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Die Erfindung betrifft ein Hydrogel umfassend vernetzte Copolymerketten, wobei ein Teil der repetitiven Einheiten ein spezielles Funktionsprofil aufweist. Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung eines derartigen Hydrogels und ein medizinisches Gerät umfassend eine mit einem derartigen Hydrogel beschichtete Elektrode.
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Ein Hydrogel ist ein mit Wasser gequollenes dreidimensionales Netzwerk aus Polymerketten. Die Quellung mit Wasser führt zu einer beträchtlichen Volumenszunahme, wobei aber der stoffliche Zusammenhalt der Polymerketten nicht verloren geht.
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Hydrogele werden in verschiedenen medizinischen und nichtmedizinischen Bereichen eingesetzt, beispielsweise als Kontaktschicht auf medizinischen Elektroden.
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Hydrogele, die sich zur Anwendung als Kontaktschicht auf medizinischen Elektroden eignen, sollten eine hohe elektrische Leitfähigkeit aufweisen. Sie sollten ferner gut an der Oberfläche der metallischen Elektrode haften, wohingegen die Haftung am Gewebe zwar in gewissem Maße vorhanden, gleichzeitig aber nicht zu stark sein soll, um die Elektrode nach der Anwendung rückstandslos und ohne die Gefahr von Verletzungen wieder ablösen zu können. Eine hohe Wasseraufnahmekapazität kann fallweise ebenfalls wünschenswert sein, um z. B. die kühlenden Eigenschaften zu verstärken. Zusammenfassend ist es also wünschenswert, neben anderen Eigenschaften das elektrische Profil, das Haftprofil und das Quellverhalten kontrollieren zu können.
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Aus
DE 197 32 664 A1 ist ein Hydrogel zum Einsatz als Kontaktschicht auf medizinischen Elektroden bekannt. Dieses Hydrogel umfasst vernetzte Copolymerketten, wobei ein Teil der repetitiven Einheiten des Copolymers auf funktionalisierte Monomere zurückgeht, die sowohl eine polymerisierbare Gruppe als auch eine komplexierende Gruppe aufweisen.
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Ziel der vorliegenden Erfindung ist es, ein Hydrogel bereitzustellen, welches ein verbessertes elektrisches Profil, Haftprofil und Quellverhalten aufweist bzw. eine bessere Möglichkeit der Einstellung dieser Parameter bietet. Gleichzeitig soll aber erreicht werden, dass die Synthese des Hydrogels vergleichsweise einfach bleibt.
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Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung ein Hydrogel umfassend vernetzte Copolymerketten, wobei ein Teil der repetitiven Einheiten des Copolymers auf funktionalisierte Monomere zurückgeht, die sowohl eine polymerisierbare Gruppe als auch eine komplexierende Gruppe aufweisen. Erfindungsgemäß ist vorgesehen, dass die funktionalisierten Monomere ferner eine kationische Gruppe aufweisen und dass das Hydrogel zu diesen kationischen Gruppen korrespondierende Anionen umfasst.
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Die kationische Gruppe erhöht die Hydrophilie des Copolymers und hat damit Einfluss auf das Quellverhalten, die Wasseraufnahmekapazität und die elektrische Leitfähigkeit. Anhand des Anions kann die Haftung auf unterschiedlichen Oberflächen und das elektrische Profil eingestellt werden. Ferner erlaubt das Ionenpaar das Einbringen von pH-Puffern, das Einbringen von Passivierungsmitteln, das Einbringen von Wirkstoffen und das Einbringen von funktionellen Anionen. Trotz dieser verbesserten Eigenschaften nimmt die Komplexität der Herstellung des Hydrogels nicht bzw. nur geringfügig zu.
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In einer Ausführungsform umfasst die kationische Gruppe ein quaternäres Stickstoffatom. Geeignete derartige kationische Gruppen umfassen Ammoniumgruppen, beispielsweise solche vom Amin-Typ, und N-substituierte, beispielsweise N-alkylierte heteroaromatische Gruppen. Geeignete derartige heteroaromatische Gruppen umfassen Azoliumgruppen, beispielsweise N-alkylierte oder N,N-dialkylierte Imidazole.
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In einer Ausführungsform umfassen die funktionalisierten Monomere genau eine kationische Gruppe.
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In einer Ausführungsform umfasst die polymerisierbare Gruppe eine polymerisierbare ethylenische Funktionalität, wobei es sich vorzugsweise um eine substituierte oder unsubstituierte Vinylgruppe, Allylgruppe, (Meth)acrylatgruppe oder (Meth)acrylamidgruppe handelt.
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In einer Ausführungsform umfassen die funktionalisierten Monomere genau eine polymerisierbare Gruppe.
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In einer Ausführungsform handelt es sich bei der komplexierenden Gruppe um ein Thiol, einen Phosphonsäureester, ein Alkin, ein 1,3-Dicarbonyl, ein Enamin, ein Dithiol, ein Triazol, ein Tetrazol, ein Carbonsäureanhydrid, ein Cyanid, ein chelatbildendes Amin, ein Diamin oder ein Polyamin (die bindende Gruppe kann auch das Kohlenstoffatom eines NHC-Liganden sein).
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In einer Ausführungsform umfassen die funktionalisierten Monomere genau eine komplexierende Gruppe.
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In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Anion um Chlorid, Iodid, Bromid, Arylsufonat, Alkylsulfonat, Alkylsulfat, Sulfat, Arylphosphonat, Alkylphosphonat, Monoalkylphosphat, Dialkylphosphat, Hydrogenphosphat, Phosphat, Hexafluorophosphat, Hydrogencarbonat, Carbonat, Carbamat, Alkylcarbonate, Triflat oder Carboxylat.
