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Stand der Technik
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Bei
Anwendungen in der Biomedizin, wo eine formbare Masse im Organismus
platziert werden soll, die danach aushärtet und einen Festkörper mit
spezifischen mechanischen Eigenschaften bildet, werden Mischungen
von Monomeren oder Vorläuferpolymere
eingesetzt, die anfänglich
eine tiefe Viskosität
aufweisen und anschliessend im Organismus durch chemische Polymerisation
und/oder chemische Vernetzung aushärten. Dabei wird in den meisten
Fällen
Wärme freigesetzt,
was zu erhöhten
Temperaturen führt,
die das umliegende Gewebe schädigen
und zusätzlich
entstehen bei den chemischen Reaktionen Nebenprodukte, die für den Organismus
schädlich
sind. Die Aushärtungsreaktionen
beginnen jeweils bereits beim Anmischen der Zementmasse, wodurch
während
der Applikation die Viskosität
ansteigt. Dadurch wird die Verarbeitung deutlich erschwert, wobei
dadurch in vielen Fällen
ein ungenügendes
Resultat beim Eingriff resultiert. Zudem ist es in vielen Fällen schwierig
mit solchen Verfahren die für
die Anwendung optimalen mechanischen Eigenschaften einzustellen.
Die bestehenden Knochenzemente sind zu hart und zu spröde.
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Im
Bereich Knochenzement bsw wird PMMA (Polymethylmethacrylat) eingesetzt.
PMMA wird in viskoser Form durch Injektion im Knochen platziert,
wonach ein Aushärtungsvorgang
durch Bildung von kovalenten Bindungen einsetzt, wobei Wärme freigesetzt
wird, sodass die Temperatur im aushärtenden PMMA bis auf Temperaturen
von 80°C
ansteigen kann, was im Knochen und umliegenden Gewebe zu Nekrosen
führt.
Ausserdem können
bei der chemischen Vernetzung unerwünschte Nebenprodukte entstehen
und nach erfolgter chemischer Vernetzung ist PMMA mit einem E-Modul
von deutlich oberhalb 1000 MPa in der Regel zu hart, wodurch bei
mechanischer Einwirkung die Kräfte
nicht mehr genügend
absorbiert werden können
und ungedämpft
auf andere Knochenteile übertragen
werden. Dies kann zu Schäden
wie Verwachsungen bis hin zu Brüchen
führen.
Beim Einsatz in der Vertebroplastik führt bsw. ein mit PMMA reparierter
Wirbelknochen, wobei der beschädigte
Wirbelknochen mit PMMA gefüllt
wird, häufig
zu Frakturen bei anliegenden Wirbeln.
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Es
besteht deshalb seit langem ein dringender Bedarf nach alternativen
formbaren Massen, die im Organismus platziert werden können und
die genannten Nachteile nicht aufweisen. Wünschenswert sind Temperaturen
unterhalb 70°C
während
der Verarbeitung im Organismus und während der Aushärtung des
Knochenzements und E-Moduli nach Aushärtung, die je nach Anwendung
im Bereich von etwa 40 bis 700 MPa liegen.
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Kurze Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt eine Lösung dieses Problems basierend
auf mindestens einem Polymer 1 und einem Polymer 2, die nicht chemisch
vernetzen, sondern physikalisch durch Kristallisation, wodurch die
Freisetzung von Wärme
durch exotherme chemische Reaktionen sowie die Bildung von unerwünschten
Nebenprodukten a priori ausgeschlossen werden. Durch eine geeignete
Auswahl dieser zwei Polymere konnte erreicht werden, dass die Kristallisation
bei einer Umgebung von 37°C
erfolgt, und dass die Mischung bei einer Temperatur < 70°C platziert,
bsw. eingespritzt werden kann.
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In
einer einfachen Ausführung
ist das Polymer 1 ein Copolymer und Polymer 2 ein Homopolymer. Das Copolymer
ist aus den Monomereinheiten 1A und 1B aufgebaut, wobei die olefinischen
Monomereinheiten 1A Segmente bilden, die in einer Umgebung von 37°C kristallisieren
können,
während
die Segmente aus den Monomereinheiten 1B in einer solchen Umgebung
nicht kristallisieren können
und die Bildung von amorphen Bereichen zur Folge haben, welche bei
mechanischer Beanspruchung im Unterschied zu den kristallinen Bereichen,
welche massgeblich den E-Modul bestimmen, dämpfend wirken können, indem
mechanische Energie in Wärme
umgewandelt wird. Typische Polymere bilden allerdings oberhalb des
Schmelzbereichs hochviskose Schmelzen, die in der Regel bei Temperaturen
weit oberhalb 100°C
verarbeitet werden, sodass es unmöglich ist, sie im Organismus
einzusetzen. Diejenigen Polymere, die bei tieferen Temperaturen
verarbeitbar sind, sind bei für
den Einsatz im Organismus sinnvollen Temperaturen viel zu hochviskos,
sodass sie nicht verarbeitet werden können und sie weisen auch viel
zu tiefe E-Moduli im Bereich von deutlich unterhalb 5 MPa auf. Um solche
tiefschmelzenden Polymere im Organismus einzusetzen, muss die Viskosität mindestens
um einen Faktor 10, eher um einen Faktor 100 reduziert und der E-Modul
mindestens um einen Faktor 10, eher um einen Faktor 50 und mehr
erhöht
werden. Wird das Molekulargewicht des Polymers reduziert, um eine
hinreichend tiefe Viskosität
der Schmelze zu erhalten, so wird dabei auch der E-Modul noch weiter
reduziert. Die Aufgabe ist also durch die Auswahl eines geeigneten
Polymers nicht zu bewältigen.
