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TECHNISCHER HINTERGRUND
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Die
vorliegende Erfindung betrifft das Auswerten von Messergebnissen
von Messgeräten.
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Für
gekoppelte Flüssigchromatographie- und Massenspektrometriegeräte
(zum Beispiel die 1200 Serie für IC und der 6520 Accurate
Mass Q-TOF für Massenspektrometrie von Agilent Technologies)
ist es erforderlich, Messergebnisse einer Messung auszuwerten. Hierfür
muss ein Benutzer häufig mit einer großen und
unübersichtlichen Menge von Daten zurechtkommen. Ein solches
Erfordernis besteht insbesondere bei der Analyse von Medikamenten
und Metaboliten von Medikamenten.
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US 2005/0006576 offenbart
einen programmierten Computer, der Daten eines Massenspektrometers
analysiert. Ein Spektrum entsprechend einer unbekannten Probe wird
auf verschiedene Weise manipuliert, und jedes manipulierte Spektrum
wird mit dem Spektrum einer bekannten Substanz oder Referenz-Substanz
verglichen. Das manipulierte Spektrum mit der höchsten
Korrelation mit dem bekannten Spektrum, und das physikalisch plausibel ist,
wird als der beste Fit angesehen. Das Verfahren zeigt an, auf welche
speziellen Weisen sich die unbekannte Probe von der bekannten Probe
unterscheidet oder zu dieser ähnlich ist.
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OFFENBARUNG
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Es
ist eine Aufgabe der Erfindung, ein effizientes Auswerten von Messergebnissen
eines Messgeräts zu ermöglichen. Die Aufgabe wird
mittels der unabhängigen Ansprüche gelöst.
Weitere Ausführungsbeispiele sind in den abhängigen
Ansprüchen gezeigt.
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Gemäß einem
exemplarischen Ausführungsbeispiel der vorliegenden Erfindung
ist eine Vorrichtung zum Auswerten von Messdaten eines Messgeräts
mit einer Verarbeitungseinheit zum Verarbeiten von gemeinsamen Messdaten
einer Chromatographiemessung und einer Massenspektrometermessung
derart geschaffen, dass die verarbeiteten Daten zweidimensional
darstellbar sind, wobei entlang einer ersten Dimension die Chromatographiemessung charakterisierender
erster Parameter (zum Beispiel eine Retentionszeit) und entlang
einer zweiten Dimension (die zu der ersten Dimension senkrecht sein kann)
ein die Massenspektrometermessung charakterisierender zweiter Parameter
(zum Beispiel MS-Spektrum oder MS/MS Spektrum) korreliert mit dem
ersten Parameter darstellbar ist.
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Gemäß einem
anderen exemplarischen Ausführungsbeispiel ist ein Verfahren
zum Auswerten von Messdaten eines Messgeräts bereitgestellt,
wobei das Verfahren ein Verarbeiten von gemeinsamen Messdaten einer
Chromatographiemessung und einer Massenspektrometermessung derart
aufweist, dass die verarbeiteten Daten zweidimensional dargestellt
werden, wobei entlang einer ersten Dimension ein die Chromatographiemessung
charakterisierender erster Parameter und entlang einer zweiten Dimension
ein die Massenspektrometermessung charakterisierender zweiter Parameter
korreliert mit dem ersten Parameter dargestellt wird.
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Gemäß noch
einem anderen exemplarischen Ausführungsbeispiel ist ein
Software-Programm oder -Produkt, vorzugsweise auf einem Datenträger
gespeichert, zum Steuern oder Ausführen des Verfahrens
mit den oben beschriebenen Merkmalen bereitgestellt, wenn es auf
einem Datenverarbeitungssystem, zum Beispiel auf einem Computer, abläuft.
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Ausführungsbeispiele
der Erfindung können sowohl mittels eines Computerprogramms,
d. h. einer Software, als auch mittels einer oder mehrerer spezieller
elektrischer Schaltungen, d. h. in Hardware oder in beliebig hybrider
Form, d. h. mittels Software-Komponenten und Hardware-Komponenten,
realisiert werden.
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Gemäß einem
exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung ist eine
flächige Darstellung von LC-Daten und MS-Daten bereitgestellt,
bei der Ergebnisse diese komplementären und erfindungsgemäß gekoppelten
Meßmethoden graphisch so aufbereitet werden, dass es einem
Benutzer intuitiv möglich ist, Korrelationen (zum Beispiel
Edukt-Metabolit-Relationen) zwischen Einzelmerkmalen dieser flächigen
Darstellung sowie Muster zu erkennen, was eine Analyse des Messergebnisses
erleichtert, eine Fehlinterpretation unwahrscheinlicher macht und
somit die Aussagekraft der Messung erhöht.
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Eine
zu untersuchende Probe kann unterschiedliche Komponenten enthalten,
unter anderem Metabolite, die Produkte einer Stoffwechselaktivität in
der Probe sein können. Wird eine solche Probe mittels IC
aufgetrennt und nachfolgend einer MS-Analyse unterzogen, so können
in einem MS-Gerät Fragmente oder Bruchstücke der
Probe erzeugt bzw. nachgewiesen werden.
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Gemäß einem
exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung ist eine
multidimensionale Analyse von Fragmentrelationen ermöglicht.