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Sofern das Anion eine Seitenkette aufweist, wie dies beispielsweise bei den genannten kohlenwasserstoffmodifizierten, insbesondere alkylierten und/oder arylierten Anionen der Fall sein kann, lässt sich die gewünschte Hydrophilie bzw. Hydrophobie zusätzlich modifizieren. Erfindungsgemäß kann also das Haftverhalten nicht nur durch die Wahl der Monomere des Polymernetzwerks beeinflusst werden, sondern auch durch die Wahl des Anions.
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Ferner ist es möglich, die Anionen so zu wählen, dass diese einen positiven Effekt auf die Haltbarkeit der Elektrode haben. Beispielsweise können Phosphonate oder Phosphate die Bildung einer Passivierungs- oder Haftvermittlungsschicht an der Oberfläche einer Aluminiumelektrode oder anderen Metallelektrode begünstigen.
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Benzoate und Salicylate können zum Beispiel als Anionen verwendet werden, um die (mikrobiologische) Haltbarkeit von Elektroden ebenfalls zu verlängern.
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In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem Anion um ein komplexbildendes Anion, beispielsweise um Citrat, Malat, Ethylendiamintetraacetat, 2-Phospho-L-ascorbat oder Imidodiacetat. Derartige Anionen können unter anderem Einfluss auf das Haftprofil, die elektrische Performance und die Haltbarkeit des Hydrogels nehmen.
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In einer Ausführungsform sind die Anionen nicht kovalent an das Copolymer gebunden.
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In einer alternativen Ausführungsform kann jedoch vorgesehen sein, dass wenigstens ein Teil der Anionen kovalent an die Copolymerketten gebunden ist. Beispielsweise geht ein Teil der repetitiven Einheiten des Copolymers auf anionische Monomere zurück, welche eine polymerisierbare Gruppe und eine anionische Gruppe umfassen. Geeignete polymerisierbare Gruppen entsprechen denjenigen Gruppen, die im Zusammenhang mit den funktionalisierten Monomeren diskutiert wurden. Geeignete anionische Gruppen umfassen die oben im Zusammenhang mit den freien Anionen diskutierten Gruppen. Besonders bevorzugt sind Anionen, die durch Abspaltung eines sauren Protons gebildet werden. Beispiele geeigneter anionischer Monomere umfassen daher anionische Derivate des (Meth)acrylats oder (Meth)acrylamids, beispielsweise Derivate des (Meth)acrylats oder (Meth)acrylamids, die wenigstens eine Sulfat-, Sulfonat-, Phosphonat-, Phosphat-, Carbonat-, Carbamat-, Triflat- oder Carboxylatgruppe, insbesondere eine Sulfonatgruppe umfassen. Beispiele umfassen Acrylamido-2-Methylpropansulfonat oder 3-(Acryloyloxy)-1-propansulfonat.
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In einer Ausführungsform umfasst das Hydrogel eine Kombination zweier oder mehrerer unterschiedlicher Anionen.
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In einer Ausführungsform weisen die funktionalisierten Monomere zwischen 8 und 50 und vorzugsweise von zwischen 10 und 30 schwere Atome auf. Unter einem schweren Atom werden vorliegend alle Atome außer Wasserstoff verstanden.
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In einer Ausführungsform liegt die molare Masse der funktionalisierten Monomere zwischen 100 und 3500 g/mol, vorzugsweise zwischen 130 und 1000 g/mol.
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In einer Ausführungsform handelt es sich bei den funktionalisierten Monomeren um Ionische Flüssigkeiten. Dies bedeutet, dass die funktionalisierten Monomere bei einer Temperatur, die unter 100°C liegt, und vorzugsweise bei einer Temperatur von 25°C flüssig sind, ohne in einem Lösungsmittel gelöst zu sein. Ionische Flüssigkeiten werden oft selbst als Lösungsmittel verwendet, was einen weiteren Vorteil erfindungsgemäßer Systeme darstellen kann.
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In einer Ausführungsform des funktionalisierten Monomers liegt die kationische Gruppe zwischen der polymerisierbaren Gruppe und der komplexierenden Gruppe. Die Konstitution des funktionalisierten Monomers ist in dieser Ausführungsform also dergestalt, dass die vorzugsweise einzige sich zwischen der polymerisierbaren und der komplexierenden Gruppe erstreckende Kette kovalenter Verbindungen durch das kationisch geladene Zentrum verläuft, beispielsweise durch das positiv geladene Stickstoffatom oder den stickstoffhaltigen Ring mit der delokalisierten positiven Ladung. Beispielsweise werden derartige Monomere dadurch erhalten, dass Edukte umfassend eine polymerisierbare Gruppe und eine Amino- oder Iminogruppe bzw. einen stickstoffhaltigen Heterozyklus quaternisiert werden, wobei die komplexierende Gruppe im Rahmen der Quaternisierung des Stickstoffs hinzugefügt wird.
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Geeignete funktionalisierte Monomere umfassen quaternisierte Derivate von N,N-Dimethylaminopropyl(meth)acrylamid, N,N-Dimethyl-3-aminopropyl(meth)acrylat, 2-(Dimethylamino)ethyl(meth)acrylamid, 2-(Dimethylamino)ethyl(meth)acrylat, Vinylimidazol, Vinylpyridin oder Vinylpyrrolidin, wobei die komplexierende Gruppe im Rahmen der Quaternisierung des Stickstoffs hinzugefügt wird.
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In einer Ausführungsform kann vorgesehen sein, dass die Quaternisierung durch Hinzufügen von Glycidylacrylat oder durch eine nukleophile Addition an einen geeigneten Komplexbildner eintritt.
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In einer Ausführungsform wird die polymerisierbare Funktionalität durch Umsetzen mit einem Säurechlorid wie beispielsweise (Meth)acrylsäurechlorid erzeugt.
