DE102005059279A1 - Fungizid oder antimykotisch wirkende Verbindungen - Google Patents

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    • A61P31/10—Antimycotics

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Abstract

Die vorliegende Erfindung stellt eine fungizid oder antimykotisch wirkende Verbindung der allgemeinen Formel (I) DOLLAR F1 sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und Zusammensetzungen, enthaltend diese Verbindung, zur Verfügung. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung von Pilzbefall, v. a. im Bereich des Pflanzenschutzes, des Material- und Vorratsschutzes sowie in der Kosmetik geeignet.

Description

  • Die vorliegende Erfindung stellt eine fungizid oder antimykotisch wirkende Verbindung der allgemeinen Formel (I)
    Figure 00010001
    sowie Verfahren zur Herstellung dieser Verbindung und Zusammensetzungen, enthaltend diese Verbindung, zur Verfügung. Die vorliegende Erfindung ist insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung von Pilzbefall, v.a. im Bereich des Pflanzenschutzes, des Material- und Vorratsschutzes sowie in der Kosmetik geeignet.
  • Pilze, auch Fungi, Mykota oder Mykobionten genannt, können sowohl Menschen und Tiere wie auch Pflanzen befallen und verschiedenste Krankheiten verursachen. Pilze leben als Saprophyten, Parasiten oder Pathogene im Wasser oder auf dem Land. Sie sind vielzellig aufgebaut und zählen – im Gegensatz zu den Prokaryoten (Procyten, z.B. Bakterien u. Blaualgen) – zu den Eukaryoten, deren Zellen (Eucyten) über einen durch eine Kernhülle vom restlichen Zytoplasma abgegrenzten Zellkern verfügen. Pilze sind keine pflanzlichen Organismen, weisen aber wie diese eine Zellwand auf sowie zellsaftgefüllte Vakuolen und eine mikroskopisch gut sichtbare Plasmaströmung. Sie sind C-heterotroph, d.h. sie enthalten keinen Photosynthese-Apparat und keine Chloroplasten. Pilze wachsen typischerweise unter aeroben Bedingungen und gewinnen Energie durch Oxidation organischer Substanzen. Seltener treten Pilze, beispielsweise Hefen, als fakultative Anaerobier auf, die zur Energiegewinnung durch Gärungsprozesse befähigt sind. Pilze weisen darüber hinaus fädige Vegetationsorgane auf, die in ihrer Gesamtheit das Myzel bilden. Der Baustein der Zellwand von Pilzen besteht im wesentlichen aus Chitin, einem Polymer aus N-Acetylglucosamin. Der Vegetationskörper ist der Thallus; besteht entweder aus amöboiden Plasmodien (z.B. Protozoa) oder Hyphen (echte Pilze)
  • Zu den bekanntesten pathogenen und fakultativ pathogenen Pilzen gehören beispielsweise Pilze aus der Gruppe der Hefen, z.B. Candida-Arten (z. B. Candida albicans) und solche der Familie Pityrosporum. Pityrosporum-Arten, insbesondere Pityrosporum ovale, sind häufig für Hauterkrankungen wie Pityriasis versicolor, Seborrhoe in den Formen Seborrhoea oleosa und Seborrhoea sicca, welche sich vor allem als Seborrhoea capitis (= Kopfschuppen) äußern, seborrhoisches Ekzem und Pityrosporum-Follikulitis verantwortlich. Eine Beteiligung von Pityrosporum ovale an der Entstehung von Psoriasis wird von der Fachwelt diskutiert.
  • Zu den häufigsten, durch Pilze verursachten Krankheiten bei Mensch oder Tier sind die Dermatomykosen zu zählen. Dermatomykosen sind Pilzerkrankungen, bei denen bestimmte Pilzarten insbesondere in die Haut und/oder die Haarfollikel eindringen. Die Symptome von Dermatomykosen sind beispielsweise Bläschen, Exfoliation, Rhagaden und Erosion, meist verbunden mit Juckreiz oder Ekzemen. Dermatomykosen lassen sich im wesentlichen in folgende vier Gruppen unterteilen: Dermatophytien (z. B. Epidermophytie, Favus, Mikrosporie, Trichophytie), Hefemykosen (z. B. Pityriasis und andere Pityrosporumbedingte Mykosen, Candida-Infektionen, Blastomykose, Busse-Buschke-Krankheit, Torulose, Piedra alba, Torulopsidose, Trichosporose), Schimmelmykosen (z.B. Aspergillose, Kephalosporidose, Phycomykose und Skopulariopsidose), und Systemmykosen (z. B. Chromomykose, Coccidiomykose, Histoplasmose).
  • Zu den bekanntesten und am weitesten verbreiteten Dermatomykosen gehört bspw. der Fußpilz. Besonders unangenehm sind weiterhin Pilzerkrankungen der Finger und Fußnägelbereiche. Grundsätzlich können alle Bereiche der menschlichen Haut von Dermatomykosen befallen werden, wobei Dermatophytien fast ausschließlich Haut, Haare und Nägel befallen. Hefemykosen können auch Schleimhäute und innere Organe befallen, Systemmykosen erstrecken sich regelmäßig auf ganze Organsysteme. Besonders häufig sind von Dermatomykosen solche Körperbereiche betroffen, auf welchen sich durch Kleidung, Schmuck oder Schuhwerk Feuchtigkeit und Wärme stauen können und damit für das Wachstum der jeweiligen Pilzart ideale Umweltbedingungen bereitstellen.
  • Dermatomykosen können als Primärinfekte oder auch als Sekundärinfekte, z.B. der Haut oder anderer Organe, in Erscheinung treten. Bei einer Primärinfektion besteht neben dem Befall mit der jeweiligen Pilzart keine weitere Infektion mit anderen physiologischen oder unphysiologischen Erregern. Bei einem bereits bestehendem Primärinfekt, d.h. wenn bei normaler Keimbesiedelung der Haut oder anderer Organe eine Neuinfektion mit hohen Keimzahlen eines oder mehrerer oft physiologischer Erreger – beispielsweise Staphylokokken – oft aber auch unphysiologischer Erreger – beispielsweise Candida albicans – eintritt, kann bei Zusammentreffen ungünstiger Einflüsse jedoch eine "Superinfektion" der befallenen Haut oder Organe auftreten. Bei Superinfektionen werden die normale Mikroflora der Haut oder der Organe bzw. der Schleimhäute von dem Sekundärerreger regelrecht überwuchert. Solche Superinfektionen können sich – in Abhängigkeit vom betreffenden Keim – in günstig verlaufenden Fällen lediglich in unangenehmen Hauterscheinungen (Juckreiz, unschönes äußeres Erscheinungsbild) äußern. In ungünstig verlaufenden Fällen können sie jedoch zu großflächiger Zerstörung der Haut oder der Organe und im schlimmsten Falle sogar zum Tode des Patienten führen.
  • Derartige Superinfektionen werden bei einer Vielzahl dermatologischer Erkrankungen, z. B. atopischem Ekzem, Neurodermitis, Akne, seborrhoischer Dermatitis oder Psoriasis beobachtet. Auch viele medizinische und therapeutische Maßnahmen, z. B. die Radio- oder Chemotherapie, medikamentös induzierte Immunsuppression, systemische Antibiotikabehandlung, ebenso wie externe chemische oder physikalische Einflüsse (z. B. Umweltverschmutzung, Smog), fördern das Auftreten von Superinfektionen der äußeren und inneren Organe, insbesondere der Haut und der Schleimhäute. Zwar ist es im Einzelfall ohne weiteres möglich, Superinfektionen medikamentös zu bekämpfen, oftmals treten jedoch unangenehme Nebenwirkungen auf.
  • Gehören Dermatomykosen schon immer zu den häufigsten Infektionen der Bevölkerung, so steigt in den letzten Jahren auch ständig die Zahl sowie der Schweregrad von systemischen Mykosen. Dies liegt insbesondere an der Ausbreitung der HIV-Epidemie und der Zunahme aggressiver medizinischer Maßnahmen, wie Transplantationen, Zytostatikabehandlung, Bestrahlung usw., in deren Folge die körpereigene Immunabwehr geschwächt wird und opportunistische Pilzinfektionen begünstigt werden. Beispielhaft kann hier insbesondere der Hefestamm Candida albicans genannt werden. Candida albicans ist vor allem als Haupterreger der Vaginitis bekannt, die bei großen Teilen der weiblichen Bevölkerung im Laufe des Lebens zumindest einmal auftritt. Die Sterblichkeitsrate bei systemischen Infektionen, die Candida albicans bei Tumorpatienten und insbesondere bei neutropenischen Patienten verursacht, ist inakzeptabel hoch. Neuerdings ist Candida albicans auch als ernstzunehmender Erreger von Infektionen der Schleimhäute von HIV-Infizierten bekannt geworden. Die Candida-Infektion von Oropharynx oder Ösophagus bei HIV-positiven Patienten ist oftmals die erste Manifestation von AIDS. Gegenwärtig wird zudem eine steigende Inzidenz von Mykosen, die von anderen Spezies wie z.B. Candida tropicalis, Candida lusitaniae und Candida glabrata verursacht werden, beobachtet. Diese Hefen sind ebenfalls relevante Erreger von sogenannten „opportunistischen" Mykosen bei immunsupprimierten Patienten.
  • Für die Behandlung bei Pilzinfektionen sind bis heute nur unzureichend Therapeutika verfügbar, anders als bspw. bei der Behandlung bakterieller Infektionen, bei denen ein großes Spektrum an Wirkstoffen, die auf den verschiedensten Wirkmechanismen beruhen, zur Verfügung steht. Obwohl eine Vielzahl antimykotisch wirksamer Stoffe existiert, können diese aufgrund starker Nebenwirkungen, die sie in Menschen auslösen, nicht als Medikamente eingesetzt werden. Von Bedeutung für die Behandlung systemischer Mykosen und im klinischen Einsatz sind zur Zeit lediglich die Wirkstoffe Amphotericin B (in unterschiedlichen Formulierungen), Flucytosin, verschiedene Azole und Caspofungin, eine Substanz der Klasse der Echinocandine. Keine dieser Substanzen zeigt jedoch in der Pharmakodynamik bzw. der Pharmakokinetik zufriedenstellende Ergebnisse, insbesondere bei oraler Verabreichung.
  • Darüber hinaus ist in den vergangenen Jahren das Risiko des Auftretens einer Resistenz bei Mensch und/oder Tier gegen verschiedene Wirkstoffe, insbesondere Antimykotika und antibakteriell wirkende Verbindungen, deutlich angestiegen und erschwert zusätzlich zu den oben genannten Faktoren eine erfolgreiche Behandlung von Pilzerkrankungen, insbesondere im Zusammenhang mit Superinfektionen.
  • Neben ihren negativen Auswirkungen auf Mensch und Tier stellen Pilze ebenfalls wichtige Schadorganismen im Bereich Pflanzenschutz und Materialschutz dar und sorgen in diesem Bereich für enorme wirtschaftliche Schäden. Beispielsweise werden von den 162 wichtigsten Infektionskrankheiten mitteleuropäischer Nutzpflanzen allein 83% durch Pilze verursacht. Darüber hinaus finden sich in der Literatur, z.B. bei Gemüsearten, über 200 durch Samen (Sporen) übertragbare, d.h. samenbürtige, Pilz-Krankheiten.
  • Daher stellt insbesondere der vorbeugende oder begleitende Schutz von Saat- und Pflanzgut vor Pilzen eine wichtige Voraussetzung für eine wirtschaftliche Produktion von Gemüse oder Obst hoher Qualität wie auch für die Herstellung und Pflege anderer Pflanzen, z.B. Bäume und Sträucher, dar. Gegenwärtig kann ein solcher vorbeugender oder begleitender Schutz nicht immer zufriedenstellend erreicht werden. So kommt es, wie auch bei anderen Pflanzen, z.B. bei Gemüsesaatgut vor, dass es durch Pilzkrankheiten verseucht ist und so bereits im Ansatz die Wirtschaftlichkeit des Anbaus gefährdet. Ebenso häufig wird jedoch auch die bereits erfolgreich kultivierte Pflanze von Pilzen befallen und durch Pilzkrankheiten verseucht. Am häufigsten infizieren Pilze aus der Gattung Alternaria oder Phytophthora das Saatgut (sowie auch die kultivierten Pflanzen). Bei vielen Gemüsearten aus den Familien der Doldenblütler, Gänsefußgewächse, Korbblütler, Kreuzblütler, Kürbisgewächse, Liliengewächse und der Nachtschattengewächse sind Alternaria-Pilze als samenbürtig nachgewiesen. Auch die sogenannten falschen Mehltaupilze wie Peronospora, Bremia, Plasmopara und auch Phytophthora können, was weniger bekannt ist, ebenfalls samenübertragbar sein. Weitere häufig genannte Gattungen von samenbürtigen Pilzen bei zahlreichen Gemüsearten sind: Ascochyta, Botrytis, Cercospora, Cladosporium, Colletotrichum, Fusarium, Phoma, Rhizoctonia, Stemphylium, Sclerotinia, Septoria und Verticillium.