Die Compound-Fragmente eines akkuraten massendestruktiven Massenspektrometer
(MS(n)) Experiments einer metabolisierten oder degradierten Probe
können in einem interaktiven zweidimensionalen Bereich angezeigt
werden. Die Fragment-Präkursoren können aus unterschiedlichen
Compounds vorselektiert werden. Ein zweidimensionaler Plotbereich
kann von Fragmenten (Masse-zu-Ladungs-Verhältnis m/z) auf der
einen Achse und einer Compound-Retentionszeit auf der anderen Achse
aufgespannt. werden Jedes Fragment kann als ein Spot sichtbar gemacht
werden, wobei Größe und Farbe gemäß einem
Fragment-Response skaliert werden können, womit eine dritte
Dimension zu dem Plot hinzugefügt werden kann (d. h. es
sind Darstellungen in drei und mehr Dimensionen möglich).
Die Fragmente eines Parent-Compounds (der auch Edukt genannt werden könnte)
können als m/z Banden über dem gesamten Bereich
von Retentionszeiten angezeigt werden. Daher kann ein Benutzer einfach
erkennen, welche Fragmente von welchen anderen Compounds dieselben
Fragmente mit dem Parent teilen, was als ein Indikator für
eine Beziehung angesehen werden kann.
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Zusätzlich
können Ergebnisse eines Fragmentsmusteranpassalgorithmus
(zum Beispiel
US 2005/0006576 ,
Novatia AutoShift, etc.) mit einem Mausklick visualisiert werden.
Dies visualisiert die Beziehung von Fragmenten, die nicht auf einem
Parent-Fragmentband liegen, aber in einem erwarteten Abstand, der
auf eine erwartete Modifikation (Biotransformation) zu dem Parent
bezogen ist. Mit einer einzigen Operation ist es möglich,
alle Fragmente auszublenden, die keine Fragmentrelation zu dem Parent-Compound
haben. So ist es möglich, direkt alle Komponenten zu sehen,
die einen Bezug zu einem Parent aufweisen. Der Plotbereich erlaubt
auch in bestimmte Bereiche hineinzuzoomen oder herauszuzoomen. Dies
kann zum Beispiel bei Akkumulation von Fragmenten oder Compounds
vorteilhaft sein. Solch ein interaktives computergestütztes
und graphisches Tool ist kompakt und leistungsfähig, und
erlaubt Compound- und Fragmentrelationen basierend auf massenspektrometrischen
Experimenten zu einem Parent-Compound auf einen Blick zuzuordnen.
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Im
Weiteren werden zusätzliche Ausgestaltungen der Vorrichtung
beschrieben. Diese gelten auch für das Verfahren und für
das Software-Programm oder -Produkt.
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Die
Vorrichtung kann zum Auswerten von (zum Beispiel elektronischen)
Messdaten eines Messgeräts zum Durchführen einer
Chromatographiemessung an einer (zum Beispiel biologischen) Probe
und einer nachgeschalteten Massenspektrometermessung an separierten
Komponenten der Probe eingerichtet sein. Mit anderen Worten kann
die Vorrichtung zum Auswerten von Messdaten eines IC/MS Messgeräts
(zum Beispiel ein Gerät der 1200 Serie IC mit einem 6520
Q-TOF von Agilent Technologies) eingerichtet sein.
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Die
Verarbeitungseinheit kann eingerichtet sein, Daten einer ursprünglichen
Probe und Daten von Fragmenten der Probe zweidimensional (zum Beispiel
in einem rechtwinkeligen Koordinatensystem) darzustellen. Die Probe
kann Matrix-Compounds und Metaboliten enthalten. Die Metaboliten können
Produkte (zum Beispiel Zerfallsprodukte, Zersetzungsprodukte, Stoffwechselprodukte,
Produkte einer chemischen oder physikalischen Reaktion) der Probe
sein. Die Metaboliten können bereits vor Durchlaufen der
MS-Messung Stoffwechselprodukte etc. sein. Fragmente der Probe nach
Durchlaufen der MS-Messung können im MS-Messspektrum sichtbar
sein.
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Die
Verarbeitungseinheit kann derart eingerichtet sein, dass entlang
der ersten Dimension der Zeitverlauf während der Messung
(insbesondere der Chromatographiemessung) darstellbar ist, insbesondere
eine Retentionszeit aufgrund einer Auftrennung bei der Chromatographiemessung
darstellbar ist. Bei der Aufspaltung unterschiedlicher Fraktionen
auf einer Trennsäule eines LC-Geräts (oder Gaschromatograph,
der hat aber keine Trennsäule) wird eine Auftrennung im
Zeitraum erreicht, die entlang der ersten Dimension einen Fingerabdruck
der LC-Messung darstellend aufgetragen werden kann. Im Falle von Infusion
MS (Einspritzung in den MS ohne Chromatographie) kann die erste
Dimension auch einfach eine Compound-Nummer sein, weil es dann keine Retentionszeit
gibt. Die Verarbeitungseinheit kann ferner derart eingerichtet sein,
dass entlang der zweiten Dimension ein Verhältnis zwischen
Masse und elektrischer Ladung darstellbar ist, insbesondere ein Verhältnis
zwischen Masse und Ladung aufgrund der Massenspektrometermessung
darstellbar ist, insbesondere im Falle von Fragment-Spektren, also
MS(n) mit n ≥ 2.
