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Stand der Technik
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Bei
Anwendungen in der Biomedizin, wo eine formbare Masse im Organismus
platziert werden soll, die danach aushärtet und einen Festkörper
mit spezifischen mechanischen Eigenschaften bildet, werden Mischungen
von Monomeren oder Vorläuferpolymere eingesetzt, die anfänglich
eine tiefe Viskosität aufweisen und anschliessend im Organismus
durch chemische Polymerisation und/oder chemische Vernetzung aushärten.
Dabei wird in den meisten Fällen Wärme freigesetzt,
was zu erhöhten Temperaturen führt, die das umliegende
Gewebe schädigen und zusätzlich entstehen bei
den chemischen Reaktionen Nebenprodukte, die für den Organismus
schädlich sind. Die Aushärtungsreaktionen beginnen
jeweils bereits beim Anmischen der Zementmasse, wodurch während
der Applikation die Viskosität ansteigt. Dadurch wird die
Verarbeitung deutlich erschwert, wobei dadurch in vielen Fällen
ein ungenügendes Resultat beim Eingriff resultiert. Zudem
ist es in vielen Fällen schwierig mit solchen Verfahren
die für die Anwendung optimalen mechanischen Eigenschaften einzustellen.
Die bestehenden Knochenzemente sind zu hart und zu spröde.
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Im
Bereich Knochenzement bsw wird PMMA (Polymethylmethacrylat) eingesetzt.
PMMA wird in viskoser Form durch Injektion im Knochen platziert,
wonach ein Aushärtungsvorgang durch Bildung von kovalenten
Bindungen einsetzt, wobei Wärme freigesetzt wird, sodass
die Temperatur im aushärtenden PMMA bis auf Temperaturen
von 80°C ansteigen kann, was im Knochen und umliegenden
Gewebe zu Nekrosen führt. Ausserdem können bei
der chemischen Vernetzung unerwünschte Nebenprodukte entstehen
und nach erfolgter chemischer Vernetzung ist PMMA mit einem E-Modul
von deutlich oberhalb 1000 MPa in der Regel zu hart, wodurch bei
mechanischer Einwirkung die Kräfte nicht mehr genügend
absorbiert werden können und ungedämpft auf andere
Knochenteile übertragen werden. Dies kann zu Schäden
wie Verwachsungen bis hin zu Brüchen führen. Beim
Einsatz in der Vertebroplastik führt bsw. ein mit PMMA
reparierter Wirbelknochen, wobei der beschädigte Wirbelknochen
mit PMMA gefüllt wird, häufig zu Frakturen bei
anliegenden Wirbeln.
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Es
besteht deshalb seit langem ein dringender Bedarf nach alternativen
formbaren Massen, die im Organismus platziert werden können
und die genannten Nachteile nicht aufweisen. Wünschenswert
sind Temperaturen unterhalb 70°C während der Verarbeitung
im Organismus und während der Aushärtung des Knochenzements
und E-Moduli nach Aushärtung, die je nach Anwendung im
Bereich von etwa 40 bis 700 MPa liegen.
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Kurze Beschreibung der Erfindung
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Die
vorliegende Erfindung beschreibt eine Lösung dieses Problems
basierend auf mindestens einem Polymer 1 und einem Polymer 2, die
nicht chemisch vernetzen, sondern physikalisch durch Kristallisation,
wodurch die Freisetzung von Wärme durch exotherme chemische
Reaktionen sowie die Bildung von unerwünschten Nebenprodukten
a priori ausgeschlossen werden. Durch eine geeignete Auswahl dieser
zwei Polymere konnte erreicht werden, dass die Kristallisation bei
einer Umgebung von 37°C erfolgt, und dass die Mischung
bei einer Temperatur < 70°C
platziert, bsw. eingespritzt werden kann.
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In
einer einfachen Ausführung ist das Polymer 1 ein thermoplastisches
Copolymer und Polymer 2 ein Homopolymer. Das Copolymer ist aus den
Monomereinheiten 1A und 1B aufgebaut, wobei die Monomereinheiten
1A Segmente bilden, die in einer Umgebung von 37°C kristallisieren
können, während die Segmente aus den Monomereinheiten
1B in einer solchen Umgebung nicht kristallisieren können
und die Bildung von amorphen Bereichen zur Folge haben, welche bei
mechanischer Beanspruchung im Unterschied zu den kristallinen Bereichen,
welche massgeblich den E-Modul bestimmen, dämpfend wirken
können, indem mechanische Energie in Wärme umgewandelt
wird. Thermoplastische Polymere bilden allerdings oberhalb des Schmelzbereichs
hochviskose Schmelzen, die in der Regel bei Temperaturen weit oberhalb
100°C verarbeitet werden, sodass es unmöglich
ist, sie im Organismus einzusetzen. Diejenigen Thermoplastischen
Polymere, die bei tieferen Temperaturen verarbeitbar sind, sind
bei für den Einsatz im Organismus sinnvollen Temperaturen
viel zu hochviskos, sodass sie nicht verarbeitet werden können
und sie weisen auch viel zu tiefe E-Moduli im Bereich von deutlich
unterhalb 5 MPa auf. Um solche tiefschmelzenden Thermoplaste im
Organismus einzusetzen, muss die Viskosität mindestens
um einen Faktor 10, eher um einen Faktor 100 reduziert und der E-Modul
mindestens um einen Faktor 10, eher um einen Faktor 40 und mehr
erhöht werden. Wird das Molekulargewicht des Polymers reduziert,
um eine hinreichend tiefe Viskosität der Schmelze zu erhalten,
so wird dabei auch der E-Modul noch weiter reduziert. Die Aufgabe
ist also durch die Auswahl eines geeigneten Polymers nicht zu bewältigen.