  • Bei der Zucht und Kultivierung von Bäumen und Sträuchern, z.B. in der Forstwirtschaft oder in Baumschulen, sind insbesondere Pilze der Phytophthora-Arten von großer Relevanz. Bis vor wenigen Jahrzehnten war Phytophthora cactorum, Erreger der Keimlingsfäule an der Buche, fast als einzige forstlich relevante Phytophthora-Art bekannt. Durch das weiträumige Verbringen von Baumschulpflanzen sind jedoch vor allem in den letzten Jahren neue Pilzarten, insbesondere neue Phytophthora-Arten, in den mitteleuropäischen Raum eingewandert. Auch haben verbesserte Untersuchungsmethoden in den letzten Jahren zur Entdeckung bisher unbekannter Arten geführt. Viele der bisher bekannten Phytophthora-Arten sind insbesondere gegenüber Bäumen sehr aggressiv agierende Pflanzenparasiten. Sie können sich besonders gut auf wasserbeeinflussten Standorten ausbreiten, da sie aktiv schwimmende Zoosporen produzieren. Zwar unterdrücken viele Waldböden einerseits die Infektion durch Phytophthora-Arten, wobei diese Suppression im wesentlichen auf die natürliche Bodenversauerung zurückzuführen ist. Andererseits sind die Feinwurzeln der meisten Waldbäume mit einer schützenden Ektomykorrhiza ausgestattet und beherbergen weitere antagonistische Rhizosphärenpilze, die einen gewissen Schutz vor der Infektion mit Phytophthora-Arten bieten. Diese natürlichen Faktoren verlieren jedoch ihre Wirkung insbesondere an Standorten mit Stauwassereinfluss, sowie gegenüber Phytophthora-Arten, die ihre Sporen mit der Luft verbreiten und direkt die Blätter der Bäume (Pflanzen) infizieren, so daß sich auch bisher unbekannte Pilzarten, insbesondere Phytophthora-Arten, rasant ausbreiten konnten.
  • Beipielhaft bekannte Phytophthora-Arten, die zu massiven wirtschaftlichen Schäden in der Forstwirtschaft führen, sind bspw. Phytophthora alni, Phytophthora cambivora, Phytophthora cinnamomi, Phytophthora ramorum, Phytophthora quercina, etc.
  • Die Erlen-Phytophthora (Phytophthora alni) ist Mitte der 90er Jahren zunächst in England, später auch in Deutschland und anderen Ländern entdeckt worden, 1998 auch in Baden-Württemberg. Mehrfach wurde gezeigt, dass sich diese Art von frisch gepflanzten Erlen auf benachbarte Altbestände ausbreitet und dort zum Absterben von Erlen führt. Allerdings sind auch viele Schäden an Erlen auf übermäßige Überflutungen vermutlich ohne Phytophthora-Einfluss zurückzuführen.
  • Schäden an wasserbeeinflussten Standorten traten in Mitteleuropa an Buche durch Phytophthora cambivora und an Esskastanie durch Phytophthora cinnamomi auf. Letztere Art ist in wärmeren Ländern sehr gefürchtet; u.a. verursacht sie ein umfangreiches Absterben der Jarrah/Eukalyptus-Wälder in Australien. Es wird befürchtet, dass sie im Zuge der Klima-Erwärmung auch in Mitteleuropa größeren Schaden verursachen könnte.
  • Forstlich unbedeutend schien zunächst der Erreger Phytophthora ramorum. Diese Art war Anfang der 90er Jahren in deutschen und holländischen Baumschulen als spezifischer Krankheitserreger an Rhododendren und einer Viburnum-Art entdeckt worden. Seitdem bekannt wurde, dass diese Art im Westen der USA den "Sudden Oak Death" (SOD, "Plötzliches Eichensterben") mit einer jährlichen Mortalitätsrate von bis zu 10% verursacht, wurden in der EU strikte Quarantäne-Bestimmungen eingeführt. Vor allem Buchen und Eichen werden hierdurch als gefährdet angesehen.
    •
  • Zusammenfassend lässt sich daher eine in den letzten Jahrzehnten zunehmende und mit immensen wirtschaftlichen Verlusten verbundene Ausbreitung von Pilzen und dadurch induzierte Pilzerkrankungen bei Pflanzen, Menschen und Tieren feststellen. Da aus den oben dargelegten Gründen, insbesondere in Verbindung mit sogenannten Superinfektionen, jedoch kaum wirksame Antimykotika/Fungizide kommerziell verfügbar sind, bildet eine erste Aufgabe der vorliegenden Erfindung die Bereitstellung neuer Antimykotika/Fungizide, für die Verwendung bei Pflanzen, Menschen und Tieren.
  • Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung bildet die Bereitstellung neuer Verfahren, die zur Synthese solcher neuen Wirkstoffe geeignet sind.
  • Die vorliegende Aufgabe wird durch ein 1,2,4-Triazolidin-3-thion als neue fungizide, antimykotische Verbindung gelöst, welches an den Positionen 2 und 5 des 1,2,4-Triazolidin-3-thion-Heterozyklus einfach oder mehrfach, wie im folgenden beschrieben, substituiert sein kann. Bevorzugt wird die Aufgabe gelöst durch ein 2,5,5-trisubstituiertes 1,2,4-Triazolidin-3-thion-Derivat der Formel (I),
    Figure 00070001
    wobei
    R1 = 1, 2, 3, 4 oder 5 ringständige Substituenten T1, T2, T3, T4 oder T5 darstellen, wobei T1, T2, T3, T4 oder T5 zusammen oder unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus N, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2 oder CH2X, oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, oder (C1-C14)-Heteroaryl, wobei 1 bis 10 H-Atome der Kohlenwasserstoffkette oder des -rings optional substituiert sein können mit R4, H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2 oder CH2X, und
    R2, R3 = gemeinsam eine verbrückte Struktur bilden oder unabhängig voneinander sind und gemeinsam oder unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2 oder CH2X, oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl, wobei 1 bis 10 H-Atome der Kohlenwasserstoffkette oder des -rings optional substituiert sein können mit R4, H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2, CH2X oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl,
    wobei X ein Halogen ist, ausgewählt aus F, Cl, Br oder I, oder ein Pseudohalogen, ausgewählt aus CN, NC, oder CO, und
    R4 ausgewählt wird aus H oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl,
    vorausgesetzt dass, wenn R2 ein H ist, R3 kein CH3 ist,
    wenn R2 ein CH3 ist, R3 kein Phenyl oder CH3 ist,
    wenn R3 ein H ist, R2 kein CH3, und
    wenn R3 ein CH3 ist, R2 kein Phenyl oder CH3 ist.
  • Stärker bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße fungizide Verbindung ein 1,2,4-Triazolidin-3-thion der Formel (I), wobei
    R1 = 1, 2, 3, 4 oder 5 ringständige Substituenten T1, T2, T3, T4 oder T5 darstellen, wobei T1, T2, T3, T4 oder T5 zusammen oder unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus H, X oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, wobei 1 bis 10 H-Atome der Kohlenwasserstoffkette oder des -rings optional substituiert sein können mit R4, H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2 oder CH2X, und
    R2, R3 = gemeinsam eine verbrückte Struktur bilden oder unabhängig voneinander sind und gemeinsam oder unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus H oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl, wobei 1 bis 10 H-Atome der Kohlenwasserstoffkette oder des -rings optional substituiert sein können mit R4, H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2, CH2X oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl,
    wobei X ein Halogen ist, ausgewählt aus F, Cl, Br oder I, oder ein Pseudohalogen, ausgewählt aus CN, NC, oder CO, und
    R4 ausgewählt wird aus H oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl,
    vorausgesetzt dass, wenn R2 ein H ist, R3 kein CH3 ist,
    wenn R2 ein CH3 ist, R3 kein Phenyl oder CH3 ist,
    wenn R3 ein H ist, R2 kein CH3, und
    wenn R3 ein CH3 ist, R2 kein Phenyl oder CH3 ist.
  • Am stärksten bevorzugt umfasst die erfindungsgemäße fungizide Verbindung ein 1,2,4-Triazolidin-3-thion der Formel (I) mit einer der folgenden Strukturen:
    Figure 00100001
    Figure 00110001
    Figure 00120001
    Figure 00130001
    Figure 00140001
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden die in Bezug auf Formel (I) genannten Substituenten bevorzugt wie folgt definiert:
    Ein „Alkyl" gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst lineare, verzweigte oder zyklische C1-C20, bevorzugt C1-C10, weiter bevorzugt C1-C6 Kohlenwasserstoffstrukturen sowie Kombinationen daraus. „Niedere Alkyle" beziehen sich auf Alkylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Beispiele niederer Alkylgruppen schließen Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Isopropyl-, Butyl-, s- und t-Butyl- und ähnliches mit ein. Cycloalkyle sind eine Untergruppe der Alkyle und schließen zyklische Kohlenwasserstoffgruppen von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit ein. Beispiele von Cycloalkylgruppen schließen Cyclopropyl, Cyclobutyl, Cyclopentyl, Norbornyl und ähnliches mit ein.
  • Ein „Alkenyl" gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst lineare, verzweigte oder zyklische ungesättigte C1-C20, bevorzugt C1-C10, weiter bevorzugt C1-C6 Kohlenwasserstoffstrukturen sowie Kombinationen daraus. „Niedere Alkenyle" beziehen sich auf Alkenylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Beispiele niederer Alkenylgruppen schließen Methenyl-, Ethenyl-, Propenyl-, Isopropenyl-, Butenyl-, s-Butenyl- und ähnliches mit ein. Cycloalkenyle sind eine Untergruppe der Alkenyle und schließen zyklische Kohlenwasserstoffgruppen von 3 bis 20 Kohlenstoffatomen, bevorzugt von 3 bis 8 Kohlenstoffatomen mit ein. Beispiele von Cycloalkenylgruppen schließen Cyclopropenyl, Cyclobutenyl, Cyclopentenyl und ähnliches mit ein.
  • Ein „Alkinyl" gemäß der vorliegenden Erfindung umfasst lineare, verzweigte oder zyklische ungesättigte C1-C20, bevorzugt C1-C10, weiter bevorzugt C1-C6 Kohlenwasserstoffstrukturen sowie Kombinationen daraus. „Niedere Alkinyle" beziehen sich auf Alkinylgruppen mit 1-6 Kohlenstoffatomen. Beispiele niederer Alkinylgruppen schließen Methinyl-, Ethinyl-, Propinyl-, Butinyl- und ähnliches mit ein. Cycloalkinyle sind eine Untergruppe der Alkinyle und schließen zyklische Kohlenwasserstoffgruppen von 3 bis 20, bevorzugt 6 bis 14 Kohlenstoffatomen mit ein.
  • Ein „Heteroalkyl" oder „Heteroalkenyl" der vorliegenden Verbindung umfasst ein wie oben definiertes Alkyl oder Alkenyl, in welchem 1, 2, 3 oder 4 Kohlenstoffatome gegen ein Heteroatom wie beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgetauscht sind.
  • „Alkoxy"- oder „Alkoxyl"-Gruppen gemäß der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf Gruppen aus 1 bis 20 Kohlenwasserstoffatomen, bevorzugt 1 bis 10, weiter bevorzugt aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer unverzweigten, einer verzweigten oder einer zyklischen Konfiguration sowie Kombinationen davon, die einen wie oben definierten Alkylrest über ein Sauerstoffatom mit der Hauptverbindung verknüpfen. Beispiele schließen Methoxy-, Ethoxy-, Propoxy-, Isopropoxy-, Cyclopropyloxy-, Cyclohexyloxy- und ähnliche Gruppen mit ein. Niedere Alkoxy- oder Alkoxyl-Gruppen beziehen sich auf Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • „Alkenoxy"- oder „Alkenoxyl"-Gruppen gemäß der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf Gruppen aus 1 bis 20 Kohlenwasserstoffatomen, bevorzugt 1 bis 10, weiter bevorzugt aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, einer unverzweigten, einer verzweigten oder einer zyklischen ungesättigten Konfiguration sowie Kombinationen davon, die über ein Sauerstoffatom mit der Hauptverbindung verknüpft sind. Beispiele schließen Methenoxy, Ethenoxy, Propenoxy, Isopropenoxy, Cyclopropenyloxy, Cyclohexenyloxy und ähnliches mit ein. Niedere Alkenoxy- oder Alkenoxyl-Gruppen beziehen sich auf Gruppen mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen.
  • „Aryle" und „Heteroaryle" gemäß der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf einen 5- oder 6-gliedrigen aromatischen oder heteroaromatischen Ring enthaltend 0, 1, 2, 3 oder 4 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, oder S; ein bicyclisches 9- oder 10-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem enthaltend 0, 1, 2, 3, 4 oder 5 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, oder S; oder ein tricyclisches 13- oder 14-gliedriges aromatisches oder heteroaromatisches Ringsystem enthaltend 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6 oder 7 Heteroatome, ausgewählt aus O, N, oder S. Die aromatischen 6- bis 14-gliedrigen Ringsysteme schließen beispielsweise mit ein Benzol, Naphthalen, Indan, Tetralin, und Fluoren und die 5- bis 10-gliedrigen aromatischen heterocyclischen Ringe schließen beispielsweise mit ein Imidazol, Pyridin, Indol, Thiophen, Benzopyranon, Thiazol, Furan, Benzimidazol, Chinolin, Isochinolin, Chinoxalin, Pyrimidin, Pyrazin, Tetrazol und Pyrazol.