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Die
Verarbeitungseinheit kann eingerichtet sein, unterschiedliche Teile
der verarbeiteten Daten an derselben Stelle in der zweidimensionalen
Darstellung unterscheidbar darzustellen, zum Beispiel mit unterschiedlichen
Farben und/oder unterschiedlichen Größen. Dies
ermöglicht eine zuverlässige visuelle Trennung
unterschiedlicher Komponenten und unterstützt eine einfache
und wenig fehleranfällige Auswertung der Messergebnisse.
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Die
Vorrichtung kann eine Anzeigeeinheit (zum Beispiel eine LCD-Anzeige
oder eine Kathodenstrahlröhre) zum graphischen Darstellen
der verarbeiteten Daten aufweisen. Eine solche Darstellung kann
es einem menschlichen Benutzer erleichtern, Korrelationen zwischen
einzelnen Merkmalen einer Messung zu erkennen.
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Die
Vorrichtung kann eine Benutzerschnittstelle zum benutzerdefinierten
Einstellen eines Darstellungsmodus der verarbeiteten Daten aufweisen. Ein
Benutzer kann damit Einstellungen so wählen, dass für
den Benutzer wichtige Informationen, Aspekte oder Motive besonders
gut sichtbar sind.
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Die
Benutzerschnittstelle kann zum benutzerdefinierten Einstellen eines
Filtermodus zum graphischen Hervorheben von Korrelationen zwischen unterschiedlichen
Teilen der verarbeiteten Daten eingerichtet sein. Ein solches Filtern
(d. h. eine Darstellung von Merkmalen auf einem Bildschirm, die
bestimmte Merkmale überbetont und/oder andere Merkmale
unterbetont) vereinfacht ein visuell erkennbares Zuordnen unterschiedlicher
Merkmale in einer zwei- oder mehrdimensionalen Darstellung. Die
unterschiedlichen Teile der verarbeiteten Daten können eine
Komponente einer Probe und ein Fragment der Probe repräsentieren.
Es geht um Fragmente bzw. Compounds. Ein Compound kann ein Metabolit
sein – ist es aber in der Regel nicht – das gilt
es herauszufinden.
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Die
Benutzerschnittstelle kann eingerichtet sein, auf eine benutzerdefinierte
Markierung (zum Beispiel Anklicken eines Merkmals mit einem Mauszeiger)
eines Teils der verarbeiteten Daten hin einen mit diesem Teil korrelierten
anderen Teil der verarbeiteten Daten hervorzuheben und/oder einen
mit diesem Teil nicht korrelierten anderen Teil der verarbeiteten
Daten abzuschwächen oder auszublenden. Dies stärkt
die Erkennbarkeit von Mustern durch einen Benutzer.
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Die
benutzerdefinierte Markierung kann mittels eines Klicks mit einer
Eingabesteuereinheit, insbesondere einer Computermaus, auf den Teil
der verarbeiteten Daten vornehmbar sein. Auch ein Joystick, Trackball,
etc. ist hierfür einsetzbar. Der Benutzer klickt einfach
ein Merkmal an und bekommt von dem System angezeigt, welche anderen
Merkmale mit dem markierten Merkmal zusammenhängen könnten,
und welche nicht.
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Erfindungsgemäß können
somit MS-Daten (Massenspektrometerdaten) gepaart mit Chromatographiedaten
graphisch dargestellt werden. Zweck hierfür kann sein,
Compounds, die eine Beziehung zu einem Parent haben, von anderen
Compounds zu unterscheiden. Dies kann auf Strukturinformation in Form
von Fragmentspektren MS(n) basieren. Somit kann insbesondere das
Auffinden von Metaboliten vereinfacht werden, die einen Bezug zu
einem Parent haben. Durch einen Metabolismus kann ein Parent zu
einem Metabolit überführt werden. Ein Elektronenstrahl/ein
Laser/ein Gasstoß auf ein Molekül kann (zum Beispiel
in einem Massenspektrometriegerät) dazu führen,
dass ein Molekül in Fragmente aufgespaltet wird. Um Metabolite
in einem komplexen Schema von Komponenten zu finden und Parents
zuzuordnen, kann ein Benutzer in einer zweidimensionalen Darstellung
mit einem Masse-zu-Ladungs-Verhältnis entlang einer Achse
und einer Retentionszeit entlang der anderen Achse auf ein bestimmtes
Band klicken, woraufhin alle zugehörigen Metabolitfragmente
angezeigt werden können, oder umgekehrt. Es ist auch möglich,
alle Fragmente darzustellen, die sich auf bestimmte Bänder
beziehen oder aufgrund physikalischer Plausibilitätsregeln
auf bestimmte Bänder beziehen könnten. Somit können
molekulare Verwandschaftsbeziehungen mit Massenspektrometriedaten
enttarnt werden. Dargestellt wird ein fertiger Datensatz aus einem
Massenspektrometer, das hinter ein Chromatographiegerät
geschaltet sein kann. Dies erleichtert eine manuelle Strukturaufklärung
und eine Mustererkennung.