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Es
wurde überraschenderweise gefunden, dass die Probleme der
zu hohen Viskosität und des zu tiefen E-Moduls gleichzeitig
gelöst werden können, wenn das Polymer 1 mit einem
geeigneten Homopolymer kombiniert wird. Hierzu wir ein Homopolymer
eingesetzt, dass ein sehr viel tieferes Molekulargewicht als das Polymer
1 aufweist, also im Zustand der Schmelze eine sehr viel tiefere
Viskosität im Bereich von weniger als 1 Pas (Pascal Sekunden)
hat. Dies entspricht etwa der Viskosität von Glycerin,
das zwar viskos, aber noch gut frei giessbar ist. Durch verschiedene
Mischungsverhältnisse von Polymer 1 mit dem Homopolymer
kann daher ein sehr grosser Bereich von Viskositäten eingestellt
werden, insbesondere können z. B. bei 55°C Viskositäten der
Mischung von weniger als etwa 2000 Pas erhalten werden, was eine
obere Grenze für die Injizierbarkeit durch eine Kanüle
von etwa 1 mm Innendurchmesser darstellt. Diesbezüglich
in Frage kommende Homopolymere bilden jedoch nach Kristallisation
ausserordentlich brüchige Stoffe, die selbst unter geringsten
Belastungen zerfallen. Die guten mechanischen Eigenschaften von
Polymeren Werkstoffen beruhen auf der Langkettigkeit der Makromoleküle
und sie gehen verloren, wenn die Makromoleküle zu kurz
sind wie im Fall der Homopolymere mit sehr tiefen Schmelzviskositäten.
Solche Homopolymere können zwar besser kristallisieren
als langkettige und die dabei entstehenden Mikrokristallite weisen
eine hohe Festigkeit auf, aber sie sind nicht durch lange Ketten
miteinander verbunden, so dass sie wie feine Pulverpartikel bei
geringster Beanspruchung aneinander abgleiten. Es konnte nun aber
durch Abstimmung der Strukturparameter von Polymer 1 mit dem Homopolymer
erreicht werden, dass die aus den Monomereinheiten A1 bestehenden
Segmente gemeinsam mit den Molekülen des Homopolymers kristallisieren,
wobei Mischkristallite entstehen. Diese Mikrokristallite sind dann
durch die nicht kristallisierbaren Kettenabschnitte von Polymer
1, welche amorphe Be reiche bilden, miteinander verbunden, wodurch
ein Abgleiten der Mikrokristallite verhindert wird im Vergleich
mit Polymer 1 sogar sehr viel höhere Festigkeiten erhalten
werden können. Somit kann der Nachteil des Homopolymers
zu einem Vorteil umgewandelt und dessen tiefe Viskosität
voll genutzt werden. Die Viskosität kann bsw. um einen Faktor
von 100 reduziert werden, während die Festigkeit um einen
Faktor von 30 erhöht wird. Anstelle eines Homopolymers
kann als zweites Polymer auch ein kurzkettiges Copolymer eingesetzt
werden, dass Segmente aufweist, die mit den Segmenten der Monomereinheiten
A1 von Polymer 1 gemeinsam kristallisieren können.
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Ausführliche Beschreibung
der Erfindung
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Im
Folgenden werden die Parameter der für die Anwendung in
Frage kommenden Polymere 1 und der Homopolymere bzw. der Polymere
2, sowie die Eigenschaften von geeigneten Mischungen davon beschrieben.
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Polymer 1
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Das
Polymer 1 ist ein Copolymer, das mindestens aus zwei verschiedenen
Monomereinheiten 1A und 1B aufgebaut ist. Die Monomereinheiten können
statistisch oder in Blöcken angeordnet sein, wobei mindestens
die Monomereinheiten 1A mindestens 1 Segment bilden, das kristallisieren
kann und Kristallisationstemperaturen im Bereich 33 bis 70°C
aufweist. Die Monomereinheiten 1B können Segmente bilden,
die bevorzugt nicht oder nur unterhalb etwa 33°C kristallisieren
können. Bei Polymer Segmenten wird deren Kristallisationstemperatur
durch die Art der Monomereinheiten sowie durch die Länge
der Segmente bestimmt. Die Länge der Segmente der Monomereinheiten
1A ist durch die Häufigkeit und Anordnung der Monomereinheiten
1B bestimmt, die als Störungen im Ablauf der regelmässigen
Anordnung von Monomereinheiten 1A aufgefasst werden können.