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Die Herstellung geeigneter funktionalisierter Monomere wird beispielsweise in den folgenden Veröffentlichungen beschrieben. Schottenberger et al., Dalton Trans., 2003, 4275–4281 beschreibt die Synthese von 3-(Prop-yn-1-yl)-1-vinyl-1-H-imidazolium bromid und 3-(Prop-yn-1-yl)-1-allyl-1-H-imidazolium bromid. Zusätzlich wird deren Fähigkeit zur Bildung von Metallkomplexen belegt. In Shapalov et al., J. Polym. Sci. A Polym. Chem., 2009, 4245–4266 wird die Synthese von 1-Vinyl-3-(diethoxyphosphoryl)-propylimidazolium bromid und daraus die Synthese von 1-Vinyl-3-(diethoxyphosphoryl)-propylimidazolium-bis(trifluromethyl sulfonyl)imid beschrieben.
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Konkrete Beispiele funktionalisierter Monomere umfassen beispielsweise die folgenden Verbindungen.
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In einer Ausführungsform umfasst das Copolymer zwei oder mehrere Typen von repetitiven Einheiten, die auf unterschiedliche funktionalisierte Monomere zurückgehen.
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In einer Ausführungsform geht ein weiterer Teil der repetitiven Einheiten des Copolymers auf zusätzliche Monomere zurück, die eine polymerisierbare Gruppe aufweisen, sich aber von den funktionalisierten Monomeren unterscheiden. Vorzugsweise weisen diese weiteren Monomere weder eine komplexierende noch eine kationische Gruppe auf, zumindest aber nicht sowohl eine kationische und komplexierende Gruppe.
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In einer Ausführungsform umfasst die polymerisierbare Gruppe der zusätzlichen Monomere eine polymerisierbare ethylenische Funktionalität. Bevorzugte polymerisierbare Gruppen umfassen substituierte oder unsubstituierte Vinylgruppen, Allylgruppen, (Meth)acrylatgruppen oder (Meth)acrylamidgruppen.
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In einer Ausführungsform umfassen die zusätzlichen Monomere genau eine polymerisierbare Gruppe.
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Beispiele geeigneter zusätzlicher Monomere umfassen (Meth)acrylsäure und (Meth)acrylsäurederivate, unter anderem Acrylsäure, Methacrylsäure, 3-Sulfopropylacrylat, Hydroxyethyl(meth)acrylat und (Poly)ethylenglycol(meth)acrylat.
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Weitere Beispiele geeigneter zusätzlicher Monomere umfassen (Meth)acrylamid und (Meth)acrylamidderivate, unter anderem 2-Acrylamido-2-Methylpropansulfonsäure (AMPS), 2-Acrylamido-2-Methylpropansulfonat, N,N-Dimethyl Aminoethyl Acrylamid (DMAEAA), N,N-Dimethyl Aminopropyl Acrylamid (DMAPAA), (3-Acrylamidopropyl)trimethylammoniumchlorid, N-Hydroxyethylacrylamid (HEAA), 2-Hydroxyethylmethacrylat (HEMA), Dimethylacrylamid (DMAA), Propargylacrylat, N-Isopropylacrylamid (NIPAM) und N-tert-Butylacrylamid (t-BAA).
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Geeignete zusätzliche Monomere können in einer Ausführungsform unter eine oder mehrere der folgenden Definitionen fallen.
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In einer Ausführungsform umfasst das Copolymer zwei oder mehrere Typen von repetitiven Einheiten, die auf unterschiedliche zusätzliche Monomere zurückgeht.
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Beipsielsweise kann das Hydrogel repetitive Einheiten sowohl auf (Meth)acrylsäurebasis als auch auf (Meth)acrlyamidbasis aufweisen.
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In einer Ausführungsform umfasst das Copolymer ferner quervernetzte repetitive Einheiten, die auf quervernetzbare Monomere zurückgehen, welche mehr als eine und vorzugsweise genau zwei, genau drei oder genau vier polymerisierbare Gruppen aufweisen.
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Die quervernetzten repetitiven Einheiten dienen der kovalenten Vernetzung einzelner Polymerketten des Hydrogels.
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In einer Ausführungsform umfasst die polymerisierbare Gruppe der zusätzlichen Monomere eine polymerisierbare ethylenische Funktionalität. Bevorzugte polymerisierbare Gruppen umfassen substituierte oder unsubstituierte Vinylgruppen, Allylgruppen, (Meth)acrylatgruppen oder (Meth)acrylamidgruppen. Vorzugsweise sind alle polymerisierbaren Gruppen der quervernetzbaren Monomere identisch.
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In einer Ausführungsform umfassen die quervernetzbaren Monomere keine komplexierende oder kationische Gruppe.
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Beispiele geeigneter quervernetzbarer Monomereinheiten umfassen Methylenmethylbis(meth)acrylat, Ethylenbisethyl(meth)acrylat, (Poly)ethylenglycol di(meth)acrylat, Glycerindi(meth)acrylat, Glycerintri(meth)acrylat, 1,9-Nonanediol di(meth)acrylat und Trimethylolpropanethoxylat triacrylat.
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In einer Ausführungsform kann das Polymergerüst des Hydrogels ausschließlich repetitive Einheiten umfassen, die auf funktionalisierte, zusätzliche und quervernetzbare Monomere zurückgehen.
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In einer Ausführungsform sind die unterschiedlichen repetitiven Einheiten statistisch in dem Copolymer verteilt.
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In einer Ausführungsform enthält das Hydrogel ferner mehrwertige Alkohole. Diese dienen als Weichmacher und hygroskopisches Mittel.
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Beispiele geeigneter mehrwertiger Alkohole umfassen Ethylenglycol, Propylenglycol, Butandiol, Glycerin, Pentaerythritol, Sorbitol, (Poly)ethylenglycol (beispielsweise Polyethylenglycol 300, Polyethylenglycol 400 oder Polyethylenglycol 600), (Poly)polypropylenglycol, Polyglycerol, Polyoxyethylenether und Polygylcerylether.