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Erfindungsgemäß kann
ein Chromatographie-Massenspektrometrie-Gerät mit einer
entsprechenden Software bereitgestellt sein, so dass das C/MS-Gerät
Daten liefert, die mit der Software ausgewertet werden. Im Inneren
des MS kann auf Basis einer in dem Chromatographen separierten Probe
zu einer bestimmten Retentionszeit eine bestimmte Masse vorselektiert
werden (dies geschieht zum Beispiel durch entsprechende Spannung
(Volt) in dem Quadrupol einer Q-TOF). Dann können die Moleküle dieser
Prekursor Masse mit der eingestellten Fragmentierungsenergie beschossen
werden, und die Fragmente können durch die TOF Kammer fliegen oder
können in der Trap Kammer gefangen werden. Durch die Differenz
der Fragmentlonenmassen zu der Prekursormasse kann für
jedes Fragment-Ion die Masse des abgespaltenen neutralen Teilchens
berechnet werden. Alternativ zu einem Fragmentionenspektrum kann
dann auch ein Neutralverlustspektrum betrachtet werden. Metabolite
bzw. auch neutrale Elemente können detektiert werden und
in der zweidimensionalen Darstellung dargestellt werden.
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Die
Chromatographiemessung kann eine Flüssigchromatographiemessung
oder eine Gaschromatographiemessung sein. Ausführungsbeispiele
der Erfindung können auf Chromatographie allgemein angewendet
werden, insbesondere kann die Flüssigchromatographie oder
die Gaschromatographie interessant sein, also IC/MS (Liquid Chromatography/Mass
Spectrometry) und GC/MS (Gas Chromatography/MS). Ausführungsbeispiele
der Erfindung betreffen Chromatographiesysteme allgemein, die mit
einem Massenspektrometer gekoppelt sind. Zusätzlich zu
IC/MS sind insbesondere GC/MS Anwendungen interessant. Wichtig kann
insbesondere sein, dass durch irgendeine Trennmethode (Chromatographie)
die Dimension einer Retentionszeit ins Spiel kommt. Auch eine Infusion
MS Applikation ohne Chromatographie ist möglich: Einfach
nur alle Compounds durchnummerieren, und die Nummer ist dann die
y-Achse im Plot. Es kann insbesondere darum gehen, für
die y-Achse eine möglichst eindeutig-diskriminierende Compoundcharakteristik
zu haben, dies kann Retentionszeit, Nummer, (Precursor-)Masse, etc.
sein.
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Im
Weiteren werden die Begriffe Fraktionen, Komponenten und Fragmente
nochmals näher beschrieben. Das Massenspektrometer liefert
MS und MS(n) Spektren, daraus werden die Compounds (d. h. Moleküle)
ermittelt, die in der Probe enthalten sind. Ein solcher Compound
hat eine Retentionszeit und eine Masse (bzw. genauer ein Masse-zu-Ladung Verhältnis
m/z). Charakteristisch für die Struktur des Moleküls
ist sein Fragment-Spektrum, d. h. MS(n) Spektrum mit n ≥ 2.
Alternativ kann auch die Inverse, das Neutral-Loss Spektrum betrachtet
werden. In einem Plot gemäß einem Ausführungsbeispiel
der Erfindung können die Fragmente (oder neutral loss Massen)
auf der x-Achse und die Compound Retentionszeit auf der y-Achse
aufgetragen sein. Ein Compound (=Molekül) kann somit eine
Zeile in dem Plot sein. Molekülbruchstücke können
in den Spalten erkennbar sein. Moleküle (Metaboliten) die
eine Beziehung zu einem anderen Molekül (Parent) haben,
sollten möglichst viele strukturelle Ähnlichkeiten
haben und somit sollten viele Fragmente übereinstimmen – bis
auf zum Beispiel diejenigen, die durch Biotransformationen verschoben
sind.
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Für
einen Plot gemäß einem Ausführungsbeispiel
der Erfindung sind im Prinzip nur Daten (Compounds) von einer Probe
notwendig. Allerdings sollte das Parent Compound MS(n) mit n ≥ 2
Spektrum bekannt sein. Dieses könnte von einer zusätzlichen
Parent- oder Kontroll Probe stammen oder einfach nur importiert
sein. Ferner ist es grundsätzlich unerheblich, ob Metaboliten
in der Probe sind oder nicht. Das Verwandschaftsverhältnis
soll ja gerade mit dem Plot beleuchtet werden. Typischerweise enthält
die zu analysierende Probe vor allem Matrix Compounds: Die wenigen
Metaboliten sollen aus der großen Menge der Matrix-Compounds
herausgefiltert werden.
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KURZE BESCHREIBUNG DER FIGUREN
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Andere
Ziele und viele der begleitenden Vorteile von Ausführungsbeispielen
der vorliegenden Erfindung werden leicht wahrnehmbar werden und
besser verständlich werden unter Bezugnahme auf die folgende
detailliertere Beschreibung von Ausführungsbeispielen in
Zusammenhang mit den beigefügten Zeichnungen. Merkmale,
die im wesentlichen oder funktionell gleich oder ähnlich
sind, werden mit denselben Bezugszeichen versehen.