  • Ein „Arylalkyl" oder „Aralkyl" gemäß der vorliegenden Erfindung umfaßt einen wie oben definierten Alkylrest, der an ein wie oben definiertes Aryl gebunden ist. Beispiele von Aralkylresten sind Benzol, Phenethyl und ähnliche sowie Heteroarylalkyle oder Heteroarylalkenyle. Heteroarylalkyl bedeutet einen wie oben definierten Alkylrest, der an einen wie oben definierten Heteroarylring gebunden ist. Heteroarylalkenyl bedeutet einen wie oben definierten Alkyenlrest, der an einen wie oben definierten Heteroarylring gebunden ist Beispiele schließen mit ein, Pyridinylmethyl, Pyrimidinylethyl und Ähnliches.
  • Ein „Heterocyclus" gemäß der vorliegenden Erfindung repräsentiert einen wie oben definierten Cycloalkyl- oder Arylrest, in welchem ein oder zwei Kohlenstoffe gegen ein Heteroatom wie beispielsweise Sauerstoff, Stickstoff oder Schwefel ausgetauscht sind. Heteroaryle bilden eine Untergruppe der Heterocyclen. Beispiele von Heterocyclen, die unter den Schutzbereich dieser Erfindung fallen, schließen Pyrrolidin, Pyrazol, Pyrrol, Indol, Chinolin, Isochinolin, Tetrahydroisochinolin, Benzofuran, Benzodioxan, Benzodioxol (allgemein als Methylendioxyphenyl bezeichnet, wenn es als Substituent auftritt), Tetrazol, Morpholin, Thiazol, Pyridin, Pyridazin, Pyrimidin, Thiophen, Furan, Oxazol, Oxazolin, Isoxazol, Dioxan, Tetrahydrofuran und Ähnliches mit ein.
  • Acyle gemäß der vorliegenden Erfindung beziehen sich auf Gruppen aus 1 bis 20, bevorzugt 1 bis 10 Kohlenwasserstoffatomen der Form RCO, weiter bevorzugt aus 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, wobei R jede der oben genannten Gruppen sein kann. Beispielhafte Acylgruppen der vorliegenden Erfindung sind Methanoyl-, Acetyl-, Ethanoyl-, Propanoyl-, Butanoyl-, Malonyl-, Benzoyl-, und Ähnliche.
  • Alle Alkyl, Alkenyl, Heteroalkyl, Heteroalkenyl, Alkoxy, Alkenoxy, Acyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl, Aryl, Heteroaryl, Arylalkyl, Arylalkenyl, Aryloxy, Heteroarylalkyl, Heteroarylalkenyl, Heterocycloalkyl, Heterocycloalkenyl, Carboxamido-, Acylamino-, Amidino-, Adamantyl- oder Heteroaryloxyreste gemäß der vorliegenden Erfindung können substituiert sein. Bevorzugt werden dabei 1 bis 10 H-Atome der Kohlenwasserstoffkette oder des -rings optional substituiert mit R4, H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2, oder CH2X, wobei X ein Halogen ist, ausgewählt ist aus F, Cl, Br oder I, oder ein Pseudohalogen, ausgewählt aus CN, NC, CO, und R4 ausgewählt wird aus H oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl.
  • Ein Halogen X umfasst typischerweise die Halogene F, Cl, Br, und I. Alternativ können anstelle der genannten Halogene auch die Pseudohalogene CN, NC oder CO eingesetzt werden.
  • Alle gemäß der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen können ein oder mehrere asymmetrische Zentren enthalten und daher Enantiomere, Diastereomere, und andere stereomere Formen ausbilden, die gemäß den Begriffen der absoluten Stereochemie mit (R)- oder (S)- bezeichnet werden. Die vorliegende Erfindung umfasst solche möglichen Isomere, sowie deren reine und racemische Formen. Optisch aktive (R)- oder (S)-Isomere können unter Verwendung von Synthosan oder chiralen Reagenzien hergestellt werden oder unter Verwendung von Standardverfahren aufgetrennt werden. Enthalten die hier beschriebenen Verbindungen olefinische Doppelbindungen oder andere Zentren geometrischer Asymmetrie, werden, soweit nicht anders beschrieben, sowohl geometrische E und Z Isomere mit umfasst. In analoger Weise werden erfindungsgemäß alle tautomeren Formen mit umfaßt.
  • Alle gemäß der vorliegenden Erfindung beschriebenen Verbindungen können ebenfalls als Salze vorliegen. Solche Salze können aufgrund ihrer physikalischen Eigenschaften, z.B. Löslichkeit (z.B. unterschiedliche Löslichkeit in unterschiedlichen Lösungsmitteln), Reaktivität, etc. ausgewählt werden. Salze im Sinne der vorliegenden Erfindung umfassen erfindungsgemäße Verbindungen, wie oben definiert, die eine Ladung aufweisen sowie ein Gegenion, welches bevorzugt die Ladung der erfindungsgemßen Verbindung „neutralisiert". Gegenionen können Metalle, z.B. Alkali oder Erdalkalimetalle einschließen, bevorzugt Na+, K+, Mg2+, Ca2+, etc.. oder Gegenionen mit einem Zentralatom aus der 4., 5., oder 6. Hauptgruppe des Periondensystems wie z.B. NH4+, HSO3 –, SO3 2–, etc.. Alternativ können erfindungsgemäße (geladene) Verbindungen an Alkohole, Amine, Thiole, Carbonsäuren, Amine, Aminosäuren, N- oder O- oder S-Atome enthaltende Heterozyklen angelagert sein.
  • Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann durch eine chemische Synthesereaktion erhalten werden. Dazu wird bevorzugt in einem Schritt 1 der Reaktion ein Keton/Aldehyd der Formel (II) mit einem Hydrazin der Formel (III) zu einem N-monosubstituierten-Ketonhydrazon der Formel (IV) umgesetzt, wobei R1, R2 und R3 wie oben definiert sind.
  • Schritt 1
    Figure 00190001
  • In einem weiteren, auch getrennt durchführbaren, Schritt 2 kann anschließend das aus Schritt 1 erhaltene N-monosubstituierte-Ketonhydrazon (Formel (IV)) mit Thiocyansäure (Formel (V)) zur erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden. Thiocyansäure wird dabei bevorzugt in Form seiner Salze zur Reaktionslösung zugegeben.
  • Schritt 2
    Figure 00190002
  • Bevorzugt liegen für eine, wie oben beschriebene, erfindungsgemäße Synthese an der Position R1 nicht-reaktive Substituenten vor, wie z.B. ein (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Aryl, oder X, sowie an den Positionen R2 und/oder R3 jeweils ein nicht-reaktiver Substituent, wie z.B. (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenyl oder (C1-C20)-Aryl.
  • An den Positionen R1, R2 und R3 können jedoch auch reaktive Substituenten vorliegen, die bei einer wie zuvor beschriebenen Synthesereaktion ggf. zu unerwünschten Nebenreaktionen führen können. Um solche Nebenreaktionen zu vermeiden, werden erfindungsgemäß die reaktiven Substituenten an den Positionen R1, R2 und R3 bevorzugt mit Schutzgruppen (PG) versehen. Dazu können zunächst in einem ersten Teilschritt des Reaktionsschrittes 1a die reaktiven Gruppen R2 und R3 einer Verbindung der Formel (II) mit Schutzgruppen (PG2) und (PG3) und in einem davon getrennten Ansatz die reaktive Gruppe R1 einer Verbindung der Formel (III) analog mit einer Schutzgruppe (PG1) versehen werden. Nach Kopplung mit den jeweiligen Schutzgruppen können die Verbindungen der Formeln (IIa) und (IIIa) miteinander umgesetzt werden, um zu einem geschützten N-monosubstituierten-Ketonhydrazon der Formel (IVa) zu gelangen.
  • Schritt 1a
    Figure 00200001
  • In einem weiteren, auch getrennt durchführbaren, Schritt 2a kann anschließend das aus Schritt 1a erhaltene geschützte N-Monosubstituierte-Ketonhydrazon (Formel (IVa)) mit Thiocyansäure (Formel (V)) zu einer geschützen Variante (Formel (Ia)) der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) umgesetzt werden. Abschließend wird dann die geschützte Verbindung der Formel (Ia) zur Verbindung der Formel (I) umgesetzt.
  • Thiocyansäure wird, wie oben, bevorzugt zur Reaktionslösung in Form seiner Salze zugegeben.
  • Schritt 2a
    Figure 00210001
  • Bevorzugt verwendete Schutzgruppen in den erfindungsgemäßen Syntheseschritten 1a und 2a sind tert-BuOH, BOC, Fmoc, Cbz, Trifluoracetyl, Phtaloyl, DCC, etc..
  • Lösungsmittel zur Verwendung in einem erfindungsgemäßen Verfahren werden bevorzugt aufgrund ihrer Eigenschaften, z.B. Dampfdruck (Flüchtigkeit), Siedepunkt(erhöhung), Gefrierpunkt(erniedrigung), Verdampfungsenthalpie, Löslichkeitsparameter, Polarität, Dielektrizitätskonstante, Dichte, Oberflächenspannung, Viskosität, osmotischer Druck, Flammpunkt, Entflammbarkeit, Explosionsgrenzen, Löslichkeit, Lösungsvermögen, Mischbarkeit, etc. ausgewählt. Lösungsmittel zur Verwendung in einem erfindungsgemäßen Verfahren können bevorzugt lipophile, hydrophile, amphotere, polare, und/oder nicht-polare Lösungsmittel sein. Besonders bevorzugt können Lösungsmittel zur Verwendung in einem erfindungsgemäßen Verfahren, ohne darauf beschränkt zu sein, ausgewählt werden aus Aceton, Acetonitril, Anilin, Anisol, Benzol, Benzonitril, Brombenzol, Butanol, tert-Butylmethylether (BME), gamma-Butyrolacton, Chinolin, Chlorbenzol, Chloroform, Cyclohexan, Diethylenglykol, Diethylether, Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Dioxan, Eisessig, Essigsäureanhydrid, Essigsäureethylether, Ethanol, Ethylendichlorid, Ethylenglykol, Ethylenglykoldimethylether, Formamid, Hexan, 2-Propanol (Isopropanol, Isopropylalkohol), Methanol, 3-Methyl-1-butanol (Isoamylalkohol), 2-Methyl-2-propanol (tert-Butanol), Methylenchlorid, Methylethylketon, N-Methylformamid, Nitrobenzol, Nitromethan, Petrolether/Leichtbenzin, Piperidin, Propanol, Propylencarbonat (4-Mathyl-1,3-dioxol-2-on), Pyridin, Schwefelkohlenstoff, Solfolan, Tetrachlorethen, Tetrachlorkohlenstoff, Tetrahydrofuran, Toluol, 1,1,1-Trichlorethan, Triethylamin, Triethylenglykol, Triethylenglykoldimethylether (Triglyme), Wasser, etc.. Falls erforderlich, können auch Mischungen der oben genannten Lösungsmittel eingesetzt werden. Ebenfalls können dem Lösungsmittel Puffer oder andere Reagenzien zugesetzt werden, z.B. zur Veränderung von zuvor genannten Eigenschaften der Lösungsmittel, z.B. des pH, der Polarität, etc..
  • Das erfindungsgemäße Verfahren kann in jeder geeigneten Verfahrensform durchgeführt werden, z.B. als kontinuierliches oder diskontinuierliches Verfahren, bspw. als Batch-Verfahren oder als (Mehr-)Stufenverfahren, etc.. Für die jeweiligen Verfahrensschritte erforderliche Temperaturen, sowie pH und ggf. Puffer können durch den Fachmann in geeigneter Weise ausgewählt werden.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung bezieht sich auf Zusammensetzungen enthaltend mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), wie oben definiert. Solche erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können pharmazeutische und/oder kosmetische Zusammensetzungen sein, die zur Behandlung oder Vorbeugung von Pilzerkrankungen bei Mensch und/oder Tier geeignet sind, oder fungizide Zusammensetzungen, z.B. zur Behandlung von Pflanzen oder Saatgut.
  • Gemäß einer erfindungsgemäßen Alternative liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung als pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung vor. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können in flüssiger oder fester Form, als Dispersion, als Aerosol, etc. vorliegen. Eine pharmazeutische Zusammensetzung im Sinne der vorliegenden Erfindung enthält mindestens eine erfindungsgemäße, antifungizide bzw. antimykotisch wirkende Verbindung der Formel (I) und ist insbesondere zur Behandlung oder Vorbeugung einer wie hier beschriebenen Erkrankung, insbesondere einer durch Pilze hervorgerufenen Erkrankung, geeignet. Eine kosmetische Zusammensetzung im Sinne der vorliegenden Erfindung ist dagegen nicht auf die therapeutische Behandlung einer wie hier beschriebenen Erkrankung, insbesondere einer durch Pilze hervorgerufenen Erkrankung, gerichtet, sondern stellt lediglich eine nicht-therapeutische Zusammensetzung bereit, die mindestens eine erfindungsgemäße, antifungizide bzw. antimykotisch wirkende Verbindung der Formel (I) enthält und ggf. einer durch Pilze hervorgerufenen Erkrankung vorbeugt.
  • Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung umfassen typischerweise eine sichere und effektive Menge der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), bevorzugt wie oben definiert, optional mit einem pharmazeutisch oder kosmetisch geeigneten Träger sowie optional weiteren Hilfs- und Zusatzstoffen. Wie hier verwendet bedeutet "sichere und effektive Menge" eine solche Menge einer Verbindung, die ausreichend ist, um signifikant eine Ausbreitung der zu behandelnden Pilzerkrankung zu vermindern oder zu stoppen, jedoch gering genug, um schwerwiegende Nebeneffekte zu vermeiden (mit einem vernünftigen Verhältnis von Vorteil/Risiko), innerhalb des Bereichs vernünftiger medizinischer Urteilskraft. Eine sichere und effektive Menge einer Verbindung wird im Zusammenhang mit dem besonderen zu behandelnden Zustand variieren, sowie dem Alter und dem physischen Zustand des zu behandelnden Patienten, der Schwere des Zustandes, der Dauer der Behandlung, der Natur der begleitenden Therapie, des verwendeten besonderen pharmazeutisch oder kosmetisch geeigneten Trägers und ähnlichen Faktoren innerhalb des Wissens und der Erfahrung des begleitenden Arztes. Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen können für humane und auch für veterinärmedizinische Zwecke eingesetzt werden.
  • Zusätzlich zu den erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) können die pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen der vorliegenden Erfindung einen pharmazeutisch oder kosmetisch geeigneten Träger enthalten.
  • Der hier verwendete Begriff "pharmazeutisch geeigneter Träger" umfasst bevorzugt einen oder mehrere kompatible feste oder flüssige Füllstoffe, bzw. Verdünnungsmittel oder einkapselnde Verbindungen, welche für die Verabreichung an eine Person geeignet sind. Der Begriff "kompatibel", wie hier verwendet, bedeutet, dass die Bestandteile der pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzung in der Lage sind, mit der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) und miteinander in einer solchen Art zusammengemischt zu werden, dass keine Interaktion auftritt, welche wesentlich die pharmazeutische Effektivität der Zusammensetzung unter gewöhnlichen Verwendungsbedingungen reduzieren würde. Pharmazeutisch geeignete Träger müssen selbstverständlich eine ausreichend hohe Reinheit und eine ausreichend geringe Toxizität aufweisen, um sie für die Verabreichung an eine zu behandelnde Person geeignet zu machen.
  • Einige Beispiele von Verbindungen, welche als pharmazeutisch geeignete Träger oder Bestandteile davon dienen können, sind Zucker, wie beispielsweise Lactose, Glucose und Sukrose; Stärken wie beispielsweise Kornstärke oder Kartoffelstärke; Cellulose und seine Derivate, wie beispielsweise Natriumcarboxymethylcellulose, Ethylcellulose, Celluloseacetat, pulverisiertes Tragacanth, Malz, Gelatine, Talg, feste Gleitmittel, wie beispielsweise Stearinsäure, Magnesiumstearat; Kalziumsulfat; vegetabile Öle, wie beispielsweise Erdnussöl, Baumwollsamenöl, Sesamöl, Olivenöl, Kornöl und Öl aus Theobroma; Polyole, wie beispielsweise Polypropylenglycol, Glycerin, Sorbitol, Mannitol und Polyethylenglycol; Algininsäure; Emulgatoren, wie beispielsweise die Tween®; Benetzungsmittel, wie beispielsweise Natriumlaurylsulfat; färbende Agenzien; geschmacksvermittelnde Agenzien, Arzneistoffträger; tablettenbildende Agenzien; Stabilisatoren; Antioxidantien; Konservierungsmittel; pyrogen-freies Wasser; isotonische Salzlösung und phosphatgepufferte Lösungen.
  • Die Wahl eines pharmazeutisch geeigneten Trägers, der zusammen mit der erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) verwendet werden soll, wird grundsätzlich durch die Art bestimmt, durch die die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) verabreicht wird. Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) kann beispielsweise systemisch verabreicht werden. Routen zur Verabreichung bei pharmazeutischen Zusammensetzungen schließen transdermale, orale, parenterale, einschließlich subkutane, intramuskuläre, intraarterielle oder intravenöse Injektionen, topische und/oder intranasale Routen mit ein und Routen zur Verabreichung bei kosmetischen Zusammensetzungen schließen insbesondere topische Routen mit ein.
  • Die geeignete Menge der zu verwendenden erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I), und deren Verhältnis zum pharmazeutisch geeigneten Träger kann durch Routineexperimente mit Tiermodellen bestimmt werden. Solche Modelle schließen, ohne jedoch darauf begrenzt zu sein, Modelle von Kaninchen, Schaf, Maus, Ratte, Hund und nichthumane Primatenmodelle mit ein.
  • Bevorzugte Einheitsdosisformen zur Injektion erfindungsgemäßer pharmazeutischer Zusammensetzungen schließen sterile Lösungen von Wasser, physiologische Salzlösungen oder Mischungen davon mit ein. Der pH solcher Lösungen sollte auf etwa 7,4 eingestellt werden. Geeignete Träger zur Injektion oder zur chirurgischen Implantation schließen Hydrogele, Vorrichtungen zur kontrollierten oder verzögerten Freigabe, polylaktische Säure und Collagenmatrizen mit ein. Falls die Verbindung peroral verabreicht werden soll, sind Tabletten, Kapseln u.ä. die bevorzugte Einheitsdosisformen. Die pharmazeutisch geeigneten Träger zur Herstellung von Einheitsdosisformen, die für die orale Verabreichung verwendbar sind, sind im Stand der Technik gut bekannt. Ihre Auswahl wird von sekundären Überlegungen wie Geschmack, Kosten und Lagerfähigkeit abhängen, welche für die Zwecke der vorliegenden Erfindung nicht kritisch sind, und ohne Schwierigkeiten durch einen Fachmann durchgeführt werden können.
  • Zur topischen und insbesondere zur kosmetischen Anwendung geeignete Träger schließen zusätzlich zu den oben genannten solche Träger mit ein, die zur Verwendung in Lotionen, Cremes, Gels u.ä. geeignet sind. Eine kosmetische Zusammensetzung gemäß der vorliegenden Erfindung kann daher als Träger Tenside, Ölkörper, Emulgatoren, Überfettungsmittel, Perlglanzwachse, Konsistenzgeber, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Parfümöle, Fette, Polymere, Stabilisatoren, biogene Wirkstoffe, übliche wasserlösliche Zusatzmittel und/oder Farbstoffe, Antischuppenmittel, Filmbildner, Quellmittel, UV-Lichtschutzfaktoren, das Fließverhalten verbessernde Stoffe, Konservierungsmittel, etc. enthalten.
  • Typische Beispiele für geeignete milde, d.h. besonders hautverträgliche, Tenside als kosmetische Träger sind Fettalkoholpolyglycolethersulfate, Monoglyceridsulfate, Mono- und/oder Dialkylsulfosuccinate, Fettsäureisethionate, Fettsäuresarcosinate, Fettsäuretauride, Fettsäureglutamate, alpha-Olefinsulfonate, Ethercarbonsäuren, Alkyloligoglucoside, Fettsäureglucamide, Alkylamidobetaine und/oder Proteinfettsäurekondensate, letztere vorzugsweise auf Basis von Weizenproteinen.
  • Für Ölkörper als kosmetische Träger kommen beispielsweise Guerbetalkohole auf Basis von Fettalkoholen mit 6 bis 18, vorzugsweise 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Ester von linearen C6-C22-Fettsäuren mit linearen C6-C22-Fettalkoholen, Ester von verzweigten C6-C13-Carbonsäuren mit linearen C6-C22-Fettalkoholen, wie z.B. Myristylmyristat, Myristylpalmitat, Myristylstearat, Myristylisostearat, Myristyloleat, Myristylbehenat, Myristylerucat, Cetylmyristat, Cetylpalmitat, Cetylstearat, Cetylisostearat, Cetyloleat, Cetylbehenat, Cetylerucat, Stearylmyristat, Stearylpalmitat, Stearylstearat, Stearylisostearat, Stearyloleat, Stearylbehenat, Stearylerucat, Isostearylmyristat, Isostearylpalmitat, Isostearylstearat, Isostearylisostearat, Isostearyloleat, Isostearylbehenat, Isostearyloleat, Oleylmyristat, Oleylpalmitat, Oleylstearat, Oleylisostearat, Oleyloleat, Oleylbehenat, Oleylerucat, Behenylmyristat, Behenylpalmitat, Behenylstearat, Behenylisostearat, Behenyloleat, Behenylbehenat, Behenylerucat, Erucylmyristat, Erucylpalmitat, Erucylstearat, Erucylisostearat, Erucyloleat, Erucylbehenat und Erucylerucat in Betracht. Daneben eignen sich Ester von linearen C6-C22-Fettsäuren mit verzweigten Alkoholen, insbesondere 2-Ethylhexanol, Ester von Hydroxycarbonsäuren mit linearen oder verzweigten C6-C22-Fettalkoholen, insbesondere Dioctyl-Malate, Ester von linearen und/oder verzweigten Fettsäuren mit mehrwertigen Alkoholen (wie z.B. Propylenglycol, Dimerdiol oder Trimertriol) und/oder Guerbetalkoholen, Triglyceride auf Basis C6-C10-Fettsäuren, flüssige Mono-/Di-Triglyceridmischungen auf Basis von C6-C18-Fettsäuren, Ester von C6-C22-Fettalkoholen und/oder Guerbetalkoholen mit aromatischen Carbonsäuren, insbesondere Benzoesäure, Ester von C2-C12-Dicarbonsäuren mit linearen oder verzweigten Alkoholen mit 1 bis 22 Kohlenstoffatomen oder Polyolen mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen und 2 bis 6 Hydroxylgruppen, pflanzliche Öle, verzweigte primäre Alkohole, substituierte Cyclohexane, lineare und verzweigte C6-C22-Fettalkoholcarbonate, Guerbetcarbonate, Ester der Benzoesäure mit linearen und/oder verzweigten C6-C22-Alkoholen (z.B. Finsolv® TN), lineare oder verzweigte, symmetrische oder unsymmetrische Dialkylether mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen pro Alkylgruppe, Ringöffnungsprodukte von epoxidierten Fettsäureestern mit Polyolen, Siliconöle und/oder aliphatische bzw. naphthenische Kohlenwasserstoffe, wie z. B. Squalan, Squalen oder Dialkylcyclohexane.
  • Für Emulgatoren als kosmetische Träger kommen beispielsweise nicht-ionogene Tenside aus mindestens einer der folgenden Gruppen in Frage:
    • (1) Anlagerungsprodukte von 2 bis 30 Mol Ethylenoxid und/oder 0 bis 5 Mol Propylenoxid an lineare Fettalkohole mit 8 bis 22 C-Atomen, an Fettsäuren mit 12 bis 22 C-Atomen, an Alkylphenole mit 8 bis 15 C-Atomen in der Alkylgruppe sowie Alkylamine mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alkylrest;
    • (2) C12/18-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von 1 bis 30 Mol Ethylenoxid an Glycerin;
    • (3) Glycerinmono- und -diester und Sorbitanmono- und -diester von gesättigten und ungesättigten Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen und deren Ethylenoxidanlagerungsprodukte;
    • (4) Alkyl- und/oder Alkenylmono- und -oligoglycoside mit 8 bis 22 Kohlenstoffatomen im Alk(en)ylrest und deren ethoxylierte Analoga;
    • (5) Anlagerungsprodukte von 15 bis 60 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
    • (6) Polyol- und insbesondere Polyglycerinester;
    • (7) Anlagerungsprodukte von 2 bis 15 Mol Ethylenoxid an Ricinusöl und/oder gehärtetes Ricinusöl;
    • (8) Partialester auf Basis linearer, verzweigter, ungesättigter bzw. gesättigter C6/22-Fettsäuren, Ricinolsäure sowie 12-Hydroxystearinsäure und Glycerin, Polyglycerin, Pentaerythrit, Dipentaerythrit, Zuckeralkohole (z.B. Sorbit), Alkylglucoside (z.B. Methylglucosid, Butylglucosid, Laurylglucosid) sowie Polyglucoside (z.B. Cellulose);
    • (9) Mono-, Di- und Trialkylphosphate sowie Mono-, Di- und/oder Tri-PEGalkylphosphate und deren Salze;
    • (10) Wollwachsalkohole;
    • (11) Polysiloxan-Polyalkyl-Polyether-Copolymere bzw. entsprechende Derivate;
    • (12) Mischester aus Pentaerythrit, Fettsäuren, Citronensäure und Fettalkohol gemäss DE 1165574 und/oder Mischester von Fettsäuren mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, Methylglucose und Polyolen, vorzugsweise Glycerin oder Polyglycerin,
    • (13) Polyalkylenglycole, sowie
    • (14) Glycerincarbonat.
  • Die Anlagerungsprodukte von Ethylenoxid und/oder von Propylenoxid an Fettalkohole, Fettsäuren, Alkylphenole, Glycerinmono- und -diester sowie Sorbitanmono- und -diester von Fettsäuren oder an Ricinusöl stellen bekannte, im Handel erhältliche Produkte dar. Es handelt sich dabei um Homologengemische, deren mittlerer Alkoxylierungsgrad dem Verhältnis der Stoffmengen von Ethylenoxid und/oder Propylenoxid und Substrat, mit denen die Anlagerungsreaktion durchgeführt wird, entspricht. C12/18-Fettsäuremono- und -diester von Anlagerungsprodukten von Ethylenoxid an Glycerin sind aus DE 2024051 als Rückfettungsmittel für kosmetische Zusammensetzungen bekannt.