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Bei
Polyethylen bsw. liegt die Kristallisationstemperatur von sehr langen
Segmenten mit einem Molekulargewicht von 100'000 bei sehr langsamer
Abkühlung bei einer Temperatur von etwa 137°C,
während Segmente mit einem Molekulargewicht von 300 erst
bei etwa 40°C kristallisieren. Bei schneller Abkühlung
wird eine Schmelze von Makromole küllen mit hohem Molekulargewichts
unterkühlt, da die Makromoleküle vergleichsweise
viel Zeit für die Kristallisation benötigen, während
die Kristallisationstemperatur von Makromolekülen mit tiefem
Molekulargewicht vergleichsweise wenig von der Abkühlungsgeschwindigkeit
abhängt da diese leichten Makromoleküle schnell
kristallisieren können.
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Je
höher sehr lange Segmente von Monomeren 1A bei sehr langsamer
Abkühlung kristallisieren, umso kürzer müssen
diese Segmente sein, um eine genügend tiefe Kristallisationstemperatur
zu erhalten und umso höher muss also der Anteil an Monomeren
1B sein.
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Kristallisieren
sehr lange Segmente 1A bei sehr langsamer Abkühlung bei
etwa 137°C wie im Falle von Polyethylen Segmenten, so gilt:
Die
obere Grenze für den Gewichtsanteil in % an Monomereinheiten
1B bezogen auf das Gewicht der Monomereinheiten 1A und 1B von Polymer
1 liegt bei 50, vorzugsweise 45, noch bevorzugter 40, am bevorzugtesten 35.
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Die
untere Grenze für den Gewichtsanteil in % an Monomereinheiten
1B bezogen auf das Gewicht der Monomereinheiten 1A und 1B von Polymer
1 liegt bei 5, vorzugsweise 10, noch bevorzugter 15, am bevorzugtesten
20.
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Kristallisieren
sehr lange Segmente 1A bei sehr langsamer Abkühlung bei
etwa 200°C, so gilt:
Die obere Grenze für
den Gewichtsanteil in % an Monomereinheiten 1B bezogen auf das Gewicht
der Monomereinheiten 1A und 1B von Polymer 1 liegt bei 55, vorzugsweise
50, noch bevorzugter 45, am bevorzugtesten 40.
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Die
untere Grenze für den Gewichtsanteil in % an Monomereinheiten
1B bezogen auf das Gewicht der Monomereinheiten 1A und 1B von Polymer
1 liegt bei 10, vorzugsweise 15, noch bevorzugter 20, am bevorzugtesten
25.
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Kristallisieren
sehr lange Segmente 1A bei sehr langsamer Abkühlung bei
etwa 100°C, so gilt:
Die obere Grenze für
den Gewichtsanteil in % an Monomereinheiten 1B bezogen auf das Gewicht
der Monomereinheiten 1A und 1B von Polymer 1 liegt bei 45, vorzugsweise
40, noch bevorzugter 35, am bevorzugtesten 30.
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Die
untere Grenze für den Gewichtsanteil in % an Monomereinheiten
1B bezogen auf das Gewicht der Monomereinheiten 1A und 1B von Polymer
1 liegt bei 3, vorzugsweise 5, noch bevorzugter 10, am bevorzugtesten
15.
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Für
andere Kristallisationstemperaturen sehr langer Segmente 1A bei
sehr langsamer Abkühlung gelten linear interpolierte bzw.
extrapolierte Werte für den Gewichtsanteil an Monomereinheiten
1B.
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Die
angegebenen Intervalle für den Gewichtsanteil an Monomereinheiten
1B sind erstaunlich gross. Dies liegt daran, dass die Kristallisationstemperatur
T1A der Segmente von Monomeren 1A ausserdem durch die Kristallisationstemperatur
T2A des Homopolymers beeinflusst werden kann. Ist T1A > T2A wie im Falle von tiefen
Gewichtsanteilen an Monomereinheiten 1B, gilt für die Kristallisationstemperatur
Tm der Mischung M12 von Polymer 1 und dem Homopolymer: T1A < Tm < T2A. Ist T1A < T2A wie im Falle
von hohen Gewichtsanteilen an Monomereinheiten 1B gilt T1A < Tm < T2A.
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Nach
dem Aufbau von Polymer 1 aus spezifischen Anordnungen und Anteilen
der Monomereinheiten A1 und A2 ist das Molekulargewicht von Polymer
1 eine nächste für die Anwendung wichtige Grösse.
In der Praxis wird anstelle des Molekulargewichts von Polymeren
standardmässig der MFI (Melt Flow Index, bei 190°C
und 2.16 kg in g/10 min) gemessen, der ein Mass für die
Viskosität und damit auch für ein mittleres Molekulargewicht
darstellt.