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1 zeigt
ein Messsystem gemäß einem exemplarischen Ausführungsbeispiel.
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2 zeigt
eine graphische Ausgabe eines Messsystem gemäß einem
exemplarischen Ausführungsbeispiel.
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3 zeigt
ein Computerfenster zum Eingeben von Parametern für eine
graphische Ausgabe eines Messsystem gemäß einem
exemplarischen Ausführungsbeispiel.
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Die
Darstellung in der Zeichnung ist schematisch.
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Im
Weiteren wird bezugnehmend auf 1 ein Messsystem 100 gemäß einem
exemplarischen Ausführungsbeispiel der Erfindung beschrieben.
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Eine
Probe 114 (zum Beispiel eine fluidische Probe) wird einem
Chromatographiegerät 110 (zum Beispiel einem Chromatographiegerät)
eines C/MS Messgeräts 102 (zum Beispiel ein IC/MS
Messgerät) zugeführt, das Komponenten der Probe 114 unter Verwendung
einer Trennsäule (nicht gezeigt) auftrennt. Die aufgetrennten
Fraktionen bzw. Metaboliten 116 werden einem Massenspektrometer 112 des C/MS
Messgeräts 102 zugeführt, welches die
Fraktionen (bzw. Metaboliten) detektiert. Es kann ein kontinuierlicher
Fluss im MS zeitlich abgetastet werden (mit der Zykluszeit des MS-Scans
bzw. MS(2)-Scans. Die resultierenden Daten 108 sind charakteristisch für
die Fraktionen und die Metaboliten davon. Eine Verarbeitungseinheit 104 bereitet
die Daten 108 für eine mehrdimensionale Darstellung
auf einer LCD-Anzeige 106 auf, so dass intuitiv für
einen Benutzer die Messergebnisse strukturiert und visuell als Bilddaten 118 darstellbar
sind, um die Auswertung durch den Benutzer zu beschleunigen, zu
verbessern und zu erleichtern.
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Die
Vorrichtung 100 dient zum Aufnehmen und Auswerten von Messdaten 108 des
Messgeräts 102. Die Verarbeitungseinheit 104 (zum
Beispiel ein Mikroprozessor oder eine CPU, „central processing unit")
dient zum Verarbeiten der gemeinsamen Messdaten 108 der
Chromatographiemessung (aufgenommen von dem Chromatographiegerät 110)
und der Massenspektrometermessung (aufgenommen von dem Massenspektrometer 112)
derart, dass die verarbeiteten Daten 108 zweidimensional
darstellbar sind (siehe 2), wobei entlang einer ersten
Dimension 202 ein die Flüssigchromatographiemessung
charakterisierender erster Parameter und entlang einer zweiten Dimension 204 ein
die Massenspektrometermessung charakterisierender zweiter Parameter
korreliert mit dem ersten Parameter darstellbar ist.
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Die
Vorrichtung 100 ist zum Auswerten von Messdaten 108 des
Messgeräts 102 zum Durchführen der Chromatographiemessung
an der Probe 114 und einer nachgeschalteten Massenspektrometermessung
an separierten Komponenten der Probe 114 eingerichtet.
Die Vorrichtung 100 ist somit zum Auswerten von Messdaten
des C/MS Messgeräts 102 eingerichtet.
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Die
Verarbeitungseinheit 104 ist eingerichtet, Daten einer
ursprünglichen Probe 114 und Daten von Fragmenten
der Probe 114 zweidimensional zu plotten. Die Fragmenten
sind Bestandteile der Probe 114 nach Durchlaufen der Massenspektrometermessung,
während welcher die Probe zersetzt werden kann.
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2 zeigt
ein Diagramm 200 (ein Computerfenster), das eine Abszisse 204 und
eine Ordinate 202 aufweist. Abszisse 204 und Ordinate 202 können auch
vertauscht sein.
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Die
Verarbeitungseinheit 104 ist derart eingerichtet, dass
entlang der ersten Dimension 202 (vertikal gemäß 2)
der Zeitverlauf während der Messung darstellbar ist, insbesondere
dass entlang der ersten Dimension 202 eine Retentionszeit
aufgrund einer Auftrennung bei der Chromatographiemessung darstellbar
ist.
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Die
Verarbeitungseinheit 104 ist ferner derart eingerichtet,
dass entlang der zweiten Dimension 204 (horizontal gemäß 2)
ein Verhältnis zwischen Masse und Ladung (m/z) von Fragmenten
darstellbar ist. Genauer gesagt ist die Verarbeitungseinheit 104 derart
eingerichtet, dass entlang der zweiten Dimension 204 ein
Verhältnis zwischen Masse und Ladung aufgrund der Massenspektrometermessung darstellbar
ist.
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Die
Verarbeitungseinheit
104 ist eingerichtet, unterschiedliche
Teile der verarbeiteten Daten an derselben Stelle in der zweidimensionalen
Darstellung
200 unterscheidbar darzustellen. So sind in
2 vertikal
verlaufende Banden
206 zu sehen. Die Banden
206 entsprechen
den Fragmentmassen oder dessen Neutral Losses des Parent. Der Begriff
Fraktion kann einen Probenabschnitt in einem bestimmten Retentionszeitbereich
beschreiben. Unter einer Komponente kann ein chemischer Kompound,
d. h. ein Molekül, z. B. Parent, Metabolite oder Matrix-Compound
verstanden werden. Was ein Molekül ist, kann in einem Datenverarbeitungsschritt
ermittelt werden. Hierzu kann insbesondere der Agilent Molecular
Feature Extractor verwendet werden (siehe
US 2007/0176088 A1 ).