  • Alkyl- und/oder Alkenylmono- und -oligoglycoside, ihre Herstellung und ihre Verwendung sind aus dem Stand der Technik bekannt. Ihre Herstellung erfolgt insbesondere durch Umsetzung von Glucose oder Oligosacchariden mit primären Alkoholen mit 8 bis 18 C-Atomen. Bezüglich des Glycosidrestes gilt, dass sowohl Monoglycoside, bei denen ein cyclischer Zuckerrest glycosidisch an den Fettalkohol gebunden ist, als auch oligomere Glycoside mit einem Oligomerisationsgrad bis vorzugsweise etwa 8 geeignet sind. Der Oligomerisierungsgrad ist dabei ein statistischer Mittelwert, dem eine für solche technischen Produkte übliche Homologenverteilung zugrunde liegt.
  • Typische Beispiele für geeignete Polyglycerinester sind Polyglyceryl-2 Dipolyhydroxystearate (Dehymuls® PGPH), Polyglycerin-3-Diisostearate (Lameform® TGI), Polyglyceryl-4-Isostearate (Isolan® GI 34), Polyglyceryl-3-Oleate, Diisostearoyl-Polyglyceryl-3-Diisostearate (Isolan® PDI), Polyglyceryl-3-Methylglucose-Distearate (Tego Care® 450), Polyglyceryl-3-Beeswax (Cera Bellina®), Polyglyceryl-4-Caprate (Polyglyceryl Caprate T2010/90), Polyglyceryl-3-Cetyl-Ether (Chimexane® NL), Polyglyceryl-3-Distearate (Cremophor® GS 32) und Polyglyceryl-Polyricinoleate (Admul® WOL 1403), Polyglyceryl-Dimerate-Isostearate sowie deren Gemische.
  • Weiterhin können als Emulgatoren zwitterionische Tenside verwendet werden. Als zwitterionische Tenside werden solche oberflächenaktiven Verbindungen bezeichnet, die im – Molekül – mindestens eine quartäre Ammoniumgruppe und mindestens eine Carboxylat- und eine Sulfonatgruppe tragen. Besonders geeignete zwitterionische Tenside sind die sogenannten Betaine wie die N-Alkyl-N,Ndimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosalkyldimethylammoniumglycinat, N-Acylaminopropyl-N,N-dimethylammoniumglycinate, beispielsweise das Kokosacylaminopropyldimethylammoniumglycinat, und 2-Alkyl-3-carboxylmethyl-3-hydroxyethylimidazoline mit jeweils 8 bis 18 C-Atomen in der Alkyl- oder Acylgruppe sowie das Kokosacylaminoethylhydroxyethylcarboxymethylglycinat. Besonders bevorzugt ist das unter der CTFA-Bezeichnung Cocamidopropyl Betaine bekannte Fettsäureamid-Derivat. Ebenfalls geeignete Emulgatoren sind ampholytische Tenside. Unter ampholytischen Tensiden werden solche oberflächenaktiven Verbindungen verstanden, die ausser einer C8/18-Alkyl- oder -Acylgruppe im Molekül mindestens eine freie Aminogruppe und mindestens eine -COOH- oder -SO3H-Gruppe enthalten und zur Ausbildung innerer Salze befähigt sind. Beispiele für geeignete ampholytische Tenside sind N-Alkylglycine, N-Alkylpropionsäuren, N-Alkylaminobuttersäuren, N-Alkyliminodipropionsäuren, N-Hydroxyethyl-N-alkylamidopropylglycine, N-Alkyltaurine, N-Alkylsarcosine, 2-Alkylaminopropionsäuren und Alkylaminoessigsäuren mit jeweils etwa 8 bis 18 C-Atomen in der Alkylgruppe. Besonders bevorzugte ampholytische Tenside sind das N-Kokosalkylaminopropionat, das Kokosacylaminoethylaminopropionat und das C12/18-Acylsarcosin. Neben den ampholytischen kommen auch quartäre Emulgatoren in Betracht, wobei solche vom Typ der Esterquats, vorzugsweise methylquaternierte Difettsäuretriethanolaminester-Salze, besonders bevorzugt sind.
  • Als Überfettungsmittel können zur Verwendung als kosmetische Träger Substanzen wie beispielsweise Lanolin und Lecithin sowie polyethoxylierte oder acylierte Lanolin- und Lecithinderivate, Polyolfettsäureester, Monoglyceride und Fettsäurealkanolamide verwendet werden, wobei die letzteren gleichzeitig als Schaumstabilisatoren dienen.
  • Für Perlglanzwachse kommen als kosmetische Träger beispielsweise in Frage: Alkylenglycolester, speziell Ethylenglycoldistearat, Fettsäurealkanolamide, speziell Kokosfettsäurediethanolamid; Pärtiälglyceride, speziell Stearinsäuremonoglycerid; Ester von mehrwertigen, gegebenenfalls hydroxysubstituierte Carbonsäuren mit Fettalkoholen mit 6 bis 22 Kohlenstoffatomen, speziell langkettige Ester der Weinsäure; Fettstoffe, wie beispielsweise Fettalkohole, Fettketone, Fettaldehyde, Fettether und Fettcarbonate, die in Summe mindestens 24 Kohlenstoffatome aufweisen, speziell Lauron und Distearylether; Fettsäuren wie Stearinsäure, Hydroxystearinsäure oder Behensäure, Ringöffnungsprodukte von Olefinepoxiden mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen mit Fettalkoholen mit 12 bis 22 Kohlenstoffatomen und/oder Polyolen mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen und 2 bis 10 Hydroxylgruppen sowie deren Mischungen.
  • Konsistenzgeber als kosmetische Träger sind in erster Linie Fettalkohole oder Hydroxyfettalkohole mit 12 bis 22 und vorzugsweise 16 bis 18 Kohlenstoffatomen und daneben Partialglyceride, Fettsäuren oder Hydroxyfettsäuren. Bevorzugt ist eine Kombination dieser Stoffe mit Alkyloligoglucosiden und/oder Fettsäure-Nmethylglucamiden gleicher Kettenlänge und/oder Polyglycerinpoly-I2-hydroxystearaten.
  • Geeignet als kosmetische Träger sind Verdickungsmittel wie beispielsweise Aerosil-Typen (hydrophile Kieselsäuren), Polysaccharide, insbesondere Xanthan-Gum, Guar-Guar, Agar-Agar, Alginate und Tylosen, Carboxymethylcellulose und Hydroxyethylcellulose, ferner höhermolekulare Polyethylenglycolmono- und -diester von Fettsäuren, Polyacrylate, (z.B. Carbopole® von Goodrich oder Synthalene® von Sigma), Polyacrylamide, Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon, Tenside wie beispielsweise ethoxylierte Fettsäureglyceride, Ester von Fettsäuren mit Polyolen wie beispielsweise Pentaerythrit oder Trimethylolpropan, Fettalkoholethoxylate mit eingeengter Homologenverteilung oder Alkyloligoglucoside sowie Elektrolyte wie Kochsalz und Ammoniumchlorid.
  • Als kosmetische Träger geeignete kationische Polymere sind beispielsweise kationische Cellulosederivate, wie z.B. eine quaternierte Hydroxyethylcellulose, die unter der Bezeichnung Polymer JR 400® von Amerchol erhältlich ist, kationische Stärke, Copolymere von Diallylammoniumsalzen und Acrylamiden, quaternierte Vinylpyrrolidon/Vinylimidazol-Polymere, wie z.B. Luviquat® (BASF), Kondensationsprodukte von Polyglycolen und Aminen, quaternierte Kollagenpolypeptide, wie beispielsweise Lauryldimonium hydroxypropyl hydrolyzed collagen (Lamequat(R)UGrünau), quaternierte Weizenpolypeptide, Polyethylenimin, kationische Siliconpolymere, wie z.B. Amidomethicone, Copolymere der Adipinsäure und Dimethylaminohydroxypropyldiethylentriamin (Cartaretine®/Sandoz), Copolymere der Acrylsäure mit Dimethyldiallylammoniumchlorid (Merquat® 550/Chemviron), Polyaminopolyamide, wie z.B. beschrieben in der FR 2252840 A sowie deren vernetzte wasserlöslichen Polymere, kationische Chitinderivate wie beispielsweise quaterniertes Chitosan, gegebenenfalls mikrokristallin verteilt, Kondensationsprodukte aus Dihalogenalkylen, wie z.B. Dibrombutan mit Bisdialkylaminen, wie z.B. Bis-Dimethylamino-1,3-propan, kationischer Guar-Gum, wie z.B. Jaguar® CBS, Jaguar® C-17, Jaguar® C-16 der Firma Celanese, quaternierte Ammoniumsalz-Polymere, wie z.B. Mirapol® A-15, Mirapol® AD-1, Mirapol® AZ-1 der Firma Miranol.
  • Für anionische, zwitterionische, amphotere und nichtionische Polymere kommen als kosmetische Träger beispielsweise Vinylacetat/Crotonsäure-Copolymere, Vinylpyrrolidon/Vinylacrylat-Copolymere, Vinylacetat/Butylmaleat/Isobornylacrylat-Copolymere, Methylvinylether/Maleinsäureanhydrid-Copolymere und deren Ester, unvernetzte und mit Polyolen vernetzte Polyacrylsäuren, Acrylamidopropyltrimethylammoniumchlorid/Acrylat-Copolymere, Octylacrylamid/Methylmethacrylat/tert-Butylaminoethylmethacrylat/2-Hydroxypropylmethacrylat-Copolymere, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymere, Vinylpyrrolidon/Dimethylaminoethylmethacrylat/Vinylcaprolactam-Terpolymere sowie gegebenenfalls derivatisierte Celluloseether und Silicone in Frage. Geeignete Siliconverbindungen sind beispielsweise Dimethylpolysiloxane, Methylphenylpolysiloxane, cyclische Silicone sowie amino-, fettsäure-, alkohol-, polyether-, epoxy-, fluor-, glykosid- und/oder alkylmodifizierte Siliconverbindungen, die bei Raumtemperatur sowohl flüssig als auch harzförmig vorliegen können. Weiterhin geeignet sind Simethicone, bei denen es sich um Mischungen aus Dimethiconen mit einer durchschnittlichen Kettenlänge von 200 bis 300 Dimethylsiloxan-Einheiten und hydrierten Silicaten handelt. Eine detaillierte Übersicht über geeignete flüchtige Silicone findet sich zudem von Todd et al. in Cosm. Toil. 91, 27 (1976).
  • Typische Beispiele für Fette als kosmetische Träger sind Glyceride, als Wachse kommen u.a. natürliche Wachse, wie z.B. Candelillawachs, Carnaubawachs, Japanwachs, Espartograswachs, Korkwachs, Guarumawachs, Reiskeimölwachs, Zuckerrohnniachs, Ouricurywachs, Montanwachs, Bienenwachs, Schellackwachs, Walrat, Lanolin (Wollwachs), Bürzelfett, Ceresin, Ozokerit (Erdwachs), Petrolatum, Paraffinwachse, Mikrowachse; chemisch modifizierte Wachse (Hartwachse), wie z.B. Montanesterwachse, Sasolwachse, hydrierte Jojobawachse sowie synthetische Wachse, wie z.B. Polyalkylenwachse und Polyethylenglycolwachse in Frage.
  • Als kosmetische Träger geeignete Stabilisatoren können Metallsalze von Fettsäuren, wie z.B. Magnesium-, Aluminium- und/oder Zinkstearat bzw. -ricinoleat eingesetzt werden.
  • Unter biogenen Wirkstoffen zur Verwendung als kosmetischer Träger sind beispielsweise Tocopherol, Tocopherolacetat, Tocopherolpalmitat, Ascorbinsäure, Desoxyribonucleinsäure, Retinol, Bisabolol, Allantoin, Phytantriol, Panthenol, AHA-Säuren, Aminosäuren, Ceramide, Pseudoceramide, essentielle Öle, Pflanzenextrakte und Vitaminkomplexe zu verstehen.
  • Übliche wasserlösliche Zusätze als kosmetische Träger sind z.B. Konservierungsmittel, wasserlösliche Duftstoffe, pH-Wert-Stellmittel, z.B. Puffergemische, wasserlösliche Verdickungsmittel, z.B. wasserlösliche natürliche oder synthetische Polymere wie z.B. Xanthan-Gum, Hydroxyethylcellulose, Polyvinylpyrrolidon oder hochmolekulare Polyethylenoxide.
  • Als kosmetische Träger gebräuchliche Filmbildner sind beispielsweise Chitosan, mikrokristallines Chitosan, quaterniertes Chitosan, Polyvinylpyrrolidon, Vinylpyrrolidon-Vinylacetat-Copolymerisate, Polymere der Acrylsäurereihe, quaternäre Cellulose-Derivate, Kollagen, Hyaluronsäure bzw. deren Salze und ähnliche Verbindungen.
  • Als Quellmittel für wässrige Phasen können Montmorillonite, Clay Mineralstoffe, Pemulen sowie alkylmodifizierte Carbopoltypen (Goodrich) als kosmetischer Träger dienen. Weitere geeignete Polymere bzw. Quellmittel können der Übersicht von R. Lochhead in Cosm. Toil. 108, 95 (1993) entnommen werden.