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Die
untere Grenze des MFI von Polymer 1 liegt bei 1, vorzugsweise 5,
noch bevorzugter 10, am bevorzugtesten 20.
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Die
obere Grenze des MFI von Polymer 1 liegt bei 3000, vorzugsweise
1100, noch bevorzugter 850, am bevorzugtesten 500.
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Auch
hier stehen erstaunlich grosse Intervalle zur Verfügung.
Dies wird dadurch verständlich, dass der MFI von Polymer
1 durch jeweils 20% Anteil an einem typischen Homopolymer in der
Mischung von Polymer 1 mit dem Homopolymer um jeweils rund einen
Faktor 10 ansteigt. So wird bsw. ausgehend von einem MFI von 1 von
Polymer 1 bei 20% Homopolymer ein MFI der Mischung von etwa 10,
bei 40% Homopolymer von etwa 100 und bei 60% Homopolymer von etwa
1000 erhalten. Es liegt also eine logarithmische Gesetzmässigkeit
zugrunde. Erstaunlicherweise sind tatsächlich Anteile von
60% und sogar mehr Homopolymer möglich, das für
sich selbst nur einen bröckligen Stoff ohne brauchbare
mechanische Eigenschaften ergibt, wobei die Mischung eine hohe Festigkeit
erhält und sogar noch zäh ist.
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Unter
der Kristallisationstemperatur wird die Temperatur verstanden, die
nach Aufheizen mit 10°C bis oberhalb der höchstliegenden
Schmelzumwandlung bei der nachfolgenden Abkühlung mit 10°C/min
bei der DSC Analyse (Differential Scanning Calorimetry) durch die
Lage des Kristallisationspeaks gemessen wird. Werden zwei oder mehr
Kristallisationspeaks gemessen, wobei Kristallisationspeaks auch
als Schultern eines anderen Kristallisationspeaks auftreten können,
ergibt sich die Kristallisationstemperatur als Mittelwert der mit den
Kristallisationsenthalpien gewichteten einzelnen Kristallisationstemperaturen.
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Die
obere Grenze für die Kristallisationstemperatur T1A in °C
der Segmente von Monomer 1A von Polymer 1 ist 70, vorzugsweise 60,
noch bevorzugter 55, am bevorzugtesten 50.
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Die
untere Grenze für die Kristallisationstempertur T1A in °C
der Segmente von Monomer 1A von Polymer 1 ist 30, vorzugsweise 33,
noch bevorzugter 36, am bevorzugtesten 37.
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Durch
diese Bedingungen wird sichergestellt, dass das Polymer 1 bei einer
unproblematischen Temperatur oberhalb der Körpertemperatur
von 37°C im Zustand der Schmelze im Organismus eingesetzt
werden kann und anschliessend in der Umgebung von 37°C
kristallisiert.
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Betreffend
der Art der Monomer 1A und 1B kommen grundsätzlich und
ausdrücklich alle Monomere in Frage, die copolymerisiert
werden können und biokompatibel sind. Es wird hier auf
die Standardwerke der Polymerchemie verwiesen (z. B. Polymer
Handbook, J. Brandrup et al., 2005, John Wiley & Sons). Für Monomer 1A
wird in einer bevorzugten Ausführung bsw. CH2-CH2 eingesetzt,
da auch lange Segmente davon bereits vergleichsweise tiefe Kristallisationstemperaturen
aufweisen und die Biokompatibilität von Polyethylen gesichert
ist. Als Comonomere kommen wiederum alle Monomere in Frage, die
mit Ethylen zu statistisch oder in Bockform angeordneten Copolymeren
polymerisiert werden können und biokompatibel sind, bsw.
Vinyl Monomere wie Vinylacetat, Acrylester wie Butylacrylat, Methylacrylat,
2-Ethylhexylacrylat. Bevorzugt werden Vinyl Monomere wie Vinylacetate
eingesetzt, da solche Copolymere mit einem grossen Bereich von MFI's
und verschiedenen Gewichtsanteilen an Monomeren 1B in der Polymerindustrie
bereits hergestellt und verarbeitet werden, sowie biokompatibel
sind. Polyethylenvinylacetate bsw. sind mit MFI's im Bereich von
etwa 0.3 bis 3000 und mit Gewichtsanteilen an Vinylacetat im Bereich
von etwa 2 bis 36% erhältlich. Die E-Moduli nehmen mit
zunehmendem MFI und zunehmendem Vinylacetat Gehalt jeweils ab. Ausserdem
kommen für Polymer 1 auch Copolymere bestehend aus 3 oder
mehr Monomereinheiten in Frage wie bsw. Terpolymere, (z. B. B1 = Acrylester,
C1 = Maleinsäureanhydrid). Als weitere Beispiele für
Polymer 1 können Polycaprolacton und Thermoplastische Elastomere
wie bsw. Thermoplastische Polyolefine, wie bsw. EPDM, sinnvoll eingesetzt
werden.