Die „Generierung" von Compounds (=Moleküle) aus
Rohdaten ist ein Schritt in der Datenverarbeitung, als Vorstufe
zur 2-D Plot Darstellung. Hier kann als Beispiel
US 2007/0176088 A1 eingesetzt
werden.
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Ferner
sind in 2 Spots oder Cluster 208 zu
sehen, die einzelnen Fragmenten nach der MS-Messung entsprechen.
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Die
Verarbeitungseinheit 104 ist eingerichtet, die unterschiedlichen
Teile 206, 208 mit unterschiedlichen Farben (zum
Beispiel in Graustufendarstellung oder Buntfarbendarstellung) darzustellen.
Die Verarbeitungseinheit 104 ist ferner eingerichtet, die
unterschiedlichen Teile 206, 208 mit unterschiedlichen Größen
darzustellen. Zum Beispiel kann die Konzentration oder Intensität
eines Clusters 208 durch die Fläche eines Kreises
symbolisiert werden, auch wenn ein Cluster 208 in der 2D
Darstellung von 2 idealerweise punktförmig
wäre.
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Die
Vorrichtung 100 weist die Anzeigeeinheit 106 zum
graphischen Darstellen der verarbeiteten Daten 120 auf,
die zum Beispiel als LCD-Anzeige oder Kathodenstrahlröhre
ausgebildet sein kann.
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Die
Vorrichtung 100 kann eine Benutzerschnittstelle 122 (zum
Beispiel eine Eingabe-/Ausgabeeinheit) zum benutzerdefinierten Einstellen
eines Darstellungsmodus der verarbeiteten Daten 120 aufweisen.
Die Benutzerschnittstelle 122 kann mit der Verarbeitungseinheit 104 unidirektional
oder bidirektional kommunizierfähig gekoppelt sein, zum
Beispiel um Steuersignale und/oder Nutzsignale zu übermitteln
(siehe Bezugszeichen 124).
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Die
Benutzerschnittstelle
122 ist zum benutzerdefinierten Einstellen
eines Filtermodus zum graphischen Hervorheben von Korrelationen
zwischen unterschiedlichen Teilen
206,
208 der
verarbeiteten Daten
120 eingerichtet. Zum Beispiel kann
(beispielsweise unter Verwendung von Algorithmen aus
US 2005/0006576 ) einer Bande
206 ein
aus physikalischen Überlegungen plausibler Metabolit
208 zugeordnet
werden, der in der MS-Messung ausgehend von einer IS-Bande
108 erzeugt
wurde. Metaboliten und Matrix-Compounds sind Compounds, d. h. Moleküle.
Dieses sind die Zeilen in der 2-diminsionelen Darstellung von
2.
Denn jede Compound hat eine charakteristische Retentionszeit. Einzelne Punkte
208 bzw.
die Spalten(banden)
206 repräsentieren Fragmente,
also Molekülbruckstücke. Die Benutzerschnittstelle
122 ist
eingerichtet, auf eine benutzerdefinierte Markierung eines Teils
(zum Beispiel einer Bande
206) der verarbeiteten Daten
120 hin
einen mit diesem Teil korrelierten anderen Teil (zum Beispiel ein
oder mehrere zugehörige Fragmente
208) der verarbeiteten
Daten
120 hervorzuheben. Die benutzerdefinierte Markierung
kann mittels eines Klicks mit einer Eingabesteuereinheit, insbesondere einer
Computermaus, auf den Teil (zum Beispiel auf die Bande
206)
der verarbeiteten Daten vornehmbar sein. Die Benutzerschnittstelle
122 ist
eingerichtet, auf die benutzerdefinierte Markierung des Teils der verarbeiteten
Daten
120 hin einen mit diesem Teil nicht korrelierten
anderen Teil der verarbeiteten Daten abzuschwächen oder
auszublenden, um die graphische Betonung von Korrelationen weiter
zu verstärken.
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In 2 ist
somit ein Computerfenster 200 dargestellt, wobei ein Massen-zu-Ladungs-Verhältnis,
ermittelt mit einer MS-Messung, entlang einer horizontalen Achse 204 dargestellt
ist. Eine Retentionszeit in Minuten gemäß einer
Chromatographie-Messung ist entlang der vertikalen Achse 202 dargestellt ist.
Die vertikal verlaufenden Bänder 206 sind Bänder (Molekülbruchstücke)
einer Ausgangssubstanz, aus der Metaboliten hervorgehen können
(sogenannte „Parent-Bänder"). Im Gegensatz dazu
sind Fragmente 208 nicht als vertikale Linien, sondern
als punktförmige oder flächige Merkmale 208 dargestellt.