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Es
wurde überraschenderweise
gefunden, dass die Probleme der zu hohen Viskosität und des
zu tiefen E-Moduls gleichzeitig gelöst werden können, wenn das Polymer 1 mit
einem geeigneten Homopolymer kombiniert wird. Hierzu wir ein Homopolymer
eingesetzt, dass ein sehr viel tieferes Molekulargewicht als das Polymer
1 aufweist, also im Zustand der Schmelze eine sehr viel tiefere
Viskosität
aufweist, bsw. eine Viskosität
von weniger als 1 Pas hat. Dies entspricht etwa der Viskosität von Glycerin,
das zwar viskos, aber noch gut frei giessbar ist. Durch verschiedene
Mischungsverhältnisse
von Polymer 1 mit dem Homopolymer kann daher ein sehr grosser Bereich
von Viskositäten
eingestellt werden, insbesondere können z. B. bei 55°C Viskositäten der
Mischung von weniger als etwa 2000 Pas erhalten werden, was eine
obere Grenze für
die Injizierbarkeit durch eine Kanüle von etwa 1 mm Innendurchmesser
darstellt. Diesbezüglich
in Frage kommende Homopolymere bilden jedoch nach Kristallisation
ausserordentlich brüchige
Stoffe, die selbst unter geringsten Belastungen zerfallen. Die guten
mechanischen Eigenschaften von Polymeren Werkstoffen beruhen ja
auf der Langkettigkeit der Makromoleküle und sie gehen verloren,
wenn die Makromoleküle
zu kurz sind wie im Fall der Homopolymere mit sehr tiefen Schmelzviskositäten. Solche
Homopolymere können
zwar besser kristallisieren als langkettige und die dabei entstehenden
Mikrokristallite weisen eine hohe Festigkeit auf, aber sie sind nicht
durch lange Ketten miteinander verbunden, so dass sie wie feine
Pulverpartikel bei geringster Beanspruchung aneinander abgleiten.
Es konnte nun aber durch Abstimmung der Strukturparameter von Polymer
1 mit dem Homopolymer erreicht werden, dass die aus den Monomereinheiten
A1 bestehenden Segmente gemeinsam mit den Molekülen des Homopolymers kristallisieren,
wobei Mischkristallite entstehen. Diese Mikrokristallite sind dann
durch die nicht kristallisierbaren Kettenabschnitte von Polymer
1, welche amorphe Bereiche bilden, miteinander verbunden, wodurch
ein Abgleiten der Mikrokristallite verhindert wird im Vergleich
mit Polymer 1 sogar sehr viel höhere Festigkeiten
erhalten werden können.
Somit kann der Nachteil des Homopolymers zu einem Vorteil umgewandelt
und dessen tiefe Viskosität
voll genutzt werden. Die Viskosität kann bsw. um einen Faktor
von 100 reduziert werden, während
die Festigkeit um einen Faktor von 30 erhöht wird. Anstelle eines Homopolymers
kann als zweites Polymer auch ein kurzkettiges Copolymer eingesetzt
werden, dass Segmente aufweist, die mit den Segmenten der Monomereinheiten
A1 von Polymer 1 gemeinsam kristallisieren können.
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Ausführliche Beschreibung der Erfindung
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Im
Folgenden werden die Parameter der für die Anwendung in Frage kommenden
Polymere 1 und der Homopolymere bzw. der Polymere 2, sowie die Eigenschaften
von geeigneten Mischungen davon beschrieben.
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Polymer 1
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Das
Polymer 1 ist ein Copolymer, das mindestens aus zwei verschiedenen
Monomereinheiten 1A und 1B aufgebaut ist, wobei die Monomereinheiten
1A olefinisch sind. Die Monomereinheiten können statistisch oder in Blöcken angeordnet
sein, wobei mindestens die Monomereinheiten 1A mindestens 1 Segment
bilden, das kristallisieren kann und Kristallisationstemperaturen
im Bereich 33 bis 110°C
aufweist. Die Monomereinheiten 1B können Segmente bilden, die bevorzugt
nicht oder nur unterhalb etwa 37°C
kristallisieren können. Bei
Polymer Segmenten wird deren Kristallisationstemperatur durch die
Art der Monomereinheiten sowie durch die Länge der Segmente bestimmt.