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Polymer 2
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Das
Polymer 2 ist ein kurzkettiges Homopolymer oder ein kurzkettiges
Copolymer. Die Auswahl des Homopolymers oder Copolymers wird durch
die Art der kristallisierbaren Monomere 1A des ausgewählten
Polymer 1 bestimmt. Damit die Segmente aus den Monomeren 1A von
Polymer 1 mit den Homopolymeren gemeinsam kristallisieren und dabei
Mischkristallite können, muss das Homopolymer aus Monomeren
2A aufgebaut sein, die den Monomeren 1A sehr ähnlich sind.
Bevorzugt sind die Monomere 1A und 2A identisch. Daneben kann das
Homopolymer noch weitere Gruppen aufweisen, solange mindestens ein
Segment aus Monomeren 1B vorhanden ist, das gemeinsam mit dem Segment
aus Monomeren 1A kristallisieren kann. Bevorzugt besteht das Homopolymer
ausschliesslich aus Monomeren 2B.
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Wenn
Polymer 2 ein Copolymer bestehend mindestens aus den Monomeren 2A
und 2B ist, dann müssen Segmente aus Monomeren 2A vorhanden
sein und das Monomer 2A muss dem Monomer 1A sehr ähnlich sein.
Bevorzugt sind die Monomere 1A und 2A identisch. Im Folgenden werden
die Bedingungen für das Homopolymer beschrieben, wobei
diese Bedingungen analog auf die Segmente aus Monomeren 2A gelten,
wenn das Polymer 2 ein Copolymer ist.
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Um
den Einsatz im Organismus zu gewährleisten, gilt für
die Kristallisationstemperatur von Polymer 2:
Die obere Grenze
für die Kristallisationstemperatur T2A in °C von
Polymer 2 ist 70, vorzugsweise 60, noch bevorzugter 55, am bevorzugtesten
50.
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Die
untere Grenze für die Kristallisationstemperatur T2A in °C
des Homopolymers ist 30, vorzugsweise 33, noch bevorzugter 36, am
bevorzugtesten 37.
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Kurzkettige
Polymere 2 sind im geschmolzenen Zustand zu dünnflüssig
für MFI Messungen, sie werden betreffend dem Fliessverhalten
geeignet durch ihre Viskosität charakterisiert und können
Viskositäten bis hin zur Viskosität von Wasser
aufweisen.
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In
einer bevorzugten Ausführung ist die obere Grenze der Viskosität
(bei 150°C in mPas (mili Pascal Sekunden), wo die Viskositäten
von solchen Polymeren meist standardmässig gemessen werden)
1000, vorzugsweise 300, noch bevorzugter 150, am bevorzugtesten
50. Je tiefer die Viskosität von Polymer 2 ist, umso ausgeprägter
ist der verflüssigende Effekt bei der Mischung mit Polymer
1. Diesbezüglich gibt es keine untere Grenze für
die Viskosität von Polymer 2, sie ist jedoch indirekt durch
die untere Grenze der Kristallisationstemperatur von Polymer 2 gegeben,
woraus sich eine untere Grenze für das Molekulargewicht
des kristallisierbaren Segments von Polymer 2 ergibt. Die Viskosität
wiederum nimmt mit dem Molekulargewicht zu.
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Entsprechend
der bevorzugten Auswahl des Monomers 1A als CH2-CH2 ergeben sich
für die bevorzugte Auswahl des Homopolymers kurzkettige
Polyethylene. In Frage kommen entsprechende Wachse wie bsw. Paraffine,
Mikrokristalline Wachse, Fischer Tropsch Wachse oder Alkane, sowie
Mischungen davon. Besonders bevorzugt sind Alkane, insbesondere
lineare Alkane mit 19 bis 34 C-Atomen, da sie den verlangten Bereich
von Kristallisationstemperaturen abdecken, ein enges Schmelzintervall
aufweisen und bei 150°C sehr tiefe Viskositäten
von unterhalb 5 mPas aufweisen. Sie sind ausserdem in hochreiner
Form verfügbar, da sie in der Analytik als Standards verwendet
werden.
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Mischungen von Polymer 1 und Polymer 2
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Die
beiden Polymere weisen alleine, ohne synergistische Interaktion
nur sehr schlechte mechanische Eigenschaften auf, die um Grössenordnungen
unterhalb der notwendigen Werte liegen. Brauchbare mechanische Eigenschaften
können aus einer niederviskosen, sogar frei giessbaren
Mischung der Komponenten Polymer 1 und Polymer 2 nach Kristallisation
nur dann erhalten werden, wenn mindestens teilweise die beiden Polymere
gemeinsam kristallisieren und dabei Mischkristallite bilden. Es
wurde gefunden, dass diese kooperative Kristallisation dann auftritt,
wenn die kristallisierbaren Segmente aus Monomeren 1A von Polymer
1 und die kristallisierbaren Segmente aus Monomeren 2A von Polymer
2 eine vergleichbare Länge aufweisen und die Monomere 1A
und 2A sehr ähnlich, vorzugsweise identisch sind. Sind
die Längen der kristallisierbaren Segmente zu unterschiedlich,
so kristallisierend die beiden Spezies separat, wodurch die mechanischen
Eigenschaften der Mischung verschlechtert statt verbessert werden.