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Benutzerdefiniert
können bestimmte Merkmale 206, 208 angeklicktwerden,
zum Beispiel eine Bande 206, woraufhin bestimmte Fragmente 208 hervorgehoben
werden, die zum Beispiel aufgrund eines horizontalen Abstands zu
einer Bande 206 (beispielsweise ein Unterschied von 16
im Fall von Sauerstoff) der Bande 206 zugeordnet sein können (Biotransformation).
Dieser Abstand ist im Normalfall Null, falls es sich um Metaboliten-Fragmente
handelt, die nicht durch eine Biotransformation verschoben sind.
Im Falle einer solchen Biotransformation ist der Abstand ungleich
Null. Damit ist eine Zuordnung von Fragmenten 208 zu Banden 206 möglich,
oder es können zumindest plausible Kandidaten für
eine solche Zuordnung ermittelt werden, was zur Strukturaufklärung
beitragen kann.
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Der
in 2 gezeigte Fragmentüberblick zeigt die
Fragmente 208 von allen Metabolitkandidaten eines Experiments
und der Matrix (Plasma, etc.) Komponenten, die von den Metaboliten
mit Hilfe des Plots unterschieden werden sollen. Jedes individuelle
Fragment-Ion ist mittels eines Kreises 208 dargestellt.
Die Position des Kreises 208 ist durch das Masse-zu-Ladungs-Verhältnis
(horizontale Achse 204) des Fragments 208 und
die Retentionszeit (vertikale Achse 202) des zugeordneten
Metabolitenkandidaten gekennzeichnet. Die Farbe, Größe
und Durchlässigkeit des Kreises 208 ist abhängig
von Darstellungseinstellungen. Zusätzlich werden Parents 206 durch
graue vertikale Bänder 206 dargestellt. Diese Bänder 206 zeigen
das Masse-zu-Ladungs-Verhältnis solcher Parentfragmente
an.
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Im
Weiteren werden Items einer Toolbar und Menüeintragungen
erläutert.
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Mit
einer Einstellung „Zeige Signal Hinweis", die von dem Benutzer
eingestellt werden kann, positioniert der Benutzer einen Mauscursor über
einem aktiven Objekt (das kann ein Fragment 208 oder ein Parentband 206 sein).
Daraufhin kann zusätzliche Information für das
entsprechende Fragment 208 oder Parentband 206 angezeigt
werden. Solche Hints werden nur für Fragmente 208 angezeigt,
die nicht herausgefiltert werden (siehe Fragmentfilter).
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Mit
einer Einstellung „Zeige Legende" können Legendentitel
angezeigt oder ausgeblendet werden. Mit einer Einstellung „Zeige
Achsenannotation" kann die Sichtbarkeit von Achsenbeschriftungen
gesteuert werden.
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Mit
einem Tool „Autoskaliere X- und Y-Achsen" kann erreicht
werden, dass alle Fragmente 208 sichtbar gemacht werden.
Mit einem Tool „Rückgängig Zoom" kann
die letzte Zoomaktion rückgängig gemacht werden.
Mit einem Tool „Drucken" kann die Fragmentüberblickgraphik
an einen Drucker gesendet werden. Mit einem Tool „Durckvorschau"
kann eine Vorschau für den Druck für einen Fragmentüberblicksplot
vorher angesehen werden. Mit einem Tool „Kopiere in Zwischenablage"
kann ein Fragmentüberblick in eine Zwischenablage kopiert
werden. Mit einem Tool „Einstellungen" kann eine Fragmentüberblick-Einstellungssteuerung
geöffnet werden.
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Im
Weiteren werden Fragmentüberblickseinstellungen basierend
auf einem in 3 gezeigten Computerfenster 300 erläutert,
in dem ein Benutzer mit einem Mauszeiger benutzerdefiniert beliebige Einstellungen
vornehmen kann.
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Die
Einstellungssteuerung erlaubt es, die visuelle Darstellung der Kreise 208 zu
verändern, die die Fragment-Ionen darstellen, und spezielle
Fragmente herauszufiltern.
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Insbesondere
kann eine Fragmentgestaltung eingestellt werden. In einem „Farbmodus"-Feld
und einem „Größenmodus"-Feld kann ein
Benutzer aus verschiedenen Fragmenteigenschaften auswählen, um
die Größe und die Farbe der Kreise individuell
zu justieren. Dies können insbesondere die folgenden Optionen
sein:
- – „Konstant": Verwende
konstante Farbe oder Größe für alle Fragmente
(keine Fragmenteigenschaft wird verwendet)
- – „Lineare absolute Abundanz": Die absolute Fragmentabundanz
wird linear auf Farbabbildung oder Radiusbereich eingestellt.
- – „Lineare normierte Abundanz": Die Fragmentabundanzen
werden erst normiert, mittels ihrer gesamten MS/MS-Compoundhöhe.
Die resultierenden normierten Abundanzen werden dann linear auf
die Farbabbildung oder den Radiusbereich abgebildet.
- – „Logarithmische absolute Abundanz": Die
logarithmische Fragmentabundanz wird auf die Farbabbildung oder
den Radiusbereich abgebildet.
- – „Logarithmische normierte Abundanz": Die Fragmentabundanzen
werden erst durch ihre gesamten MS/MS-Compoundhöhen normiert.
Der Logarithmus von resultierenden normierten Abundanzen wird dann
auf Farbabbildung oder Radiusbereich abgebildet.