  • UV-Lichtschutzfaktoren können ebenfalls als kosmetischer Träger dienen. Unter UV-Lichtschutzfaktoren sind beispielsweise bei Raumtemperatur flüssig oder kristallin vorliegende organische Substanzen (Lichtschutzfilter) zu verstehen, die in der Lage sind, ultraviolette Strahlen zu absorbieren und die aufgenommene Energie in Form längerwelliger Strahlung, z.B. Wärme wieder abzugeben. UV-Lichtschutzfaktoren in diesem Sinne schließen UVA- und UVB-Filter mit ein.
  • UVB-Filter im Sinne der vorliegenden Erfindung können öllöslich oder wasserlöslich sein. Als öllösliche UV-Lichtschutzfaktoren sind für UVB-Filter z.B. zu nennen:
    • – 3-Benzylidencampher bzw. 3-Benzylidennorcampher und dessen Derivate, z.B. 3-(4-Methylbenzyliden)campher wie in der EP 0693471 B1 beschrieben;
    • – 4-Aminobenzoesäurederivate, vorzugsweise 4-Dimethylamino)benzoesäure-2-ethylhexylester, 4-(Dimethylamino)benzoesäure-2-octylester und 4-(Dimethylamino)benzoesäureamylester;
    • – Ester der Zimtsäure, vorzugsweise 4-Methoxyzimtsäure-2-ethylhexylester, 4-Methoxyzimtsäurepropylester, 4-Methoxyzimtsäureisoamylester, 2-Cyano-3,3-phenylzimtsäure-2-ethylhexylester (Octocrylen);
    • – Ester der Salicylsäure, vorzugsweise Salicylsäure-2-ethylhexylester, Salicylsäure-4-isopropylbenzylester, Salicylsäurehomomenthylester;
    • – Derivate des Benzophenons, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon, 2-Hydroxy-4-methoxy-4'-methylbenzophenon, 2,2'-Dihydroxy-4-methoxybenzophenon
    • – Ester der Benzalmalonsäure, vorzugsweise 4-Methoxybenzmalonsäuredi-2-ethylhexylester;
    • – Triazinderivate, wie z.B. 2,4,6-Trianilino-(p-carbo-2'-ethyl-1'-hexyloxy)-1,3,5-triazin und Octyltriazon, wie in der EP 0818450 A1 beschrieben oder Dioctylbutamidotniazon (Uvasorb® HEB);
    • – Propan-1,3-dione, wie z.B. 1-(4-tert-Butylphenyl)-3-4'methoxyphenyl)propan-1,3-dion;
    • - Ketotricyclo(5.2.1.0)decan-Derivate, wie in der EP 0694521 B1 beschrieben.
  • Als wasserlösliche UV-Lichtschutzfaktoren kommen für UVB-Filter in Frage:
    • – 2-Phenylbenzimidazol-5-sulfonsäure und deren Alkali-, Erdalkali-, Ammonium-, Alkylammonium-, Alkanolammonium- und Glucammoniumsalze;
    • – Sulfonsäurederivate von Benzophenonen, vorzugsweise 2-Hydroxy-4-methoxybenzophenon-5-sulfonsäure und ihre Salze;
    • – Sulfonsäurederivate des 3-Benzylidencamphers, wie z.B. 4-(2-Oxo-3-bornylidenmethyl)benzolsulfonsäure und 2-Methyl-5-(2-oxo-3-bornyliden)sulfonsäure und deren Salze.
  • Als typische UV-A-Filter im Sinne der vorliegenden Erfindung kommen insbesondere Derivate des Benzoylmethans in Frage, wie beispielsweise 1-(4'-tert-Butylphenyl)-3-(4'-methoxyphenyl)propan-1,3-dion, 4-tert-Butyl-4'-methoxydibenzoylmethan (Parsol 1789), 1-Phenyl-3-(4'isopropylphenyl)-propan-1,3-dion sowie Enaminverbindungen, wie beschrieben in der DE 19712033 A1 (BASF). Die UV-A und UV-B-Filter können selbstverständlich auch in Mischungen eingesetzt werden. Neben den genannten löslichen Stoffen kommen für diesen Zweck auch unlösliche Lichtschutzpigmente, nämlich feindisperse Metalloxide bzw. Salze in Frage. Beispiele für geeignete Metalloxide sind insbesondere Zinkoxid und Titandioxid und daneben Oxide des Eisens, Zirkoniums, Siliciums, Mangans, Aluminiums und Cers sowie deren Gemische. Als Salze können Silicate (Talk), Bariumsulfat oder Zinkstearat eingesetzt werden. Die Oxide und Salze werden in Form der Pigmente für hautpflegende und hautschützende Emulsionen und dekorative Kosmetik verwendet. Die Partikel sollten dabei einen mittleren Durchmesser von weniger als 100 nm, vorzugsweise zwischen 5 und 50 nm und insbesondere zwischen 15 und 30 nm aufweisen. Sie können eine sphärische Form aufweisen, es können jedoch auch solche Partikel zum Einsatz kommen, die eine ellipsoide oder in sonstiger Weise von der sphärischen Gestalt abweichende Form besitzen. Die Pigmente können auch oberflächenbehandelt, d.h. hydrophilisiert oder hydrophobiert vorliegen. Typische Beispiele sind gecoatete Titandioxide, wie z.B. Titandioxid T 805 (Degussa) oder Eusolex® T2000 (Merck). Als hydrophobe Coatingmittel kommen dabei vor allem Silicone und dabei speziell Trialkoxyoctylsilane oder Simethicone in Frage. In Sonnenschutzmitteln werden bevorzugt sogenannte Mikro- oder Nanopigmente eingesetzt. Vorzugsweise wird mikronisiertes Zinkoxid verwendet. Weitere geeignete UV-Lichtschutzfilter sind der Übersicht von P.Finkel in SÖFW-Journal 122, 543 (1996) zu entnehmen.
  • Neben den beiden vorgenannten Gruppen primärer Lichtschutzstoffe können auch sekundäre Lichtschutzmittel vom Typ der Antioxidantien als kosmetische Träger eingesetzt werden, die die photochemische Reaktionskette unterbrechen, welche ausgelöst wird, wenn UV-Strahlung in die Haut eindringt. Typische Beispiele hierfür sind Aminosäuren (z.B. Glycin, Histidin, Tyrosin, Tryptophan) und deren Derivate, Imidazole (z.B. Urocaninsäure) und deren Derivate, Peptide wie D,L-Carnosin, D-Carnosin, L-Carnosin und deren Derivate (z.B. Anserin), Chlorogensäure und deren Derivate, Liponsäure und deren Derivate (z.B. Dihydroliponsäure), Aurothioglucose, Propylthiouracil und andere Thiole (z.B. Thioredoxin, Glutathion, Cystein, Cystin, Cystamin und deren Glycosyl-, N-Acetyl-, Methyl-, Ethyl-, Propyl-, Amyl-, Butyl- und Lauryl-, Palmitoyl-, Oleyl-, [gamma]-Linoleyl-, Cholesteryl- und Glycerylester) sowie deren Salze, Dilaurylthiodipropionat, Distearylthiodipropionat, Thiodipropionsäure und deren Derivate (Ester, Ether, Peptide, Lipide, Nukleotide, Nukleoside und Salze) sowie Sulfoximinverbindungen (z.B. Buthioninsulfoximine, Homocysteinsulfoximin, Butioninsulfone, Penta-, Hexa-, Heptathioninsulfoximin) in sehr geringen verträglichen Dosierungen (z.B. pmol bis [mu]mol/kg), ferner (Metall)-Chelatoren (z.B. [alpha]-Hydroxyfettsäuren, Palmitinsäure, Phytinsäure, Lactoferrin), a-Hydroxysäuren (z.B. Citronensäure, Milchsäure, Äpfelsäure), Huminsäure, Gallensäure, Gallenextrakte, Bilirubin, Biliverdin, EDTA, EGTA und deren Derivate, ungesättigte Fettsäuren und deren Derivate (z.B. [gamma]-Linolensäure, Linolsäure, Ölsäure), Folsäure und deren Derivate, Ubichinon und Ubichinol und deren Derivate, Vitamin C und Derivate (z.B. Ascorbylpalmitat, Mg-Ascorbylphosphat, Ascorbylacetat), Tocopherole und Derivate (z.B. Vitamin-E-acetat), Vitamin A und Derivate (Vitamin-A-palmitat) sowie Koniferylbenzoat des Benzoeharzes, Rutinsäure und deren Derivate, [alpha]-Glycosylrutin, Ferulasäure, Furfurylidenglucitol, Carnosin, Butylhydroxytoluol, Butylhydroxyanisol, Nordihydroguajakharzsäure, Nordihydroguajaretsäure, Trihydroxybutyrophenon, Harnsäure und deren Derivate, Mannose und deren Derivate, Superoxid-Dismutase, Zink und dessen Derivate (z.B. ZnO, ZnSO4) Selen und dessen Derivate (z.B. Selen-Methionin), Stilbene und deren Derivate (z.B. Stilbenoxid, trans-Stilbenoxid) und die erfindungsgemäss geeigneten Derivate (Salze, Ester, Ether, Zucker, Nukleotide, Nukleoside, Peptide und Lipide) dieser genannten Wirkstoffe.
  • Zur Verbesserung des Fliessverhaltens können ferner Hydrotrope, wie beispielsweise Ethanol, Isopropylalkohol, oder Polyole als kosmetische Träger eingesetzt werden. Polyole, die hier in Betracht kommen, besitzen vorzugsweise 2 bis 15 Kohlenstoffatome und mindestens zwei Hydroxylgruppen. Die Polyole können noch weitere funktionelle Gruppen, insbesondere Aminogruppen, enthalten bzw. mit Stickstoff modifiziert sein. Typische Beispiele sind
    • – Glycerin;
    • – Alkylenglycole, wie beispielsweise Ethylenglycol, Diethylenglycol, Propylenglycol, Butylenglycol, Hexylenglycol sowie Polyethylenglycole mit einem durchschnittlichen Molekulargewicht von 100 bis 1.000 Dalton;
    • – technische Oligoglyceringemische mit einem Eigenkondensationsgrad von 1,5 bis 10 wie etwa technische Diglyceringemische mit einem Diglyceringehalt von 40 bis 50 Gew.%;
    • – Methyolverbindungen, wie insbesondere Trimethylolethan, Trimethylolpropan, Trimethylolbutan, Pentaerythrit und Dipentaerythrit;
    • – Niedrigalkylglucoside, insbesondere solche mit 1 bis 8 Kohlenstoffen im Alkylrest, wie beispielsweise Methyl- und Butylglucosid;
    • – Zuckeralkohole mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Sorbit oder Mannit,
    • – Zucker mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen, wie beispielsweise Glucose oder Saccharose;
    • – Aminozucker, wie beispielsweise Glucamin;
    • – Dialkoholamine, wie Diethanolamin oder 2-Amino-1,3-propandiol.
  • Als Konservierungsmittel eignen sich als kosmetischer Träger beispielsweise Phenoxyethanol, Formaldehydlösung, Parabene, Pentandiol oder Sorbinsäure sowie die in Anlage 6, Teil A und B der Kosmetikverordnung aufgeführten weiteren Stoffklassen. Als Insekten-Repellentien kommen N,N-Diethyl-m-toluamid, 1,2-Pentandiol oder Ethyl Butylacetylaminopropionate in Frage, als Selbstbräuner eignet sich Dihydroxyaceton.