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In einer Ausführungsform beträgt der Anteil der auf funktionalisierte Monomere zurückgehenden repetitiven Einheiten im Hydrogel 0,1 bis 40 Gew.-%. Bevorzugte Bereiche umfassen 0,5 bis 20 Gew.-% und 1 bis 10 Gew.-%.
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In einer Ausführungsform beträgt der Anteil der auf zusätzliche Monomere zurückgehenden repetitiven Einheiten im Hydrogel 5 bis 50 Gew.-%. Bevorzugte Bereiche umfassen 10 bis 40 Gew.-% und 15 bis 35 Gew.-%.
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In einer Ausführungsform beträgt der Anteil der quervernetzten repetitiven Einheiten im Hydrogel 0,01 bis 5 Gew.-%. Bevorzugte Bereiche umfassen 0,02 bis 1 Gew.-% und 0,05 bis 0,4 Gew.-%.
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In einer Ausführungsform beträgt der Anteil der mehrwertigen Alkohole im Hydrogel 5 bis 60 Gew.-%. Bevorzugte Bereiche umfassen 10 bis 50 Gew.-% und 15 bis 45 Gew.-%.
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Die angegebenen Werte beziehen sich auf die Gesamtmasse des Hydrogels, also die Trockenmasse des Hydrogels und die Masse des im Hydrogel aufgenommenen Wassers.
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In einer Ausführungsform besteht das Hydrogel aus dem Polymergerüst, Wasser, dem Anion, den mehrwertigen Alkoholen und etwaigen Verunreinigungen, deren Anteil aber weniger als 3 Gew.-% der Gesamtmasse des Hydrogels beträgt. In einer Ausführungsform können zusätzlich Füllstoffe enthalten sein.
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Vor dem eingangs genannten Hintergrund betrifft die Erfindung ferner ein Verfahren zur Herstellung eines erfindungsgemäßen Hydrogels, wobei die vernetzten Copolymerketten durch eine radikalische Kettenpolymerisation der funktionalisierten und vorzugsweise ferner zusätzlichen und/oder quervernetzbaren Monomere hergestellt werden.
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Die funktionalisierten Monomere können als Monomere, Oligomere oder Polymere, ggf. Copolymere oder Cooligomere, in die Reaktionslösung eingebracht werden.
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In einer Ausführungsform wird die Polymerisation photoinitiiert, vorzugsweise mittels eines Photoinitiators.
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Bei dem verwendeten Licht handelt es sich vorzugsweise um UV-Licht.
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Besonders bevorzugt ist die Verwendung von Photoinitiatoren, die auf Licht im UV-Bereich ansprechen. Geeignete Photoinitiatoren umfassen beispielsweise 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-propan-2-on, 2-hydroxy-1-[4-(2-hydroxyethoxy)phenyl]-2-methylpropan-1-on, 2,2-Dimethoxy-2-phenyl acetophenon, 1-[4-(2-Hydroxyethoxy)-phenyl]-2-hydroxy-2-methyl-1-propan-1-on, 1-Hydroxycyclohexyl phenyl keton oder Trimethylbenzoyldiphenylphosphinoxid. Der Anteil der Photoinitiatoren in der polymerisierbaren Ausgangsmasse kann zwischen 0,05 bis 3 Gew.-% betragen. Bevorzugte Bereiche umfassen 0,01 bis 1,5 Gew.-%, 0,1 bis 0,8 Gew.-% oder 0,15 bis 0,7 Gew.-%.
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In einer alternativen Ausführungsform sind auch Aushärtungen im sichtbaren Bereich denkbar. Für eine derartige Aushärtung geeignete Photoinitatoren umfassen beispielsweise Bis-(4-methoxybenzoyl)diethylgerman.
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In einer Ausführungsform kann eine Strahlen- bzw. Photoinitiation auch direkt, d. h. ohne Photoinitiator erfolgen, beispielsweise durch Verwendung hochenergetischer Strahlung wie z. B. γ-Strahlung oder E-Beam.
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Alternativ kann die Polymerisation auch thermisch oder chemisch initiiert werden. Beispielsweise kann eine Initiierung unter Verwendung eines organischen Peroxids wie Benzoylperoxid, eines anorganischen Peroxosystems, wie Kaliumperoxodisulfat oder eines azo-basierenden Initiators wie Azobisisobutyronitril erfolgen. Auch eine Fenton-Polymerisation eignet sich zum Einsatz im Rahmen eines erfindungsgemäßen Verfahrens.
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Ferner ist eine anionische oder kationische Polymerisation denkbar.
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In einer Ausführungsform wird die komplexierende Gruppe während der Herstellung des Copolymers mit einer Schutzgruppe geschützt. So können Nebenreaktionen wie beispielsweise eine Hydrolyse, eine hydrolytische Dekomplexierung oder eine Oxidation vermieden werden. Bei Vermischung der Monomere oder nach der Herstellung des Copolymers kann die Schutzgruppe entfernt werden.
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In einer Ausführungsform kann die kationische Gruppe des funktionalisierten Monomers geschützt sein. Beispielsweise kann der Schutz durch ein Thioketon erfolgen.
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In einer Ausführungsform sind zumindest teilweise an die komplexierende Gruppe der funktionalisierten Monomere schon vor der Polymerisation Metallionen gebunden. Mögliche Reaktionen dieser Metallionen umfassen, die Katalyse der Polymerisationsreaktion, eine Metallinitiierte Polymerisation oder eine Reaktion wie in
US 4,846,185 beschrieben.
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In einer Ausführungsform kann das Hydrogel nach der Polymerisation durch einen Vorgang mit Metallionen zumindest teilweise gesättigt werden.