Die Länge
der Segmente der Monomereinheiten 1A ist durch die Häufigkeit
und Anordnung der Monomereinheiten 1B bestimmt, die als Störungen im
Ablauf der regelmässigen Anordnung
von Monomereinheiten 1A aufgefasst werden können.
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Bei
Polyethylen bsw. liegt die Kristallisationstemperatur von langen
Segmenten mit einem Molekulargewicht von 100'000 bei sehr langsamer Abkühlung bei
einer Temperatur von etwa 137°C,
während
Segmente mit einem Molekulargewicht von 300 erst bei etwa 40°C kristallisieren.
Bei schneller Abkühlung
wird eine Schmelze von Makromolekülen mit hohem Molekulargewichts
unterkühlt,
da die Makromoleküle vergleichsweise
viel Zeit für
die Kristallisation benötigen,
während
die Kristallisationstemperatur von Makromolekülen mit tiefem Molekulargewicht
vergleichsweise wenig von der Abkühlungsgeschwindigkeit abhängt da diese
leichten Makromoleküle
schnell kristallisieren können.
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Kristallisieren
lange Segmente 1A bei sehr langsamer Abkühlung bei etwa 137°C wie im
Falle von Polyethylen Segmenten, so gilt:
Die obere Grenze
für den
Gewichtsanteil in % an Monomereinheiten 1B bezogen auf das Gewicht
der Monomereinheiten 1A und 1B von Polymer 1 liegt bei 50, vorzugsweise
45, noch bevorzugter 40, am bevorzugtesten 35.
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Die
untere Grenze für
den Gewichtsanteil in % an Monomereinheiten 1B bezogen auf das Gewicht
der Monomereinheiten 1A und 1B von Polymer 1 liegt bei 5, vorzugsweise
10, noch bevorzugter 15, am bevorzugtesten 20.
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Die
angegebenen Intervalle für
den Gewichtsanteil an Monomereinheiten 1B sind relativ gross. Dies liegt
daran, dass die Kristallisationstemperatur T1A der Segmente von
Monomeren 1A ausserdem durch die Kristallisationstemperatur T2A
des Homopolymers beeinflusst werden kann. Ist T1A > T2A wie im Falle von tiefen
Gewichtsanteilen an Monomereinheiten 1B, gilt für die Kristallisationstemperatur
Tm der Mischung M12 von Polymer 1 und dem Homopolymer: T1A < Tm < T2A. Ist T1A < T2A wie im Falle
von hohen Gewichtsanteilen an Monomereinheiten 1B gilt T1A < Tm < T2A. Die Kristallisationstemperaturen
ziehen sich gewissermassen an.
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Nach
dem Aufbau von Polymer 1 aus spezifischen Anordnungen und Anteilen
der Monomereinheiten 1A und 1B ist das Molekulargewicht von Polymer
1 eine nächste
für die
Anwendung wichtige Grösse.
In der Praxis wird anstelle des Molekulargewichts von Polymeren
standardmässig
der MFI (Melt Flow Index, bei 190°C
und 2.16 kg in g/10 min) gemessen, der ein Mass für die Viskosität und damit
auch für
ein mittleres Molekulargewicht darstellt.
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Die
untere Grenze des MFI von Polymer 1 liegt bei 0.1, vorzugsweise
1, noch bevorzugter 3, am bevorzugtesten 5.
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Die
obere Grenze des MFI von Polymer 1 liegt bei 1000, vorzugsweise
500, noch bevorzugter 250, am bevorzugtesten 150.
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Auch
hier stehen erstaunlich grosse Intervalle zur Verfügung. Dies
wird dadurch verständlich,
dass der MFI von Polymer 1 durch jeweils 20% Anteil an einem typischen
Homopolymer in der Mischung von Polymer 1 mit dem Homopolymer um
jeweils rund einen Faktor 10 ansteigt. So wird bsw. ausgehend von
einem MFI von 1 von Polymer 1 bei 20% Homopolymer ein MFI der Mischung
von etwa 10, bei 40% Homopolymer von etwa 100 und bei 60% Homopolymer
von etwa 1000 erhalten. Es liegt also eine logarithmische Gesetzmässigkeit
zugrunde. Erstaunlicherweise sind tatsächlich Anteile von 60% und
sogar mehr Homopolymer möglich, das
für sich
selbst nur einen bröckligen
Stoff ohne brauchbare mechanische Eigenschaften ergibt, wobei die Mischung
eine hohe Festigkeit erhält
und sogar noch zäh
ist.
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Unter
der Kristallisationstemperatur von Polymeren 1 wird die Temperatur
des Beginns der exothermen Umwandlung bei der DSC Messung (Differential
Scanning Calorimetry) verstanden, die nach Aufheizen mit 10°C bis oberhalb
der höchstliegenden
Schmelzumwandlung bei der nachfolgenden Abkühlung mit 10°C/min erhalten
wird. Es handelt sich hier also um die Temperatur, wo die Kristallisation
beginnt.