  • Parfümöle können ebenfalls als kosmetische Träger eingesetzt werden. Beispielhaft seien genannt Gemische aus natürlichen und synthetischen Riechstoffen. Natürliche Riechstoffe sind Extrakte von Blüten (Lilie, Lavendel, Rosen, Jasmin, Neroli, Ylang-Ylang), Stengeln und Blättern (Geranium, Patchouli, Petitgrain), Früchten (Anis, Koriander, Kümmel, Wacholder), Fruchtschalen (Bergamotte, Zitrone, Orangen), Wurzeln (Macis, Angelica, Sellerie, Kardamon, Costus, Iris, Calmus), Hölzern (Pinien-, Sandel-, Guajak-, Zedern-, Rosenholz), Kräutern und Gräsern (Estragon, Lemongras, Salbei, Thymian), Nadeln und Zweigen (Fichte, Tanne, Kiefer, Latschen), Harzen und Balsamen (Galbanum, Elemi, Benzoe, Myrrhe, Olibanum, Opoponax). Weiterhin kommen tierische Rohstoffe in Frage, wie beispielsweise Zibet und Castoreum. Typische synthetische Riechstoffverbindungen sind Produkte vom Typ der Ester, Ether, Aldehyde, Ketone, Alkohole und Kohlenwasserstoffe. Riechstoffverbindungen vom Typ der Ester sind z.B. Benzylacetat, Phenoxyethylisobutyrat, p-tert-Butylcyclohexylacetat, Linalylacetat, Dimethylbenzylcarbinylacetat, Phenylethylacetat, Linalylbenzoat, Benzylformiat, Ethylmethylphenylglycinat, Allylcyclohexylpropionat, Styrallylpropionat und Benzylsalicylat. Zu den Ethern zählen beispielsweise Benzylethylether, zu den Aldehyden z.B. die linearen Alkanale mit 8 bis 18 Kohlenstoffatomen, Citral, Citronellal, Citronellyloxyacetaldehyd, Cyclamenaldehyd, Hydroxycitronellal, Lilial und Bourgeonal, zu den Ketonen z.B. die Jonone, [proportional to]-Isomethylionon und Methylcedrylketon, zu den Alkoholen Anethol, Citronellol, Eugenol, Isoeugenol, Geraniol, Linalool, Phenylethylalkohol und Terpineol, zu den Kohlenwasserstoffen gehören hauptsächlich die Terpene und Balsame. Bevorzugt werden jedoch Mischungen verschiedener Riechstoffe verwendet, die gemeinsam eine ansprechende Duftnote erzeugen. Auch ätherische Öle geringerer Flüchtigkeit, die meist als Aromakomponenten verwendet werden, eignen sich als Parfümöle, z.B. Salbeiöl, Kamillenöl, Nelkenöl, Melissenöl, Minzenöl, Zimtblätteröl, Lindenblütenöl, Wacholderbeerenöl, Vetiveröl, Olibanöl, Galbanumöl, Labolanumöl und Lavandinöl. Vorzugsweise werden Bergamotteöl, Dihydromyrcenol, Lilial, Lyral, Citronellol, Phenylethylalkohol, [alpha]-Hexylzimtaldehyd, Geraniol, Benzylaceton, Cyclamenaldehyd, Linalool, Boisambrene Forte, Ambroxan, Indol, Hedione, Sandelice, Citronenöl, Mandarinenöl, Orangenöl, Allylamylglycolat, Cyclovertal, Lavandinöl, Muskateller Salbeiöl, [beta]-Damascone, Geraniumöl Bourbon, Cyclohexylsalicylat, Vertofix Coeur, Iso-E-Super, Fixolide NP, Evernyl, Iraldein gamma, Phenylessigsäure, Geranylacetat, Benzylacetat, Rosenoxid, Romilllat, Irotyl und Floramat allein oder in Mischungen, eingesetzt.
  • Farbstoffe als kosmetische Träger können die für kosmetische Zwecke geeigneten und zugelassenen Substanzen umfassen, wie sie beispielsweise in der Publikation "Kosmetische Färbemittel" der Farbstoffkommission der Deutschen Forschungsgemeinschaft, Verlag Chemie, Weinheim, 1984, S. 81-106 zusammengestellt sind. Diese Farbstoffe werden üblicherweise in Konzentrationen von 0,001 bis 0,1 Gew.-%, bezogen auf die gesamte Mischung, eingesetzt.
  • Zusätzlich können in erfindungsgemäße kosmetische Zusammensetzungen auch weitere Wirkstoffe eingearbeitet werden, die einen (kosmetischen) Effekt auf die Haut ausüben, z.B. natürlich vorkommende Wirkstoffe wie z.B. Kamille, Ringelblumenextrakt, Arnika Extrakt, Birkenextrakt, Brennesselextrakt, Calendulaextrakt, Grünteeextrakt, Hamamelis-Extrakt, Kamille, Meristem-Extrakt, Walnussextrakt, etc., oder Glucokorticoide wie z.B. Cortison, Hydrocortison, oder Keratolytica wie z.B. Salicylsäure, Harnstoff, etc.. Als Antischuppenmittel können z.B. Climbazol, Octopirox und Zinkpyrithion eingesetzt werden.
  • Die Herstellung kosmetischer Zusammensetzungen kann durch übliche Kalt- oder Heißprozesse erfolgen; vorzugsweise arbeitet man nach der Phaseninversionstemperatur-Methode.
  • Gemäß einer weiteren erfindungsgemäßen Alternative liegt die erfindungsgemäße Zusammensetzung als fungizide Zusammensetzung vor. Fungizide Zusammensetzungen gemäß der vorliegenden Erfindung können als homogene oder heterogene Mischung in flüssiger oder fester Form, bspw. als homogene Flüssigkeit, als Dispersion, als Emulsion, als Aerosol, als Pulver, als Aufschlämmung, etc. vorliegen.
  • Bevorzugt wird dazu mindestens eine erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) mit geeigneten Trägermaterialien vermischt, die organischer oder anorganischer Herkunft sein können. Diese Trägermaterialien können die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I), im folgenden auch als „Wirkstoff" bezeichnet, unmittelbar umgeben, bevorzugt derart, dass der Wirkstoff unmittelbar bei Anwendung der erfindungsgemäßen fungiziden Zusammensetzung oder später in die Umgebung austreten kann ("controlled release"). Dadurch wird bevorzugt eine unkontrollierte Freisetzung des Wirkstoffes vermieden. Die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) wird/ist dazu bevorzugt physikalisch von der Umgebung, bevorzugt den nachfolgend genannten Trägermaterialien, und ggf. von weiteren Wirkstoffen getrennt. Erst durch bestimmte Mechanismen, etwa Abbau des Trägermaterials, Aufplatzen des den Wirkstoff umgebenden Trägers oder Herausdiffundieren erfolgt die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I). Alternativ kann die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) jedoch auch derart zusammen mit den nachfolgend genannten Trägermaterialien oder Lösungsmitteln vorliegen, dass keine physikalische Trennung von der Umgebung und ggf. von weiteren Wirkstoffen erreicht wird.
  • Die Einarbeitung von Wirkstoffen in Trägermaterialien zum Bereitstellen von Formulierungen, die ein "controlled release" ermöglichen, ist im Prinzip bekannt und kann der Fachliteratur entnommen werden. Beispiele finden sich in C. L. Foy, D. W. Pritchard, "Pestizide Formulation and Technology", CRC Press, 1996, Seite 273 ff. und darin zitierte Literatur, und D. A. Knowles, "Chemestry and Technology of Agrochemical Formulations", Kluwer Academic Press, 1998, Seite 132 ff. und darin zitierte Literatur.
  • Die Trägermaterialien, die die Wirkstoffe umgeben oder umhüllen, können dabei so gewählt werden, dass sie in einem geeigneten Temperaturbereich, vorzugsweise dem Bereich von etwa 0-50°C, fest oder flüssig sind. Unter festen Materialien werden dabei Materialien verstanden, die hart, wachsartig elastisch, amorph oder kristallin sind, aber nicht oder noch nicht im flüssigen Aggregatzustand vorliegen. Die Trägermaterialien können anorganischer oder organischer Natur und von synthetischer oder natürlicher Herkunft sein.
  • Eine Möglichkeit des Einbringens der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) in geeignete Trägermaterialien ist beispielsweise die Mikroverkapselung. Diese Mikrokapseln können aus polymeren Materialien synthetischer und/oder natürlicher Herkunft bestehen. Beispiele geeigneter Materialien umfassen z.B. Polyharnstoffe, Polyurethane, Polyamide, Melaminharze, Gelatine, Wachs und Stärke. Mikrokapseln aus einigen dieser Materialien lassen sich beispielsweise nach der Methode der Grenzflächen-Polykondensation ("interfacial polykondensation") herstellen. Über die Menge an Monomeren, Wirkstoffmenge, Wasser- und Lösungsmittelmenge sowie Prozessparameter lassen sich Partikelgröße und Wandstärke gut kontrollieren und somit auch die Freisetzungsgeschwindigkeiten.
  • Im Fall von Mikrokapseln aus Polyurethanen oder Polyharnstoffen besteht die gebräuchlichste Weise zum Aufbau der genannten Kapselwand um den zu umhüllenden Wirkstoff in einer Grenzphasenpolymerisation an Öl-in-Wasser Emulsionen, wobei die organische Phase neben dem Wirkstoff ein öllösliches Präpolymer mit freien Isocyanatgruppen enthält. Als Präpolymer eignen sich die üblichen, einem Fachmann bekannten Isocyanate. Beispiele dafür umfassen 2,4-Toluylendiisocyanat, 2,6-Toluylendiisocyanat, 4,4'-Methylendi(phenylisocyanat) und Hexamethylendiisocyanat. Die Polymerisation, also der Aufbau der Hülle der Mikrokapseln, wird generell nach den üblichen, einem Fachmann bekannten Methoden durchgeführt. Das kapselbildende Material, aus dem die Hüllen der Mikrokapseln aufgebaut sind, wird vorzugsweise ausgehend von öllöslichen, Isocyanat-Gruppen enthaltenden Präpolymeren erhalten, bei welchen es sich um eine Gruppe technischer Mischprodukte handelt, die jeweils aus Polyisocyanaten auf Basis von Kondensaten aus Anilin und Formaldehyd bestehen. Diese technischen Mischprodukte unterscheiden sich voneinander im Kondensationsgrad und gegebenenfalls in chemischen Modifikationen. Wichtige Kenngrössen sind für den Anwender Viskosität und Gehalt an freien Isocyanatgruppen. Typische Verkaufsprodukte sind hier Desmodur TM-Marken (Bayer AG) und Voranate TM-Marken (Dow Chemicals). Es ist für die Erfindung wesentlich, dass die Einsatzmenge an Präpolymer mit Isocyanatgruppen kleiner oder gleich 5 Gew.-% bezogen auf die Gesamtformulierung ist; bevorzugt werden 0,5-5 Gew.-%, insbesondere 1-2 Gew.-%. Das kapselbildende Material wird durch Aushärten des Isocyanat-Präpolymers gebildet entweder in Gegenwart von Wasser bei 0-95°C, vorzugsweise 20-65°C oder, vorzugsweise, mit der erforderlichen Menge eines Diamins. Für den Fall, dass die Mikrokapseln unter Einbezug von Diaminen gebildet werden, kommen als solche beispielsweise Alkylendiamine, Dialkylentriamine und Trialkylentetramine mit einer Kettenlänge von 2 und 8 Kohlenstoffatomen in Frage. Bevorzugt wird Hexamethylendiamin. Dabei können entweder Mengen eingesetzt werden, die im stöchiometrischen Verhältnis zur verwendeten Menge an Isocyanat-Präpolymer stehen, oder vorzugsweise im bis zu dreifachen, insbesondere im bis zu zweifachen Überschuss. In der Literatur finden sich weitere Methoden zur Herstellung von Mikrokapseln aus Polyurethanen oder Polyharnstoff, die ebenfalls für die Herstellung der erfindungsgemäßen Mikrokapseln geeignet sind, z.B. US-A-3 577 515, US-A-4 140 516, DE-A-27 57 017, WO-A-96/09760, WO-A-95/23506. Der Inhalt dieser aufgeführten Patente und Patentanmeldungen bezüglich der Materialien der Mikrokapselwand und der Herstellungsverfahren ist ein wichtiger und integraler Bestandteil der vorliegenden Erfindung und durch Referenz in die vorliegende Anmeldung einbezogen.
  • Eine weitere Möglichkeit des Einbringens der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (I) in geeignete Trägermaterialien durch Mikroverkapselung liegt in der Kapselbildung aus z. B. Melamin/Formaldehyd oder Harnstoff/Formaldehyd. Hierzu wird Melamin bzw. die oben genannten Isocyanat-Präpolymere in Wasser vorgelegt und mit einer erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (I) versetzt. Diese wird bevorzugt zuvor dispergiert oder in einem wasserunlöslichen Solvenz gelöst und emulgiert. Durch Einstellen eines sauren pH-Werts von ca. 3-4, vorzugsweise ca. 3-5, und mehrstündigem Rühren bei erhöhter Temperatur zwischen 30 und 60 °C, vorzugsweise 50 °C, bildet sich die Kapselwand durch Polykondensation. Beispiele hierfür sind in der US 4,157,983 und der US 3,594,328 beschrieben, deren Inhalt bezüglich der Herstellung der Kapseln durch Referenz in die vorliegende Anmeldung einbezogen ist.
  • Die Coacervation stellt ebenfalls eine Möglichkeit zum Einbringen der erfindungsgemäßen Verbindung der Formel (I) in geeignete Trägermaterialien durch Mikroverkapselung dar. Hierzu wird die (wasserunlösliche) erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) in Wasser dispergiert und mit einem anionischen, wasserlöslichen Polymer sowie einem kationischen Material versetzt. Die durch sogenannte Coacervation entstehenden Mikrokapseln mit dem ursprünglich wasserlöslichen Polymer als Wandmaterial sind wasserunlöslich. Im letzten Schritt wird die Kapsel dann durch Kondensationsreaktion mit Aldeyhden ausgehärtet. Beispielsweise eignet sich hierfür die Kombination Gelatine/Gummi arabicum (1 : 1) und Formaldehyd. Das Verfahren der Mikroverkapselung durch Coacervation ist einem Fachmann bekannt. Ausführlich wird die Methode beispielsweise von J. A. Bahan "Microencapsulation using Coacervation/Phase Separation Techniques, Controlled Released Technology: Methods Theory and Application", Vol. 2, Kydoniens, A. F, Ed. CRC Press, Inc., Boca Raton, FL. 1980, Chapter 4 beschrieben.
  • Schliesslich kann zur Mikroverkapselung beispielsweise die erfindungsgemäße Verbindung der Formel (I) und das Polymer, das die Kapselwand bildet, in Wasser mit einem geeigneten Tensid emulgiert werden. Dabei dürfen sich Polymer und Wirkstoff nicht ineinander lösen. Anschliessend wird unter Rühren das Lösemittel verdampft. Beim Entfernen des Wassers bildet das Polymer eine Schicht um die Oberfläche des emulgierten Tropfens.