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Der mehrwertige Alkohol wird vorzugsweise bei der Herstellung der Reaktionsmischung der Monomere zugegeben.
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In einer Ausführungsform dienen die funktionalisierten Monomere, bei denen es sich um eine Ionische Flüssigkeit handelt, selbst als Lösungsmittel für die Polymerisationsreaktion.
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In einer Ausführungsform umfasst das Verfahren nach abgeschlossener Herstellung der vernetzten Polymerketten einen Vorgang von zumindest teilweisem Austausch der Anionen.
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Beispielsweise kann dieser Vorgang das zumindest teilweise Ersetzen von Chloridionen mit einem anderen Anion umfassen.
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Ein geeignetes Beispiel für die Umsetzung eines derartigen Vorgangs umfasst die sogenannte Aceton-Methode (unter Finkelstein-Bedingungen), bei der eine acetonische Lösung eines beliebigen Natriumsalzes in das Netzwerk dringt. Aufgrund der schlechten Löslichkeit von Natriumchlorid in Aceton fällt Natriumchlorid aus und es kommt zur Anionen-Metathese. Dabei kann die Metathese Reaktion durch mindestens eine zweite Hydrogelschicht oder durch Zugabe einer Lösung oder durch ein von außen zugeführtes Anion erfolgen. Auch die Anwendung anderer bekannter Methoden des Anionenaustauschs und der Salzmetathese ist denkbar.
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Ein möglicher Einsatzbereich der erfindungsgemäßen Hydrogele ist deren Verwendung als Kontaktschicht auf medizinischen Elektroden.
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Vor diesem Hintergrund betrifft die Erfindung ferner ein medizinisches Gerät umfassend mindestens eine Elektrode, wobei zumindest ein Teil dieser Elektrode mit einem erfindungsgemäßen Hydrogel beschichtet ist.
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In einer Ausführungsform handelt es sich bei dem medizinischen Gerät um einen Defibrillator, ein EKG-Gerät, ein EEG-Gerät, ein TENS-Gerät, Iontophorese-Gerät, ein Elektroskalpell oder ein Elektrostimulationsgerät.
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In einer Ausführungsform handelt es sich bei der Elektrode um eine Defibrillationselektrode, eine EKG-Elektrode, eine EEG-Elektrode, eine TENS-Elektrode, eine Iontophorese-Elektrode, eine Neutralelektrode oder eine Wundelektrode.
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Die Anwendung erfindungsgemäßer Hydrogele ist aber nicht auf medizinische Elektroden beschränkt. Weitere Anwendungsmöglichkeiten umfassen einen Einsatz in Glucosesensoren, in geladenen Membranen, in der Metallentfernung und beispielsweise Schwermetallentfernung aus wässrigen Systemen oder als Haftkleber an beispielsweise metallischen Oberflächen.
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Weitere Einzelheiten und Vorteile ergeben sich aus den nachfolgend diskutierten Figuren und Ausführungsbeispielen. In den Figuren zeigen:
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1: einen Querschnitt einer EKG-Elektrode, die mit einem erfindungsgemäßen Hydrogel beschichtet ist;
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2: einen Querschnitt durch eine andere EKG-Elektrode, die ebenfalls mit einem erfindungsgemäßen Hydrogel beschichtet ist;
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3: einen schematischen Querschnitt durch eine wiederum andere EKG-Elektrode, die ebenfalls mit einem erfindungsgemäßen Hydrogel beschichtet ist;
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4: Ansichten eines erfindungsgemäßen Defibrillators;
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5: einen Querschnitt durch ein weitere biomedizinische Elektrode, die mit einem erfindungsgemäßen Hydrogel beschichtet ist; und
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6: eine Kristallstruktur des 3-(prop-2-yn-1-yl)-1vinyl-1H-imidazolium chlorids aus Synthesebeispiel 3.
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Die in 1 gezeigte biomedizinische Elektrode (EKG-Elektrode mit Knopf) weist einen Träger, beispielsweise aus Kunststoff oder Pflastermaterial, auf. Dieser Träger ist auf seiner, der Haut zugewandten, Unterseite klebend beschichtet. Eine Abdeckfolie 2 schützt einerseits die Klebeschicht auf der Unterseite des Trägers 1 und andererseits das später noch im Detail beschriebene, leitfähige erfindungsgemäße Hydrogel 3. Vor Gebrauch wird dieses Abdeckmaterial 2 abgezogen und die Elektrode aufgeklebt.
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Auf der Oberseite des Trägers 1 ist ein vorzugsweise aus einer steiferen Kunststofffolie bestehendes Label 1a aufgebracht, beispielsweise aufgeklebt. Dieses Label 1a bildet einen Teil des Trägers und trägt das elektrische Anschlusselement 4 in Form eines Knopfes aus rostfreiem Stahl oder Karbon. Dieses Anschlusselement steht mit einem elektrischen Leitelement 5 in elektrisch leitendem Kontakt, wobei der Trägerteil bzw. das Label 1a an den Stellen 1a' zwischen dem elektrischen Leitelement 5 und dem elektrischen Anschlusselement 4 angeordnet ist und damit den Anschlussknopf mechanisch an der EKG-Elektrode hält.
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Das erfindungsgemäße Gel 3 kann beispielsweise als Festgel ausgeführt sein, welches formfest ausgebildet ist. Es kann aber auch als Verdicker in einem Flüssiggel vorliegen, welches in einem Schwämmchen gehalten wird.
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Das elektrische Leitelement 5, welches mit dem Anschlusselement (Knopf 4) elektrisch leitend verbunden ist, ist an seiner flachen Unterseite mit dem leitfähigen Gel in Kontakt und steht dort mit diesem elektrisch in Verbindung.
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In 1 werden die einzelnen übereinanderliegenden Teile mit Abstand dargestellt. Dies dient nur zur besseren Darstellung. In Wirklichkeit sind die übereinander getrennt gezeichneten Schichten miteinander verbunden, wobei die Schutzfolie 2 vor Gebrauch abgezogen wird.