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Die
Längen der kristallisierbaren Segmente sind direkt mit
deren Kristallisationstemperatur korreliert, sodass für
die Abstimmung der beiden Polymere hinsichtlich kooperativer Kristallisation
deren Kristallisationstemperaturen betrachtet werden können.
Dieser physikalische Zusammenhang ist eine Folge der Lamellenstruktur
von Polymerkristalliten, deren Thermostabilität mit der
Dicke infolge des kleiner werdenden Einflusses der spezifischen
Oberflächenenergie zunimmt. Die Dicke eines Lamellenkristallites
wiederum nimmt mit der Länge der kristallisierten Segmente
zu.
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Die
Kristallisationstemperaturen von Polymer 1 und 2 wurden vorgängig
dahingehend definiert, dass die Polymere bei einer unproblematischen
Temperatur oberhalb der Körpertemperatur von 37°C
im Zustand der Schmelze im Organismus eingesetzt werden können
und anschliessend in der Umgebung von 37°C kristallisieren.
Analoge Bedingungen gelten für die Kristallisationstemperatur
Tm der Mischung von Polymer 1 und 2: Die obere Grenze für
die Kristallisationstemperatur Tm in °C liegt bei 70, vorzugsweise
60, noch bevorzugter 55, am bevorzugtesten 50.
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Die
untere Grenze für die Kristallisationstemperatur Tm in °C
liegt bei 33, vorzugsweise 35, noch bevorzugter 37, am bevorzugtesten
38.
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Eine
Temperatur von 55°C kann vom Gewebe während einigen
Minuten toleriert werden. Bei Platzierung im Knochen kann diese
Temperatur höher liegen, bis ca. 70°C, da die
Sensitivität hier geringer ist.
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Wenn
2 Arten von Segmenten mit verschiedenen Kristallisationstemperaturen
gemeinsam kristallisieren, dann ziehen sich in der Regel die zwei
verschiedenen Kristallisationstemperaturen an, sodass T1A < Tm < T2A oder T1A > Tm > T2A, sodass durch
eine geeignete Abstimmung von T1A und T2A eine Feineinstellung von
Tm möglich ist. Ideal ist eine Kristallisationstemperatur
Tm im Bereich 35–50, vorzugsweise 36–48, noch bevorzugter
37–46.
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Damit
die kristallisierbaren Segmente von Polymer 1 mit den kristallisierbaren
Segmenten von Polymer 2 gemeinsam kristallisieren können,
also kooperativ interagieren und ein nutzbarer synergistischer Effekt resultiert,
dürfen die Kristallisationstemperaturen der beiden Spezies
nicht zu weit voneinander entfernt liegen. Der Abstand zwischen
T1A und T2A in °C ist daher < 20, vorzugsweise < 15, noch bevorzugter < 10, am bevorzugtesten < 5. Je höher
Tm, umso grösser darf dieser Abstand sein, da dann die
Abkühlungsgeschwindigkeit im Organismus zunimmt und eine
Entmischung der Poly mere 1 und 2 kinetisch unterdrückt
wird. Je geringer der Abstand der Kristallisationstemperaturen ist,
umso einfacher wird der Einsatz der Mischung in einem breiten Bereich
von Abkühlungsgeschwindigkeiten und umso vollständiger
ist die gemeinsame Kristallisation von Polymer 1 und 2, wodurch
optimale mechanische Eigenschaften erhalten werden. Während
in der Regel bei Einstellung von höheren E-Moduli die Zähigkeit
leidet, wodurch sich bsw. tiefere Bruchdehnungen einstellen, so
konnte festgestellt werden, dass mit zunehmender Kooperation bei
der Kristallisation, also bei kleiner werdenden Abständen
zwischen den beiden Kristallisationstemperaturen, sowohl der E-Modul
als auch die Bruchdehnung zunimmt.
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Die
obere Grenze für die Viskosität bei 60°C
in Pas der Mischung der Polymere 1 und 2 bei einer Schergeschwindigkeit
von 40/s ergibt sich aus der Anforderung der Verarbeitbarkeit im
Bereich dieser Temperatur, sie liegt bei 3000, vorzugsweise 1000,
noch bevorzugter 500, am bevorzugtesten 300 und kann durch geeignete
Mischungen von Polymer 1 und 2 entsprechend eingestellt werden.
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Die
untere Grenze für die Viskosität bei 60°C
in Pas der Mischung der Polymere 1 und 2 bei einer Schergeschwindigkeit
von 40/s ergibt sich aus der Anforderung, dass die Viskosität
für die Formgebung im Organismus nicht zu tief sein darf,
sie liegt bei 1, vorzugsweise 10, noch bevorzugter 50, am bevorzugtesten
70 und kann durch geeignete Mischungen von Polymer 1 und 2 entsprechend
eingestellt werden.
