. Weiterhin sollte die Gewebeentnahme beim Spender nicht länger als 72 h post mortem erfolgen, um ungewünschte Autolyseprozesse in dem Gewebe zu vermeiden. Anschließend werden die Gewebe unter sterilen Bedingungen (Sterilbank) mittels physiologischer Kochsalzlösung (NaCI) oder einem in der Biologie gängigen Phosphatpuffer (PBS) von Weichgewebsrückständen und Körperflüssigkeiten (bspw. Blut oder Synovialflüssigkeit) gereinigt. Die Herstellung des Granulats erfolgt ebenfalls unter sterilen Bedingungen. Dieses kann in seiner Größe, je nach verwendeten Schneidzylindern, variieren und für die entsprechenden Anwendungen bereitgestellt werden. Die anschließende hydrostatische Hochdruckbehandlung erfolgt gewebsspezifisch bei Drücken zwischen 250 und 300 MPa und einer Behandlungszeit zwischen 10 und 30 min. Auf die Devitalisierung des Granulats folgt eine Dezellularisierung, wobei die abgetöteten Zellbestandteile entfernt werden, sodass lediglich anorganische Strukturen und Matrixproteine zurückbleiben.
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Diese derart prozessierten Matrixbestandteile werden im nächsten Schritt in einem definierten Pressverfahren, welches graphisch in 2 dargestellt ist zu einer gewünschten Form unter sterilen Bedingungen gepresst. Diese kann von Plättchen über Zylinder bis hin zu Würfeln oder Blöcken variieren, da sie auf einem gefertigten Hohlkörper basiert, der je nach spezifischen Anforderungen angepasst werden kann. Ab diesem Prozesspunkt sind verschiedene Schritte möglich. Einerseits besteht die Möglichkeit der Kryokonservierung, wodurch die Knochenersatzmaterialien (KEM) auch zu einem späteren Zeitpunkt für eine Transplantation eingesetzt werden können. Diese Konservierung erfolgt in einem definierten Einfrierprozess (z. B. unter Verwendung eines Einfriermediums, welches die Matrixstrukturen nicht beschädigt) und einem definierten Auftauprozess (vor der Operation/Implantation in den Patienten). Die KEM können bei planbaren Operationen zuvor mit empfängereigenen Stammzellen ex-vivo besiedelt werden, um die Knochenheilung bzw. -regeneration nach der Transplantation zu beschleunigen. Alternativ könnte die Bereitstellung der granulären Knochenmatrix auch ohne den Schritt der Kryokonservierung stattfinden, sodass die Matrix direkt nach Prozessierung in der Klinik im Rahmen einer dort ansässigen Knochenbank eingesetzt wird. Unabhängig von der sofortigen Verwendung oder der Verwendung nach der Kryokonservierung, ist in der Aufbereitung eine stichprobenartige Untersuchung auf Keimfreiheit bevorzugt, um den Patienten unbelastete KEM bereitzustellen.
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Für den Schritt der Formgebung wird ein vorgefertigter Hohlkörper mit dem erfindungsgemäßen Granulat beladen, welches eine durchschnittliche Größe von 2 mm aufweist. Dieser vorgefertigte Hohlkörper kann eine zylindrischen Form aufweisen, die aber, je nach Bedarf durch Fertigung entsprechender Hohlkörper, verändert werden kann. Die Pressung des Granulats erfolgt mit einer kraftgelegten Prüfmaschine. 2 zeigt eine grafische Darstellung zum Druckverlauf zur formgebenden Granulatpresse: Das im Hohlkörper eingebrachte Granulat wird mit einem passgenauen Stempel bis zum Erreichen einer axialen Druckkraft von 500 N zusammengepresst. Diese Kraft wird bevorzugt für 60 s gehalten, um dem Granulat die Möglichkeit zu geben, sich zu assemblieren. Hierauf folgt eine Relaxationsphase, in der die Kraft bevorzugt von 500 auf bevorzugt 200 N reduziert wird, um in einem nächsten Schritt die Druckkraft auf das Granulat auf 1000 N zu erhöhen, die 5 min gehalten wird. Hiermit wird sichergestellt, dass auch im Hohlzylinder weiter unten liegende Teilchen angesprochen werden und der spätere Zylinder auch dort eine definierte mechanische Stabilität aufweist. Anschließend wird der Hohlkörper an der vorhandenen Vorrichtung geöffnet und der Zylinder kann aus dem Hohlkörper entnommen werden
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Für die Überprüfung der mechanischen Stabilität der gepressten Knochengranulate wurde ein uniaxialer Drucktest durchgeführt und sowohl die Steifigkeit als auch die Spannung bei beispielsweise 15 % Dehnung der Probe ausgewertet. 3 zeigt erste Ergebnisse in Form des E-Moduls in [MPa] und in Form der Spannung in [MPa] des uniaxialen Drucktests der zylinderförmigen, gepressten Granulatproben mit einer hydrostatischen Hochdruckbehandlung. In dem vorliegenden Ausführungsbeispiel wurde Gewebe von vier verschiedenen Knochenspendern (vier biologische Replikate) verwendet. Aus dem Material eines jeden Knochenspenders wurden pro Druck sechs Formkörper geformt (6 Technische Replikate pro biologisches Replikat). Die Ergebnisse zeigen, dass die hydrostatische Hochdruckbehandlung die mechanische Stabilität des Granulats nach der Pressung zu Zylindern im Vergleich zur unbehandelten Kontrolle nicht beeinträchtigt. Das E-Modul des gepressten Granulats, ist im Vergleich zu nativen Knochen per se deutlicher geringer. Die mechanischen Eigenschaften des gepressten Granulats genügen jedoch, um als formfüllendes Knochenersatzmaterial bei nichtlasttragenden Knochendefekten eingesetzt werden zu können.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- WO 2014034759 A1 [0004]
- EP 2138181 B1 [0005]
- US 9023273 B2 [0006]
- US 20150352235 A1 [0007]
- WO 0109287 A2 [0008]
- DE 102015107600 B4 [0011]
- US 20030055511 A1 [0012]