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Die
obere Grenze für
die Kristallisationstemperatur T1A in °C der Segmente von Monomer 1A
von Polymer 1 ist 110, vorzugsweise 100, noch bevorzugter 80, am
bevorzugtesten 70.
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Die
untere Grenze für
die Kristallisationstempertur T1A in °C der Segmente von Monomer 1A
von Polymer 1 ist 25, vorzugsweise 30, noch bevorzugter 34, am bevorzugtesten
37.
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Durch
diese Bedingungen wird sichergestellt, dass das Polymer 1 bei einer
unproblematischen Temperatur oberhalb der Körpertemperatur von 37°C im Zustand
der Schmelze im Organismus eingesetzt werden kann und anschliessend
in der Umgebung von 37°C
kristallisieren kann. In Gegenwart eines geeigneten Polymers 2, das
z. B. bei 42°C
kristallisiert, werden die Kristallisationstemperaturen von Polymer
P1 zu dieser Temperatur hin verschoben.
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Für Monomer
1A wird in einer bevorzugten Ausführung CH2-CH2 eingesetzt, da
auch lange Segmente davon bereits vergleichsweise tiefe Kristallisationstemperaturen
aufweisen und die Biokompatibilität von Polyethylen gesichert
ist. Als Comonomere 1B kommen alle Monomere in Frage, die mit Ethylen
zu statistisch oder in Bockform angeordneten Copolymeren polymerisiert
werden können
und biokompatibel sind, bsw. Vinyl Monomere wie Vinylacetat, Acrylester
wie Butylacrylat, Methylacrylat, 2-Ethylhexylacrylat.
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Ausserdem
kommen für
Polymer 1 auch Copolymere bestehend aus 3 oder mehr Monomereinheiten in
Frage wie bsw. Terpolymere, (z. B. B1 = Acrylester, C1 = Maleinsäureanhydrid).
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Weitere
für Polymer
1 in Frage kommende Copolymere sind Interpolymere bzw. Plastomere.
Dabei werden durch das Comonomer Kurzkettenverzweigungen mit z.
B. 2, 4 oder 6 C-Atomen eingeführt,
sodass die Comonomer enthaltenden Abschnitte nicht kristallisieren
können.
Solche Plastomere werden z. B. durch Copolymerisation von Ethylen
mit Buten, Hexen oder Octen erhalten.
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Polymer 2
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Das
Polymer 2 ist ein kurzkettiges Homopolymer oder ein kurzkettiges
Copolymer. Damit die Segmente aus den Monomeren 1A von Polymer 1
mit den Homopolymeren gemeinsam kristallisieren und dabei Mischkristallite
bilden können,
muss das Homopolymer aus Monomeren 2A aufgebaut sein, die den Monomeren
1A sehr ähnlich
sind. Bevorzugt sind die Monomere 1A und 2A identisch. Daneben kann
das Homopolymer noch weitere Gruppen aufweisen, solange mindestens
ein Segment aus Monomeren 1B vorhanden ist, das gemeinsam mit dem
Segment aus Monomeren 1A kristallisieren kann. Bevorzugt besteht
das Homopolymer ausschliesslich aus Monomeren 2B.
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Wenn
Polymer 2 ein Copolymer bestehend mindestens aus den Monomeren 2A
und 2B ist, dann müssen
Segmente aus Monomeren 2A vorhanden sein und das Monomer 2A muss
dem Monomer 1A sehr ähnlich sein.
Bevorzugt sind die Monomere 1A und 2A identisch. Im Folgenden werden
die Bedingungen für
das Homopolymer beschrieben, wobei diese Bedingungen analog auf
die Segmente aus Monomeren 2A gelten, wenn das Polymer 2 ein Copolymer
ist.
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Um
den Einsatz im Organismus zu gewährleisten,
gilt für
die Kristallisationstemperatur von Polymer 2:
Die obere Grenze
für die
Kristallisationstemperatur T2A in °C von Polymer 2 ist 60, vorzugsweise
50, noch bevorzugter 48, am bevorzugtesten 46.
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Die
untere Grenze für
die Kristallisationstemperatur T2A in °C des Homopolymers ist 30, vorzugsweise 33,
noch bevorzugter 36, am bevorzugtesten 37. Diese Kristallisationstemperatur
ist gleich definiert wie die Kristallisationstemperatur von Polymer
1.
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Kurzkettige
Polymere 2 sind im geschmolzenen Zustand zu dünnflüssig für MFI Messungen, sie werden
betreffend dem Fliessverhalten geeignet durch ihre Viskosität charakterisiert
und können
Viskositäten
bis hin zur Viskosität
von Wasser aufweisen.