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Der
ideale Bereich der Viskosität bei 60°C in Pas
der Mischung der Polymere 1 und 2 bei einer Schergeschwindigkeit
von 40/s liegt bei 100–200.
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Die
obere Grenze für den Gewichtsanteil in % von Polymer 2
bezogen auf Polymer 1 und 2 liegt bei 95, vorzugsweise 85, noch
bevorzugter 75, am bevorzugtesten 70. Diese obere Grenze ist dadurch
gegeben, dass mit zunehmendem Gewichtsanteil des kurzkettigen Polymers
2 zwar umso höhere E-Moduli erhalten werden können,
aber dabei auch die Zähigkeit und die Dämpfungseigenschaft
abnimmt. Dieser Tendenz kann in gewissem Masse entgegengewirkt werden,
indem bei hohen Gewichtsanteilen an Polymer 2 Polymere 1 mit hohen
MFI eingesetzt werden.
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Die
untere Grenze für den Gewichtsanteil in % von Polymer 2
bezogen auf Polymer 1 und 2 liegt bei 5, vorzugsweise 15, noch bevorzugter
25, am bevorzugtesten 35. Diese untere Grenze ist dadurch gegeben, dass
mit abnehmendem Gewichtsanteil des kurzkettigen Polymer 2 zwar umso
höhere Zähigkeiten, aber auch umso tiefere E-Moduli
und umso höhere Viskositäten, die zu Verarbeitungsproblemen
führen, erhalten werden.
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Die
mechanischen Eigenschaften können insgesamt in einem weiten
Bereich von rund 30 bis 500 MPa eingestellt werden. Grundsätzlich
sind auch tiefere E-Moduli im Bereich 10 bis 30 MPa mit den offenbarten
Mischungen machbar, aber sie sind für die Anwendung im
Organismus in der Regel wenig interessant und zeigen mechanische
Eigenschaften und Fliessverhalten die ähnlich denjenigen
sind, die mit Polymeren 1 alleine bereits machbar sind. Es können
auch E-Moduli oberhalb 500 MPa eingestellt werden, bis etwa 1000
MPa, aber solche E-Moduli sind in der Regel zu hoch für
Anwendungen im Organismus. Bei der Vertebroplastik bsw. sind E-Moduli
im Bereich 80–400 wünschenswert und mit der hier
beschriebenen Technologie gut machbar.
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In
einer bevorzugten Ausführung gilt für die obere
Grenze des E-Moduls in MPa der Mischung aus Polymer 1 und 2 ein
Wert von 600, vorzugsweise 500, noch bevorzugter 400, am bevorzugtesten
350. Für die untere Grenze des E-Moduls in MPa der Mischung
aus Polymer 1 und 2 gilt in einer bevorzugten Ausführung ein
Wert von 30, vorzugsweise 45, noch bevorzugter 60, am bevorzugtesten
80.
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Oft
ist es wünschenswert, der Mischung Füllstoffe
hinzuzufügen. Bariumsulfat und Zirkonoxid bsw. sind geeignet
um einen guten Röntgenkontrast zu ermöglich. Das
ist bei der Verarbeitung ein grosser Vorteil, da der Vorgang mit
Röntgenstrahlung beobachtet, überwacht und optimiert
werden kann. So muss unter anderem garantiert sein, dass ein Fragment
der Mischung in die Blutbahn gelangt. Dem wird andererseits auch durch
eine nicht zu tiefe Viskosität der Mischung entgegengewirkt.
Auch postoperativ ist es von Vorteil, wenn das Implantat bei Bedarf
röntgenographisch überprüft werden kann.
Ein anderer typischer Füllstoff ist Kalziumkarbonat, womit
die Kompatibilität mit dem Knochen verbessert werden kann.
Grundsätzlich können alle Füllstoffe,
die bei Implantaten entsprechend dem Stand der Technik eingesetzt
werden, auch bei vorliegenden Mi schungen eingesetzt werden. Ausserdem
können auch weitere Füllstoffe, bsw. funktionale,
biologisch wirksame Stoff eingesetzt werden, die wärmeempfindlich
sind und aus diesem Grund bei heutigen heiss aushärtenden
Implantaten nicht zum Einsatz kommen können.
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Der
Gewichtsanteil des Füllstoffs kann bis zu 90% der Gesamtmischung
bestehend aus Füllstoff und Polymer 1 und 2 betragen und
führt zu einer deutlichen Zunahme des E-Moduls, wobei E-Moduli
bis etwa 2000 machbar sind.
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In
einer bevorzugten Ausführung gilt für die obere
Grenze des E-Moduls in MPa der Mischung aus Füllstoff und
Polymer 1 und 2 ein Wert von 2000, vorzugsweise 1200, noch bevorzugter
900, am bevorzugtesten 700. Für die untere Grenze des E-Moduls
in MPa der Mischung aus Füllstoff und Polymer 1 und 2 gilt
in einer bevorzugten Ausführung ein Wert von 30, vorzugsweise
45, noch bevorzugter 60, am bevorzugtesten 80.