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Mit
einem Feld „Farbabbildung" kann ein Benutzer aus verschiedenen
Farbabbildungen wählen. Mit einem Feld „Min. Radius"
kann ein minimaler Radius (in Pixeln) ausgewählt werden,
der für die Kreise 208 verwendet wird. Mit einem
Feld „Max. Radius" kann ein maximaler Radius (in Pixeln)
ausgewählt werden, der für die Kreise 208 verwendet
wird. Mit einem Tool „Konst. Radius" kann ein konstanter
Radius (in Pixeln) eingestellt werden, der für die Kreise 208 verwendet
wird.
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Zum
Fragmentfiltern kann ein Modus „Parent Relation" angeklickt
werden. Dies sind alle Fragmente, die eine Beziehung zu einem Parentfragment
haben. Dies sind Fragmente, die innerhalb eines Parentionenbandes
liegen oder Fragmente, die als verschobene Kandidaten in dem Fragmentmusteralgorithmus
detektiert worden sind.
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Mittels
Anklickens von „Qualifiziert" werden nur Fragmente von
solchen Komponenten (d. h. Molekülen) dargestellt, die
als ,qualifiziert' gekennzeichnet sind. Die Kennzeichnung ist in
der Datenverarbeitung vor der Ploterstellung geschehen. Mittels
Anklickens von „Absoluter Schwellwert" werden alle Fragmente
angezeigt, die eine absolute Abundanz haben, die höher
als ein spezifizierter Schwellwert ist. Mittels Anklickens von „Relativer
Schwellwert" werden alle Fragmente angezeigt, die einen relativen
normierten Schwellwert höher als den spezifizierten Schwellwert haben.
Mittels Anklickens von „Alle" werden alle Fragmente angezeigt,
ohne dass ein Filter angewendet wird. Mittels Anklickens von Opazität
kann die Opazität eingestellt werden, welche bestimmt,
ob und wie die Fragmente, die gefiltert werden, dem Benutzer dargestellt
werden. Ein Opazitätswert von 0% macht sie vollständig
unsichtbar, wohingegen ein Opazitätswert von 50% sie halb
transparent macht.
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Im
Weiteren wird eine Fragmentüberblickswechselwirkung beschrieben.
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Der
Benutzer kann ein individuelles Fragment mittels Anklickens des
entsprechenden Kreises 208 auswählen. Das ausgewählte
Fragment 208 wird mittels eines schwarzen gestrichelten
Rings um den Kreis 208 angezeigt. Durch Auswahl eines Fragments 208 wird
automatisch der entsprechende Metabolit in einer Metabolitentabelle
ausgewählt, und die Fragmente 208 in all den anderen
Ansichten hervorgehoben oder ausgewählt. Falls ein Fragment oder
ein Metabolit von einer anderen Ansicht ausgewählt wird,
wird der Fragmentüberblick entsprechend synchronisiert.
Nur Fragmente, die nicht herausgefiltert werden, können
ausgewählt werden (siehe Fragmentfilter). In diesem Zusammenhang
relevante Module in einer Gesamtapplikation (Software) sind Metabolitentabelle,
Fragmenttabelle, Chromatogram&Spektren
Window, MFE Compounds Tabelle, Formula Fenster, Struktur Fenster,
etc.
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Die
Fragmente der ausgewählten Metabolite werden mittels blauer
Ringe um die Fragmentkreise angezeigt. Die Fragmente, welche dasselbe
Masse-zu-Ladungs-Verhältnis wie die gegenwärtig
ausgewählten Fragmente haben, werden mittels grüner Ringe
um die Fragmentkreise angezeigt.
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Ein
Parentband kann ausgewählt werden. Die Fragmente innerhalb
dieses Parentbands oder Fragmente, die mit diesem Parentband assoziiert sind,
werden als ein grauer Ring hervorgehoben (assoziiert mittels des
Fragmentmusteranpassungsalgorithmus). Der graue Ring kann durchgezogen
oder gestrichelt sein. Durchgezogen heißt, dass es eine exakte
(bezogen auf eine vorgegebene Präzision) Fragmentsmusteranpassung
gegeben hat. Im Gegensatz dazu kann gestrichelt anzeigen, dass eine solche
Verschiebung exakt gemäß einem Fragmentmusteralgorithmus
ist, aber nicht gemäß einer internen Präzision.
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Alle
Parentbänder können mittels Klickens auf den Parentbandlegendentitel
ausgewählt werden. Der Fragmentüberblick kann
gezoomt werden, oder das Zoomen kann ausgeschaltet werden, wie mit
allen anderen Steuerungselementen auch.
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Es
sollte angemerkt werden, dass der Begriff „aufweisen" nicht
andere Elemente ausschließt und dass das „ein"
nicht eine Mehrzahl ausschließt. Auch können Elemente,
die in Zusammenhang mit unterschiedlichen Ausführungsbeispielen
beschrieben sind, kombiniert werden. Es sollte auch angemerkt werden,
dass Bezugszeichen in den Ansprüchen nicht als den Schutzbereich
der Ansprüche beschränkend ausgelegt werden sollen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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- - US 2005/0006576 [0003, 0012, 0046]
- - US 2007/0176088 A1 [0041, 0041]