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In
einer bevorzugten Ausführung
ist die obere Grenze der Viskosität (bei 150°C in mPas (mili Pascal Sekunden),
wo die Viskositäten
von solchen Polymeren meist standardmässig gemessen werden) 1000,
vorzugsweise 300, noch bevorzugter 150, am bevorzugtesten 50. Je
tiefer die Viskosität
von Polymer 2 ist, umso ausgeprägter
ist der verflüssigende
Effekt bei der Mischung mit Polymer 1. Diesbezüglich gibt es keine untere Grenze
für die
Viskosität
von Polymer 2, sie ist jedoch indirekt durch die untere Grenze der
Kristallisationstemperatur von Polymer 2 gegeben, woraus sich eine
untere Grenze für
das Molekulargewicht des kristallisierbaren Segments von Polymer
2 ergibt. Die Viskosität
wiederum nimmt mit dem Molekulargewicht zu.
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Entsprechend
der bevorzugten Auswahl des Monomers 1A als CH2-CH2 ergeben sich
für die
bevorzugte Auswahl des Homopolymers kurzkettige Polyethylene. In
Frage kommen entsprechende Wachse wie bsw. Paraffine, Mikrokristalline
Wachse, Fischer Tropsch Wachse oder Alkane, sowie Mischungen davon.
Besonders bevorzugt sind Alkane, insbesondere lineare Alkane mit
19 bis 34 C-Atomen, da sie den verlangten Bereich von Kristallisationstemperaturen
abdecken, ein enges Schmelzintervall aufweisen und bei 150°C sehr tiefe
Viskositäten
von unterhalb 5 mPas aufweisen. Sie sind ausserdem in hochreiner
Form verfügbar,
da sie in der Analytik als Standards verwendet werden. Besonders
bevorzugt wird nur ein einziges Alkan eingesetzt.
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Mischungen von Polymer 1 und Polymer 2
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Die
beiden Polymere weisen alleine, ohne synergistische Interaktion
nur sehr schlechte mechanische Eigenschaften auf, die um Grössenordnungen
unterhalb der notwendigen Werte liegen. Es ist sehr überraschend,
dass aus zwei Komponenten, die beide sehr schlechte mechanische
Eigenschaften haben, Mischungen erhalten werden können, die
sehr gute mechanische Eigenschaften aufweisen. Solche guten mechanischen
Eigenschaften können
aus einer niederviskosen, sogar frei giessbaren Mischung der Komponenten
Polymer 1 und Polymer 2 nach Kristallisation nur dann erhalten werden,
wenn mindestens teilweise die beiden Polymere gemeinsam kristallisieren
und dabei Mischkristallite bilden. Es wurde gefunden, dass diese
kooperative Kristallisation dann auftritt, wenn die kristallisierbaren
Segmente aus Monomeren 1A von Polymer 1 und die kristallisierbaren
Segmente aus Monomeren 2A von Polymer 2 eine vergleichbare Länge aufweisen
und die Monomere 1A und 2A sehr ähnlich,
vorzugsweise identisch sind. Sind die Längen der kristallisierbaren Segmente
zu unterschiedlich, so kristallisierend die beiden Spezies separat,
wodurch die mechanischen Eigenschaften der Mischung verschlechtert
statt verbessert werden.
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Die
Längen
der kristallisierbaren Segmente sind direkt mit deren Kristallisationstemperatur
korreliert, sodass für
die Abstimmung der beiden Polymere hinsichtlich kooperativer Kristallisation
deren Kristallisationstemperaturen betrachtet werden können. Dieser
physikalische Zusammenhang ist eine Folge der Lamellenstruktur von
Polymerkristalliten, deren Thermostabilität mit der Dicke infolge des
kleiner werdenden Einflusses der spezifischen Oberflächenenergie
zunimmt. Die Dicke eines Lamellenkristallites wiederum nimmt mit
der Länge
der kristallisierten Segmente zu.
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Die
obere Grenze für
die Kristallisationstemperatur Tm der Mischung von Polymer 1 und
Polymer 2 in °C
liegt bei 70, vorzugsweise 60, noch bevorzugter 56, am bevorzugtesten
52, wobei diese Kristallisationstemperatur gleich definiert ist
wie die entsprechenden Temperaturen für Polymer 1 und 2.
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Die
untere Grenze für
die Kristallisationstemperatur Tm in °C liegt bei 36, vorzugsweise
37, noch bevorzugter 38, am bevorzugtesten 39.
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Ueberraschenderweise
findet eine „Anziehung” der Kristallisationstemperaturen
von Polymer P1 und P2 statt. Für
P1 = Elvax 240 und P2 = Tetracosen und bei 50% Tetracosan resultiert
bsw. eine Kristallisationstemperatur der Mischung von 51°C, während P1
bei 60°C
und P2 bei 51°C
zu kristallisieren beginnen. Typischerweise ist die Kristallisationstemperatur
von P1 höher
als diejenige von P2 und je grösser
der Anteil an P2 ist, umso näher
wird die Kristallisationstemperatur der Mischung bei derjenigen
von P2.