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Beim Ausführungsbeispiel gemäß 2 handelt es sich um eine vorverkabelte EKG-Elektrode. Gleiche Bezugsziffern bezeichnen gleiche bzw. gleichartige Teile wie in 1. Der Hauptunterschied besteht im Wesentlichen darin, dass statt des Anschlussknopfes 4 ein elektrisch leitendes Kabel 6 vorgesehen ist, das fix mit der Elektrode verbunden ist, während an den Anschlussknopf 4 lösbar ein Kabel zu einer nicht dargestellten EKG-Auswerteinrichtung angeschlossen wird. Das Kabel 6 bzw. die darin befindliche Litze ist elektrisch mit dem Leitelement 5 verbunden, das seinerseits an der Unterseite mit dem leitfähigen Gel in Kontakt steht. Das Label 1a an der Oberseite des Trägers 1 kann elektrisch leitend ausgebildet sein und dabei einen elektrischen Kontakt zwischen dem Kabel 6 und dem elektrische Leitelement 5 herstellen. Es ist aber auch möglich, dass dieser Trägerteil 1a (Label) aus nicht leitendem Material besteht. Dann muss das Kabel 6 bzw. die darin befindliche Litze anderweitig elektrisch mit dem elektrischen Leitelement 5 verbunden sein.
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Bei dem in 3 dargestellten Ausführungsbeispiel handelt es sich um eine EKG-Elektrode mit Laschenkontakt. Wiederum bezeichnen gleiche Bezugsziffern gleiche bzw. gleichartige Teile wie in 1 und 2.
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Als Anschlusselement dient hier eine seitlich vorstehende Lasche 7, die oben das Trägermaterial 1, beispielsweise eine relativ starre Bahn aus Papier oder PET, aufweist. An der Unterseite weist diese Trägerbahn 1 bzw. die Lasche 7 eine elektrisch leitende Schicht 5a auf, die mit einer Anschlussklemme verbunden ist. Die Schicht 5a kann beispielsweise aus Karbon (Kohlenstoff) bestehen, oder diesen als elektrisch leitenden Bestandteil hauptsächlich aufweisen. Geeignete derartige und alternative Möglichkeiten umfassen eine Karbonfolie und Silberlack, eine mit Silber gefüllte Karbonfolie, eine Zinnfolie, oder allgemein eine depolarisierende Folie. Unter einer depolarisierenden Folie ist vorliegend eine Folie zu verstehen, die in der Lage ist, in Kombination mit einem Hydrogel sowohl oxidierte als auch reduzierte Spezies gleichzeitig zur Verfügung zu stellen. Diese Schicht 5a ist mit einer weiteren Schicht 5b verbunden. Die Schicht 5b kann beispielsweise aus einem elektrisch leitenden Lack, also aus einem anderen Material als die Schicht 5a, bestehen. Es ist aber auch möglich, dass die Schicht 5b vollständig fehlt. Letztlich bilden die beiden Schichten 5a und 5b zusammen das elektrische Leitelement, das an der Unterseite mit dem leitfähigen Gel in Verbindung steht. Dieses liegt nach Abziehen der Folie 2 auf der Haut auf und ist ähnlich wie das Gel in 2 auch klebrig ausgebildet, sodass die Elektrode auf der Haut haftet.
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Das in 4a und 4b dargestellte Ausführungsbeispiel bezieht sich auf eine Defibrillationselektrode. Wiederum bezeichnen gleiche Bezugsziffern gleiche bzw. gleichartige Teile.
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Der Aufbau ist grundsätzlich ähnlich wie bei den EKG-Elektroden in 1 bis 3. Die Fläche ist größer, um eine Stromübertragung aus dem Defibrillationsgerät 8 auf den menschlichen Körper zu ermöglichen.
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Das leitfähige Gel 3 ist vorzugsweise als Festgel ausgebildet. Über eine Schicht 10 erfolgt eine elektrische Verbindung vom Anschlusskabel 8a über eine Niete 9 zum Leitelement 5.
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Bei dem in 5 dargestellten Ausführungsbeispiel ist ein elektrisches Leitelement 5 in Form einer flexiblen Folie vorgesehen. Hier sind auf der Ober- und Unterseite des elektrischen Leitelementes 5 jeweils drei Schichten aufgedruckt, und zwar eine dielektrische (isolierende) Schicht 12 sowie eine jeweils dazwischen liegende, elektrisch leitende Abschirmschicht 11. Durch diese Abschirmung ist es vor allem bei Diagnoseelektroden möglich, störende elektromagnetische Strahlungen und andere Störquellen abzuschirmen. Die Fortsetzung des Leitelementes, ausgehend von dem vom Gel 3 abgedeckten Bereich, stellt gleichzeitig ein abgeschirmtes Zuführkabel bereit. Das Aufdrucken der Abschirmung ist durch einfache Herstellung möglich. Dennoch kann eine gute Abschirmwirkung erzielt werden.
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Erfindungsgemäß ist nun vorgesehen, dass das leitfähige Gel 3 eines der erfindungsgemäßen Gele darstellt und zumindest teilweise mit dem elektrischen Leitelement verbunden ist. Als Schutz gegen Korrosion kann das elektrische Leitelement 5 passiviert sein. Üblicherweise ist das Leitelement schichtförmig oder folienförmig ausgebildet. Es kann aber auch faserförmig vorliegen.
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Es ist auch möglich, dass das Gel aus verschiedenen Schichten besteht, wobei das erfindungsgemäße Gel eine oder mehrere Schichten dieses Aufbaus darstellt. Eine andere Variante ist, dass das Gel zwar aus einer Schicht, aber dafür aus verschiedenen Gelen aufgebaut ist, wobei das erfindungsgemäße Gel wieder eine oder mehrere Teile dieser Schicht darstellen kann. Es ist auch eine Kombination dieser Varianten möglich.