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Mit
den zur Verfügung stehenden Parametern kann ein weiter
Bereich von Mischungen mit spezifischen Eigenschaften erhalten werden.
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Die
beschriebenen Mischungen eignen sich für die Verwendung
im Bereich der Biomedizin, insbesondere als Knochenzement, insbesonderst
in der Vertebroplastik.
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Beispiele
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In
einem Grabender Kneter mit einer Knetkammer von 50 cm3, die auf
110°C temperiert war, wurde bei 100 upm zuerst Polymer
1 zugegeben und während rund 1 min plastifiziert. Danach
wurde während rund 3 min das Polymer 2 zugegeben. Die Masse
von Polymer 1 und 2 war jeweils 40 g. Gegebenenfalls wurde anschliessend
ein Füllstoff eingefüllt. Anschliessend wurde
während 2 min bei 180 upm gemischt, um eine vollständige
Mischung zu erhalten.
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Von
der Mischung wurden 10 g bei einer Temperatur von 85°C
während 1 min zwischen 2 Teflon Folien in einer Schablone
zu einem Film von 0.3 mm gepresst. Der Film wurde anschliessend
mit den Teflon Folien in einem Ofen von 60°C zwischen zwei
auf 60°C temperierten Aluminiumplatten 1 min gelagert,
anschliessend in einem Ofen von 37°C zwischen zwei auf
37°C temperierten Aluminiumplatten 15 min gelagert. Aus
dem so erhaltenen Film wurde anschliessend Normproben für
Zugversuche ausgestanzt.
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Die
restliche Mischung wurde für einen Versuch zur Injizierbarkeit
verwendet, wobei das Material in eine Spritze eingefüllt
und 30 min in einem Ofen bei 60°C temperiert wurde. Anschliessend
wurde die Mischung bei 60°C durch eine Injektionsnadel
von 20 cm Länge und 2 mm Innendurchmesser von Hand ausgestossen.
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Für
Polymer 1 wurden folgende Polymere eingesetzt:
EVA 1, Ethylenvinylacetat
(Monomer 1A = CH2-CH2), 28% Vinylacetat (Monomer 1B), MFI = 43 g/10
min, T1A = 40°C.
EVA 2, Ethylenvinylacetat (Monomer
1A = CH2-CH2), 28% Vinylacetat (Monomer 1B), MFI = 25 g/10 min,
T1A = 42°C.
EVA 3, Ethylenvinylacetat (Monomer 1A
= CH2-CH2), 25% Vinylacetat (Monomer 1B), MFI = 19 g/10 min, T1A =
46°C.
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Für
Polymer 2 wurden folgende Alkane eingesetzt:
Docosan, T2B =
44°C
Tetracosan, T2B = 50°C
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Die
Eigenschaften der untersuchten Mischungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Tabelle 1
| Nr. | Polymer1 | Polymer2 | W2
[%] | F
[%] | E
[MPa] | eb
[%] | IN |
| 1 | EVA
1 | kein | 0 | 0 | 6 | 1040 | Nein |
| 2 | EVA
1 | Docosan | 10 | 0 | 37 | 980 | Nein |
| 3 | EVA
1 | Docosan | 20 | 0 | 55 | 953 | Nein |
| 4 | EVA
1 | Docosan | 30 | 0 | 69 | 695 | Ja/Nein |
| 5 | EVA
1 | Docosan | 40 | 0 | 75 | 385 | Ja |
| 6 | EVA
1 | Docosan | 50 | 0 | 92 | 125 | Ja |
| 7 | EVA
1 | Docosan | 60 | 0 | 109 | 71 | Ja |
| 8 | EVA
1 | Docosan | 40 | 30 | 95 | 55 | Ja |
| | | | | | | | |
| 9 | EVA
1 | Tetracosan | 40 | 0 | 109 | 97 | Ja |
| 10 | EVA
2 | Tetracosan | 40 | 0 | 105 | 260 | Ja |
| 11 | EVA
3 | Tetracosan | 40 | 0 | 116 | 116 | Ja |
| | | | | | | | |
| 12 | EVA
1 | Tetracosan | 50 | 0 | 137 | 27 | Ja |
| 13 | EVA
2 | Tetracosan | 50 | 0 | 145 | 26 | Ja |
| 14 | EVA
3 | Tetracosan | 50 | 0 | 141 | 28 | Ja |
| 15 | EVA
2 | Tetracosan | 50 | 40 | 185 | 14 | Ja |
| | | | | | | | |
| W2: Gew.%
Polymer 2 bezogen auf Polymer 1 und 2 | F: Gew.%
Bariumsulfat bezogen auf die Gesamtmischung |
| E: E-Modul | eb: Bruchdehnung |
| IN: Injizierbarkeit | |
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Polymer Handbook,
J. Brandrup et al., 2005, John Wiley & Sons [0027]