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Eine
Temperatur von 55°C
kann vom Gewebe während
einigen Minuten toleriert werden. Bei Platzierung im Knochen kann
diese Temperatur höher
liegen, bis ca. 70°C,
da die Sensitivität
hier geringer ist.
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Damit
die kristallisierbaren Segmente von Polymer 1 mit den kristallisierbaren
Segmenten von Polymer 2 gemeinsam kristallisieren können, also
kooperativ interagieren und ein nutzbarer synergistischer Effekt resultiert,
dürfen
die Kristallisationstemperaturen der beiden Spezies nicht zu weit
voneinander entfernt liegen. Der Abstand zwischen T1A und T2A in °C ist daher < 20, vorzugsweise < 16, noch bevorzugter < 14, am bevorzugtesten < 12. Je höher Tm,
umso grösser
darf dieser Abstand sein, da dann die Abkühlungsgeschwindigkeit im Organismus
zunimmt und eine Entmischung der Polymere 1 und 2 kinetisch unterdrückt wird.
Je geringer der Abstand der Kristallisationstemperaturen ist, umso
einfacher wird der Einsatz der Mischung in einem breiten Bereich
von Abkühlungsgeschwindigkeiten
und umso vollständiger
ist die gemeinsame Kristallisation von Polymer 1 und 2, wodurch
optimale mechanische Eigenschaften erhalten werden. Während in
der Regel bei Einstellung von höheren
E-Moduli die Zähigkeit
leidet, wodurch sich bsw. tiefere Bruchdehnungen einstellen, so
konnte festgestellt werden, dass mit zunehmender Kooperation bei
der Kristallisation, also bei kleiner werdenden Abständen zwischen
den beiden Kristallisationstemperaturen, sowohl der E-Modul als
auch die Bruchdehnung zunimmt.
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Die
Gemeinsame Kristallisation von Polymer P1 und P2 hat zur Folge,
dass nach Abkühlung
der Mischung bis 37°C
und Lagerung bei dieser Temperatur während mindestens 3 h beim nachfolgenden
Aufheizen im DSC in den meisten Fällen nur eine einzige Schmelzumwandlung
beobachtet wird, obwohl die beiden Komponenten alleine Schmelzumwandlungen
bei verschiedenen Temperaturen aufweisen. Bei einigen Alkanen kann
eine Umwandlung der Kristallstruktur kurz vor dem Schmelzen auftreten,
welche in den meisten Fällen bei
Mischungen von P1 und P2 nicht mehr auftritt. Wenn sie auftritt,
dann wird diese Umwandlung nicht als Schmelzumwandlung betrachtet.
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In
einer bevorzugten Ausführung
wird bei Mischungen von P1 und P2 nur eine Schmelzumwandlung beobachtet,
der Schmelzpeak kann gegebenenfalls eine oder mehrere Schultern
aufweisen.
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Die
obere Grenze für
die Viskosität
bei 70°C
in Pas der Mischung der Polymere 1 und 2 ergibt sich aus der Anforderung
der Verarbeitbarkeit im Bereich dieser Temperatur, sie liegt bei
3000, vorzugsweise 2000, noch bevorzugter 100, am bevorzugtesten
600 und kann durch geeignete Mischungen von Polymer 1 und 2 entsprechend
eingestellt werden.
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Die
untere Grenze für
die Viskosität
bei 70°C
in Pas der Mischung der Polymere 1 und 2 ergibt sich aus der Anforderung,
dass die Viskosität
für die
Formgebung im Organismus nicht zu tief sein darf, sie liegt bei 1,
vorzugsweise 10, noch bevorzugter 50, am bevorzugtesten 70 und kann
durch geeignete Mischungen von Polymer 1 und 2 entsprechend eingestellt
werden.
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Die
obere Grenze für
den Gewichtsanteil in % von Polymer 2 bezogen auf Polymer 1 und
2 liegt bei 95, vorzugsweise 85, noch bevorzugter 75, am bevorzugtesten
70. Diese obere Grenze ist dadurch gegeben, dass mit zunehmendem
Gewichtsanteil des kurzkettigen Polymers 2 zwar umso höhere E-Moduli
erhalten werden können,
aber dabei auch die Zähigkeit
und die Dämpfungseigenschaft
abnimmt. Dieser Tendenz kann in gewissem Masse entgegengewirkt werden,
indem bei hohen Gewichtsanteilen an Polymer 2 Polymere 1 mit hohen
MFI eingesetzt werden.
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Die
untere Grenze für
den Gewichtsanteil in % von Polymer 2 bezogen auf Polymer 1 und
2 liegt bei 10, vorzugsweise 20, noch bevorzugter 30, am bevorzugtesten
40. Diese untere Grenze ist dadurch gegeben, dass mit abnehmendem
Gewichtsanteil des kurzkettigen Polymer 2 zwar umso höhere Zähigkeiten,
aber auch umso tiefere E-Moduli
und umso höhere
Viskositäten,
die zu Verarbeitungsproblemen führen,
erhalten werden.