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Bezugszeichenliste
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- 1
- Träger
- 2
- Abdeckfolie
- 3
- Erfindungsgemäßes Hydrogel
- 4
- Anschlusselement
- 5
- Elektrisches Leitelement
- 6
- Anschlusselement
- 7
- Elektrisches Anschlusselement
- 8
- Defibrillator
- 9
- Niete
- 10
- Schicht, über die eine elektrische Leitung erfolgt
- 11
- Abschirmelement
- 12
- Dielektrische Schicht
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Die Definition einzelner in den nachfolgenden Beispielen verwendeter Reagenzien ist in der nachfolgenden Tabelle 1 zusammengefasst: Tabelle 1
| NaAMPS 50% | Natriumsalz der 2-Acrylamido-2-methylproansulfonsäure (50% in H20) |
| PVP K 90 | Polyvinylpyrrolidon K90 |
| Irgacure 754 | Photoinitiator der Firma Ciba |
| Esacure KTO 46 1:1 in EtOH | Photoinitiator der Firma Lamberti |
| Tylose YP 300000 | Hydroxyethylcellulose |
| Lutensol XL 70 | Alkylpolyethylenglykolether der Firma BASF |
| CN 3705 | Diacryliertes Triethanolamin der Firma Sartomer |
| Irgacure 2959 | 1-[4-(2-Hydroxy)-phenyl]-2-hydroxy-2methyl-1-propane-1-one |
| Esacure DP 250 | Photoinitiator der Firma Lamberti |
| Irgacure 184 | 1-Hydroxy-cyclohexyl-phenyl-keton |
| Bardac 2270 | Didecyldimethylammonium chlorid |
Synthesebeispiel 1: 3-(2,4-dioxopentan-3-yl)-1-vinyl-imidazoliumchlorid
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Zur Herstellung einer ersten Lösung werden 9,42 g Vinylimidazol und eine Spatelspitze Hydroquinonmonoethylether in 20 ml Aceton gelöst. Die Lösung wird für 10 Minuten mit Argon entgast. Eine zweite Lösung wird durch lösen von 13,46 g 3-Chloroacetylacetonat in 15 ml Aceton hergestellt. Die zweite Lösung wird langsam unter externer Eiskühlung in die erste Lösung getropft. Die vereinigte Lösung wird für 2 Stunden unter der externen Eiskühlung gehalten und anschließend für 4 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend erfolgt eine Extraktion mit Wasser und Chloroform, wobei die Wasser-Phase 3-mal mit Chloroform gewaschen und das Wasser am Rotationsverdampfer abgezogen wird. Es werden 19,87 g Produkt in Form einer gelben, hochviskosen Flüssigkeit erhalten. Synthesebeispiel 2: 3-(4-Butyryl-5-oxooctyl)-1-vinylimidazoliumchlorid
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0,47 g des flüssigen Edukts Vinylimidazol werden in einem Gefäß vorgelegt und es werden 1,18 g Diethyl (3-chloropropyl) malonat in 7,5 ml Methanol zugegeben. Die Mischung wird für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel abgezogen und die Probe wird am Hochvakuum getrocknet. Es werden 93% der theoretischen Ausbeute des Produkts mit den nachfolgend wiedergegebenen NMR-Spektren erhalten: 1H NMR (300 MHz, neat) δ 7.94, 7.51, 7.17, 5.51, 4.96, 4.30, 3.71, 3.58, 2.16, 1.96, 1.33; 13C NMR (75 MHz, neat) δ 169.32, 136.86, 130.43, 130.23, 116.18, 100.79, 61.54, 51.42, 44.87, 30.44, 26.46, 14.16. Synthesebeispiel 3: 3-(prop-2-yn-1-yl)-1vinyl-1H-imidazolium chlorid
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4,70 g Vinylimidazol werden in 15 ml Toluol gelöst. Anschließend werden 5,32 g Propargylchlorid (70% in Toluol) zugegeben. Die Reaktionslösung wird für 8 Stunden unter Rückfluss erhitzt, wobei sich ein weißer Niederschlag ausbildet. Der Niederschlag wird anschließend abfiltriert und mit Ether gewaschen. Es entstehen 1,837 g (22% der theoretischen Ausbeute) des Produkts in Form eines weißen Pulvers mit dem nachfolgend wiedergegebenen NMR-Spektrum: 1H NMR (300 MHz, DMSO) δ 9.93, 9.92, 9.92, 8.41, 8.40, 8.39, 8.03, 8.03, 8.02, 7.48, 7.45, 7.43, 7.40, 6.10, 6.10, 6.05, 6.04, 5.45, 5.44, 5.42, 5.41, 5.33, 5.32, 3.94, 3.93, 3.92
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Eine Röntgen-Kristallstruktur des Produkts ist in
6 abgebildet. Synthesebeispiel 4: 3-(2-(diethylamino)ethyl)-1-vinyl-1H-imidazolium bromid
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4,7 g Vinylimidazol werden in 40 ml Methanol vorgelegt und mit Argon gespült. 9,00 g 2-Bromo-N,N-diethylethylamin wird langsam unter externer Eiskühlung zugetropft und die erhaltene Reaktionsmischung wird für 48 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird das Lösungsmittel am Rotationsverdampfer entfernt und das entstandene weiße kristalline Produkt wurde mehrmals mit Diethylether gewaschen. Es werden 11,34 g des Produkts erhalten.