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Die
mechanischen Eigenschaften können
insgesamt in einem weiten Bereich von rund 30 bis 500 MPa eingestellt
werden. Grundsätzlich
sind auch tiefere E-Moduli im Bereich 10 bis 30 MPa mit den offenbarten
Mischungen machbar, aber sie sind für die Anwendung im Organismus
in der Regel wenig interessant und zeigen mechanische Eigenschaften
und Fliessverhalten die ähnlich
denjenigen sind, die mit Polymeren 1 alleine bereits machbar sind.
Es können
auch E-Moduli oberhalb 500 MPa eingestellt werden, aber solche E-Moduli
sind in der Regel zu hoch für
Anwendungen im Organismus. Bei der Vertebroplastik bsw. sind E-Moduli
im Bereich 80–400
wünschenswert
und mit der hier beschriebenen Technologie gut machbar.
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In
einer bevorzugten Ausführung
gilt für
die obere Grenze des E-Moduls in MPa der Mischung aus Polymer 1
und 2 ein Wert von 600, vorzugsweise 500, noch bevorzugter 400,
am bevorzugtesten 350. Für
die untere Grenze des E-Moduls in MPa der Mischung aus Polymer 1
und 2 gilt in einer bevorzugten Ausführung ein Wert von 30, vorzugsweise
45, noch bevorzugter 60, am bevorzugtesten 80.
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Oft
ist es wünschenswert,
der Mischung Füllstoffe
hinzuzufügen.
Bariumsulfat und Zirkonoxid bsw. sind geeignet um einen guten Röntgenkontrast
zu ermöglich.
Das ist bei der Verarbeitung ein grosser Vorteil, da der Vorgang
mit Röntgenstrahlung
beobachtet, überwacht
und optimiert werden kann. So muss unter anderem garantiert sein,
dass ein Fragment der Mischung in die Blutbahn gelangt. Dem wird
andererseits auch durch eine nicht zu tiefe Viskosität der Mischung
entgegengewirkt. Auch postoperativ ist es von Vorteil, wenn das
Implantat bei Bedarf röntgenographisch überprüft werden
kann. Für
den Röntgenkontrast
können
auch die weiteren bekannten Stoffe, die meist auf Jodverbindungen
basieren, eingesetzt werden. Ein anderer typischer Füllstoff
ist Kalziumkarbonat, womit die Kompatibilität mit dem Knochen verbessert
werden kann. Grundsätzlich
können
alle Füllstoffe,
die bei Implantaten entsprechend dem Stand der Technik eingesetzt
werden, auch bei vorliegenden Mischungen eingesetzt werden. Ausserdem
können
auch weitere Füllstoffe,
bsw. funktionale, biologisch wirksame Stoff eingesetzt werden, die
wärmeempfindlich
sind und aus diesem Grund bei heutigen heiss aushärtenden
Implantaten nicht zum Einsatz kommen können.
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Der
Gewichtsanteil des Füllstoffs
kann bis zu 90% der Gesamtmischung bestehend aus Füllstoff
und Polymer 1 und 2 betragen und führt zu einer deutlichen Zunahme
des E-Moduls, wobei
E-Modul bis etwa 2000 machbar sind.
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In
einer bevorzugten Ausführung
gilt für
die obere Grenze des E-Moduls in MPa der Mischung aus Füllstoff
und Polymer 1 und 2 ein Wert von 2000, vorzugsweise 1200, noch bevorzugter
900, am bevorzugtesten 700. Für
die untere Grenze des E-Moduls in MPa der Mischung aus Füllstoff
und Polymer 1 und 2 gilt in einer bevorzugten Ausführung ein
Wert von 30, vorzugsweise 45, noch bevorzugter 60, am bevorzugtesten
80.
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Mit
den zur Verfügung
stehenden Parametern kann ein weiter Bereich von Mischungen mit
spezifischen Eigenschaften erhalten werden.
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Die
beschriebenen Mischungen eignen sich für die Verwendung im Bereich
der Biomedizin, insbesondere als Knochenzement, insbesonderst in
der Vertebroplastik.
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Beispiele
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In
einem Grabender Kneter mit einer Knetkammer von 50 cm3, die auf
110°C temperiert
war, wurde bei 100 upm zuerst Polymer 1 zugegeben und während rund
1 min plastifiziert. Danach wurde während rund 3 min das Polymer
2 zugegeben. Die Masse von Polymer 1 und 2 war jeweils 40 g. Gegebenenfalls
wurde anschliessend ein Füllstoff
eingefüllt.
Anschliessend wurde während
2 min bei 180 upm gemischt, um eine vollständige Mischung zu erhalten.
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Von
der Mischung wurde 10 g bei einer Temperatur von 85°C während 1
min zwischen 2 Teflon Folien in einer Schablone zu einem Film von
0.3 mm gepresst. Der Film wurde anschliessend mit den Teflon Folien in
einem Ofen von 60°C
zwischen zwei auf 60°C
temperierten Aluminiumplatten 1 min gelagert, anschliessend in einem
Ofen von 37°C
zwischen zwei auf 37°C
temperierten Aluminiumplatten 15 min gelagert. Aus dem so erhaltenen
Film wurde anschliessend Normproben für Zugversuche ausgestanzt.
-
Die
restliche Mischung wurde für
Viskositätsmessungen
eingesetzt.
-
Für Polymer
1 wurden folgende Polymere eingesetzt:
- – E240,
Elvax 240 von DuPont, Ethylenvinylacetat (Monomer 1A = CH2-CH2),
28% Vinylacetat (Monomer 1B), MFI = 43 g/10 min
- – E250,
Elvax 250 von DuPont, Ethylenvinylacetat (Monomer 1A = CH2-CH2),
28% Vinylacetat (Monomer 1B), MFI = 25 g/10 min
- – E350,
Elvax 350 von DuPont, Ethylenvinylacetat (Monomer 1A = CH2-CH2),
25% Vinylacetat (Monomer 1B), MFI = 19 g/10 min
- – LAX8900,
Lotader AX8900 von Arkema, Ethylen Acrylester Glycidylmethacrylat,
(Monomer 1A = CH2-CH2), 24% Acrylester (Monomer 1B), 8% Glycidylmethacrylat
(Monomer 1C), MFI = 6 g/10 min
- – E4006,
Exact Plastomer 4006 von Exxon, MFI = 10 g/10 min, Monomer 1A =
CH2-CH2, Monomer
1B = Butan
-
Für Polymer
2 wurden folgende Alkane eingesetzt:
- – Docosan,
von Fluka, Schmelzpunkt 42°C
- – Tetracosan,
von Fluka, Schmelzpunkt 50°C
-
Die
Eigenschaften der untersuchten Mischungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Dabei
bedeuten:
- – W2:
Gew. Anteil P2 bezogen auf P1 und P2
- – F:
Füllstoff
= BariumSulfat, Gew. Anteil bezogen auf die Gesamtmischung
- – E:
E-Modul, eb: Bruchdehnung, gemessen mit Instron Tensile Tester bei
50 mm/min an Probe mit Länge 13
mm und Dicke 0.3 mm
- – Visc:
Viskosität,
gemessen mit Brookfield Digital Viscometer Model DV-I+, Spindle
= 25, Speed = 0.5
- – T:
Kristallisationstemperatur, Beginn der Kristallisation bei Abkühlen im
DSC mit 10°C/min.
Tabelle 1 | P1 | P2 | W2
[%] | F
[%] | E
[MPa] | eb
[%] | Visc [Pas]@ 68°C | T |
| E240 | kein | 0 | 0 | 6 | 1040 | | 60 |
| E250 | Kein | 0 | 0 | | | | 64 |
| E350 | Kein | 0 | 0 | | | | 65 |
| LAX8900 | Kein | 0 | 0 | | | | 56 |
| kein | Docosan | | | | | | 43 |
| kein | Tetracosan | | | | | | 51 |
| E240 | Docosan | 10 | 0 | 37 | 980 | | |
| E240 | Docosan | 20 | 0 | 55 | 953 | | |
| E240 | Docosan | 30 | 0 | 69 | 695 | | |
| E240 | Docosan | 40 | 0 | 75 | 385 | 270 | 51 |
| E240 | Docosan | 50 | 0 | 92 | 125 | 58 | |
| E240 | Docosan | 60 | 0 | 109 | 71 | 19 | |
| E240 | Docosan | 40 | 30 | 95 | 55 | | |
| E240 | Tetracosan | 40 | 0 | 109 | 97 | 302 | 52 |
| E240 | Tetracosan | 50 | 0 | 137 | 27 | 65 | 51 |
| E240 | Tetracosan | 60 | 0 | 175 | 13 | 24 | 51 |
| E240 | Tetracosan | 60 | 40 | 188 | 6 | 49 | 51 |
| E250 | Tetracosan | 40 | 0 | 105 | 260 | 320 | 53 |
| E250 | Tetracosan | 50 | 0 | 145 | 26 | 129 | 52 |
| E250 | Tetracosan | 50 | 40 | 185 | 14 | 605 | 52 |
| EVA
3 | Tetracosan | 40 | 0 | 116 | 116 | | 56 |
| EVA
3 | Tetracosan | 50 | 0 | 141 | 28 | 205 | 54 |
| LAX8900 | Tetracosan | 50 | 0 | 117 | 21 | | 50 |
| LAX8900 | Tetracosan | 60 | 0 | 153 | 16 | 88 | 50 |
| Ex4006 | Tetracosan | 50 | 0 | 190 | 14 | 73 | 50 |