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Ausführungsbeispiele 1 bis 3 sowie Vergleichsbeispiel 4
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Wenigstens ein nicht funktionalisiertes Monomer wird in Wasser vorgelegt und es wird langsam wenigstens ein mehrwertiger Alkohol zugegeben. In einem anderen Gefäß werden das funktionalisierte Monomer, bei dem es sich um eine ionische Flüssigkeit handeln, ein quervernetzendes Monomer und ein Photoinitiator gemischt. Nachdem eine homogene Lösung der zweiten Lösung entstanden ist, wird diese langsam unter Rühren zur Stammlösung zugetropft. Nach Vereinigung der Lösungen wird bei 500 Umdrehungen pro Minute 20 Minuten lange gerührt und die Lösung für 15 Minuten im Ultraschallbad entgast.
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Die so erhaltene, polymerisierbare Lösung wird mit Hilfe eines Filmziehgerätes auf eine Zinn-Antimonfolie (98:2) aufgetragen. Die Schichtdicke des Films beträgt 4 mm. Danach wird die polymerisierbare Lösung mit einer UV-Quecksilber-Dampflampe ausgehärtet. Es entsteht ein beinahe transparentes, klebriges Hydrogel.
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Die Inhaltsstoffe der polymerisierbaren Lösungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Elektrische Messwerte und im Rahmen einer Delaminierungsmessung erhaltene Messwerte der resultierenden Hydrogele sind in Tabelle 3 zusammengefasst. Tabelle 2
| | AB 1 | AB 2 | AB 3 | Vgl.-B 4 | Typ bzw. Funktion des Inhaltsstoffs |
| NaAMPS 50% in Wasser | 63,74 | 20,27 | | 46,31 | Monomer |
| Acrylsäure | 1,35 | 15,30 | 11,32 | 0,51 | Monomer |
| Glycerin | 25,86 | 14,75 | 31,06 | 20,38 | Mehrwertiger Alkohol |
| Sorbitol 70% in Wasser | | 14,00 | | | Mehrwertiger Alkohol |
| Triethanolamin | | 1,55 | 3,38 | | Base |
| Ammoniumchlorid | 1,59 | 1,46 | 2,20 | | Leitsalz |
| Wasser demineralisiert | | 19,04 | 33,99 | 18,49 | |
| PVP K90 | 0,27 | | | | Verdicker |
| 2-Hydroxy-2-methyl-1-phenyl-proan-1-one | 0,21 | 0,20 | 0,33 | 0,37 | Photoinitiator |
| Irgacure 754 | | 0,12 | 0,17 | 0,19 | Photoinitiator |
| Ethylenglycoldimethacrylat | 0,16 | | 0,24 | 0,13 | Quervernetzer |
| Tylose®30000 YP | | 0,10 | 0,17 | 0,09 | Verdicker |
| Kalilauge 47% in Wasser | | 3,68 | 0,34 | 0,19 | Base |
| 3-acrylamido-N-(2-(diethoxyphosphoryl)ethyl)-N,N-dimethylpropan-1-aminium chlorid | | 3,08 | | | Funktionalisiertes Monomer |
| Trimethylolpropan triacrylat | | | | 0,09 | Quervernetzer |
| Kaliumtartrat tetrahydrat | 0,72 | | | | Leitsalz |
| Natriumoxalat | 0,30 | | | | Leitsalz |
| Zinnoxalat | 0,01 | 0,01 | | | Leitsalz |
| 3-(2-(diethylamino)ethyl)-1-vinyl-1H-imidazolium bromid | 2,25 | | 5,59 | | Funktionalisiertes Monomer |
| CN 386 (Monoacrylaiertes Triethanolamin Sartomer) | 1,01 | 2,23 | | 0,19 | Monomer |
| Irgacure 184 | 0,36 | 0,19 | | | Photoinitiator |
| 1-Vinylpyrrolidon | 2,18 | | | 1,12 | Monomer |
| 4-Hydroxybutylvinylether | | | | 1,22 | Monomer |
| Bardac 2270 | | | | 0,03 | Füllstoff (Biozid) |
| Kalium natrium tartrat | | | | 0,96 | Leitsalz |
| Natriumchlorid | | | | 2,13 | Leitsalz |
| Hydroxyethylacrylamid | | 3,18 | 11,20 | 7,60 | Monomer |
| Magnesiumacetat Tetrahydrat | | 0,83 | | | Leitsalz |
Tabelle 3
| Art des Messwerts | AB 1 | AB 2 | AB 3 | Vgl.-B 4 |
| Delaminierung auf Zinn-Antimon Folie 98:2 [N] | 2,52 | 1,55 | 2,15 | 1,03 |
| Large signal impedance [Ohm] | 0,33 | 0,35 | 0,24 | 0,2 |
| DCO nach 4 Sekunden [mV] | 94,6 | 6,90 | 22,9 | 93,7 |
| DCO nach 60 Sekunden [mV] | 44,6 | 8,00 | 10,5 | 30,5 |
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Die Impedanzen und Offset-Spannungen wurden gemäß IEC 60601-2-4 ermittelt.
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Die für die Delaminierung des Hydrogels benötigte Kraft sollte ausreichend hoch sein, um ein ungewolltes Ablösen des Hydrogels zu verhindern. Werte von 1 N oder mehr sind mit Bezug auf die jeweilige Folie als ausreichend anzusehen. Kleine Impedanzen sind bevorzugt, wobei alle Gele die Erfordernis des Standards IEC 60601-2-4 von weniger als 3 Ohm leicht erfüllen und alle Werte im Bereich von kleiner 1 Ohm als sehr gut angesehen werden können. Kleine Offset-Spannungen sind beispielsweise zur Aufzeichnung eines EKG wichtig.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- DE 19732664 A1 [0005]
- US 4846185 [0067]
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- Schottenberger et al., Dalton Trans., 2003, 4275–4281 [0030]
- Shapalov et al., J. Polym. Sci. A Polym. Chem., 2009, 4245–4266 [0030]
- IEC 60601-2-4 [0109]
- Standards IEC 60601-2-4 [0110]