  • Ein anderes geeignetes Material zur Herstellung von Mikrokapseln ist Wachs. Dazu werden entweder selbstemulgierende Wachse in Wasser unter Scherung in der Wärme aufgelöst, oder durch Zugabe von Tensiden und Wärme unter Scherung in eine Emulsion überführt. Lipophile agrochemische Wirkstoffe lösen sich im geschmolzenen und emulgieren Wachs. Die Tropfen erstarren während des Abkühlens und bilden so die Wachsdispersion. Alternativ können Wachsdispersionen hergestellt werden, indem Granulate einer erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (I) sowie Wachs-Extrusionsgranulate in Wasser oder Öl dispergiert und fein vermahlen werden, z. B. zu Partikelgrössen von < 20 μm. Als Wachse eignen sich z. B. PEG 6000 im Gemisch mit nicht hydrophilen Wachsen, Synchrowachs HGLC1, Mostermont TM CAV2, Hoechst-Wachs OP3 oder Kombinationen dieser Wachse. Eine wässrige Dispersion der Partikel (Mikrokapseln oder Wachspartikel) kann analog der Rezepturen für eine CS-Formulierung (Kapselsuspensionen) erhalten werden.
  • Die nach den oben beschriebenen Methoden erhaltenen Mikrokapseln können, bevorzugt als Dispersionen, in unterschiedliche, im folgenden erwähnte Formulierungen eingebaut werden. Dabei können auch neben der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (I) weitere Wirkstoffe in die Formulierung eingearbeitet werden, beispielsweise Herbizide, weitere Fungizide, etc.. Nach erfolgter (Mikro-)Verkapselung können die Mikrokapseln einerseits vom Lösungsmittel befreit und mit den üblichen Methoden, beispielsweise Sprühtrocknen, getrocknet werden. Die Mikrokapseln lassen sich derart lagern und verschicken und werden vor dem Aufbringen auf die entsprechenden Kultur mit eventuellen weiteren Wirkstoffen, Adjuvantien und den üblichen Zusatzstoffen formuliert. Die nach dem Aushärten der Mikrokapseln erhaltene Dispersion kann jedoch andererseits auch zur Herstellung geeigneter agrochemischer Formulierungen, enthaltend die oben erwähnten weiteren Bestandteile, verwendet werden, ohne dass die Mikrokapseln aus diesen Dispersionen isoliert werden. In diesen Mikrokapseldispersionen können organische Lösemittel oder deren Gemische aus der Gruppe der N-Alkylfettsäureamide, N-Alkyllactame, Fettsäureester, Cyclohexanone, Isophorone, Phthalsäureester und aromatischen Kohlenwasserstoffe eingesetzt werden, wobei niederalkylsubstituierte Naphthalinderivate besonders geeignet sind. Erfindungsgemäß geeignete, im Handel erhältliche Lösemittel sind beispielsweise Solvesso TM 200 Solvesso TM 150 und Solvesso TM 100 (1), Butyldiglykolacetat, Shellsol TM RA (2), Acetrel TM 400 (3), Agsolex TM 8 (4), Agsolex TM 12 (5), Norpar TM 13 (6), Norpar TM 15 (7), Isopar TM V (8), Exsol TM D 100 (9), Shellsol TM K (10) und Shellsol TM R (11), welche sich wie folgt zusammensetzen:
    • 1. Aromatengemische; Hersteller z.B.: Exxon.
    • 2. Gemische alkylierter Benzole, Siedebereich 183-312 °C, Hersteller: z.B. Shell.
    • 3. Hochsiedendes Aromatengemisch, Siedebereich: 332-355 °C, Hersteller: z.B. Exxon.
    • 4. N-Octylpyrrolidon, Siedepunkt (0,3 mm Hg) 100 °C, Hersteller: z.B. GAF.
    • 5. N-Dodecylpyrrolidon, Siedepunkt (0,3 mm Hg) 145 °C, Hersteller: z.B. GAF.
    • 6. Aliphatische Kohlenwasserstoffe, Siedebereich: 228-243 °C, Hersteller: z.B. Exxon.
    • 7. Aliphatische Kohlenwasserstoffe, Siedebereich: 252-272 °C, Hersteller: z.B. Exxon.
    • 8. Aliphatische Kohlenwasserstoffe, Siedebereich: 278-305 °C, Hersteller: z.B. Exxon.
    • 9. Aliphatische Kohlenwasserstoffe, Siedebereich: 233-263 °C, Hersteller: z.B. Exxon.
    • 10. Aliphatische Kohlenwasserstoffe, Siedebereich: 192-254 °C, Hersteller: z.B. Shell.
    • 11. Aliphatische Kohlenwasserstoffe, Siedebereich: 203-267 °C, Hersteller: z.B. Shell.
  • Auch Mischungen dieser Lösemittel untereinander sind erfindungsgemäß geeignet. Insbesondere sind Butyldiglykolacetat, Acetrel TM 400, Agsolex TM 8 und Agsolex TM 12 gut verwendbar. Solvesso TM 200 ist besonders bevorzugt.
  • In der wässrigen Phase der erfindungsgemäßen Dispersionen können oberflächenaktive Formulierungshilfstoffe aus der Gruppe der Emulgatoren und Dispergatoren enthalten sein. Sie entstammen einer Gruppe, welche z. B. die Stofffamilien der Polyvinylalkohole, der Polyalkylenoxide, der Kondensationsprodukte von Formaldehyd mit Naphthalinsulfonsäuren und/oder Phenolen, der Polyacrylate, der Copolymerer aus Maleinsäureanhydrid mit Alkylenalkylether, der Ligninsulfonate, und der Polyvinylpyrrolidone umfasst. Diese Stoffe werden typischerweise zu 0,2 bis 10 Gew.-%, bevorzugt zu 0,5 bis 4 Gew.-%, jeweils bezogen auf die gesamte Dispersion eingesetzt. Bei den Polyalkylenoxiden werden Blockcopolymere bevorzugt, deren Molekülzentrum von einem Polypropylenoxidblock, die Molekülperipherie dagegen von Polyethylenoxidblöcken gebildet wird. Besonders bevorzugt werden dabei Stoffe, bei welchen der Polypropylenblock eine Molmasse von 2000-3000 aufweist, und die Polyethylenoxidblöcke einen Anteil von 60 bis 80% an der gesamten Molmasse ausmachen. Ein solcher Stoff wird z. B. von der Firma BASF Wyandotte unter der Bezeichnung Pluronic TM F87 vertrieben.
  • Weitere geeignete Dispergatoren sind Calcium-Ligninsulfonat, hochveredeltes Natrium-Ligninsulfonat (z. B. Vanisperse TM CB der Fa. Borregaard), Dispergiermittel 5 und Dispergiermittel SS der Fa. Clariant GmbH, Naphthalin-Sulfonsäure-Formaldehyd-Kondensationsprodukt-Natriumsalz (z. B. Morwet TM D 425 der Witco oder Tamol TM NN 8906 der Fa. BASF), Natriumpolycarboxylat (z. B. Sopropan TM T 36 der Fa. Rhodia GmbH). Geeignete Polyvinylalkohole werden durch Teilverseifung von Polyvinylacetat hergestellt. Sie weisen einen Hydrolysegrad von 72 bis 99 Mol-% und eine Viskosität von 2 bis 18 cP (gemessen in 4%-iger wässriger Lösung bei 20 °C, entsprechend DIN 53 015) auf. Vorzugsweise verwendet man teilverseifte Polyvinylalkohole mit einem Hydrolysegrad von 83 bis 88 Mol-% und niedriger Viskosität, insbesondere von 3 bis 5 cP.
  • Die wässrige Phase der Dispersionen enthält gegebenenfalls mindestens ein weiteres Formulierungshilfsmittel aus der Reihe der Netzmittel, der Frostschutzmittel, der Verdickungsmittel, der Konservierungsmittel und dichteerhöhenden Bestandteile. Als Netzmittel kommen beispielsweise Vertreter aus den Stoffgruppen der alkylierten Naphthalinsulfonsäuren, der N-Fettacyl-N-alkyltauride, der Fettacylamidoalkylbetaine, der Alkylpolyglycoside, der alpha-Olefinsulfonate, der Alkylbenzolsulfonate, der Ester, der Sulfobernsteinsäure, und der (ggf. durch Alkylenoxy-Gruppen modifizierten) Fettalkylsulfate in Frage. Der Anteil liegt hier zwischen 0 und 5 Gew.-%, bevorzugt zwischen 0 und 2 Gew.-%, bezogen auf die Gesamtformulierung. Geeignete Handelsprodukte sind beispielsweise Darvan TM Nr. 3, Vanisperse TM CB, Hoe S1728 (Clartiant GmbH), Luviskol TM K30, Reserve C, Forianit TM P, Sokalan TM CP 10, Maranil A, Genapol TM PF 40, Genapol TM LRO, Tributylphenolpolyglykolether, wie die Sapogenat T-Marken (Clariant GmbH), Nonylphenolpolyglykolether, wie die Arkopal TM N-Marken (Clariant GmbH) oder Tristyrylphenolpolyglykolether-Derviate. Als Konservierungsmittel können den wässrigen Dispersionen folgende Mittel zugesetzt werden: Formaldehyd oder Hexahydrotriazinderivate wie z. B. Mergal TM KM 200 der Firma Riedel de Haen oder Cobate TM C der Firma Rhone Poulenc, Isothiazolinon-Derivate, wie z. B. Mergal TM K9N der Firma Riedel de Haen oder Kathon TM CG der Firma Rohm u. Haas, 1,2-Benzisothiazolin-2-one wie z. B. Nipacide TM BIT 20 der Fa. Nipa Laboratorien GmbH oder Mergal TM K10 der Firma Riedel de Haen oder 5-Brom-5-nitro-1,3-dioxan (Bronidox TM LK der Fa. Henkel). Der Anteil dieser Konservierungsmittel beträgt maximal 2 Gew.-% bezogen auf die Gesamtformulierung. Geeignete Frostschutzmittel sind beispielsweise ein- oder mehrwertige Alkohole, Glykolether oder Harnstoff, insbesondere Calciumchlorid, Glycerin, Isopropanol, Propylenglykolmonomethylether, Di- oder Tripropylenglykolmonomethylether oder Cyclohexanol. Der Anteil dieser Frostschutzmittel beträgt maximal 20 Gew.-% bezogen auf die Gesamtdispersion. Geeignete Verdickungsmittel können anorganischer und/oder organischer Natur sein. Geeignet sind z.B. solche auf Aluminiumsilikat-, Xanthan-, Methylcellulose-, Polysaccharid-, Erdalkalisilikat-, Gelatine- und Polyvinylalkohol-Basis, wie beispielsweise Bentone TM EW, Vegum TM Rodopol TM 23 oder Kelzan TM S. Ihr Anteil beträgt 0,3 Gew.-%, vorzugsweise 0-0,5 Gew.-% bezogen auf die Gesamtdispersion.
  • Anstelle der Mikroverkapselung ist es zur Herstellung einer controlled-release-Kombination auch möglich, den Wirkstoff in eine organische Matrix wie beispielsweise Wachs einzubringen. Auch können anorganische Matrices verwendet werden, beispielsweise Silikate, Alumosilikate oder Aluminiumoxide bzw. Mineralien, die auf diesen vorgenannten Materialien basieren. Beim Einbinden in eine solche organische oder anorganische Matrix werden die agrochemischen Wirkstoffe physikalisch gebunden.
  • Mögliche Freisetzungsmechanismen der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (I) sind etwa der abiotische und/oder der biotische Abbau (Verwitterung), das Aufplatzen der Matrix oder der Kapselwände, oder das Herausdiffundieren bzw. Herauslösen des Wirkstoffs aus der Matrix bzw. den Kapseln. Das kann in Abhängigkeit von dem Kontakt mit Flüssigkeiten, wie beispielsweise Wasser, oder in Abhängigkeit von der Temperatur geschehen. Die Freisetzung der Hauptmenge des Wirkstoffs aus der Matrix bzw. den Mikrokapseln erfolgt im allgemeinen innerhalb von 1-4 Wochen nach der Applikation, vorzugsweise innerhalb von 1-7 Tagen, noch stärker bevorzugt innerhalb von 1-3 Tagen nach Applikation.
  • Wirkstoffe, die nicht kontrolliert freigesetzt werden, können entweder als Handelsprodukte eingesetzt werden, oder nach Technologien, die im Prinzip bekannt sind, formuliert werden und im Tank mit den entsprechenden „controlled-release"-Formulierungen kombiniert werden.
  • Zusätzlich zu einer erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (I) für fungizide Zusammensetzungen geeignete Wirkstoffe, die in die erfindungsgemäß verwendeten Trägermaterialien eingebettet werden können, sind nicht auf bestimmte Klassen beschränkt und umfassen alle bekannte agrochemischen Wirkstoffklassen. Beispiele sind Herbizide, Insektizide, Wachstumsregulatoren, Safener, Molluskizide, Acarazide und Nematizide sowie ggf. weitere Fungizide und/oder Düngemitteln.
  • Herbizide können bspw. ausgewählt werden aus Acetolactatsynthase (ALS)-Inhibitoren wie beispielsweise Sulfonylharnstoffe, Hydroxybenzonitrile wie beispielsweise Bromoxynil und Ioxynil und deren Salze, Bentazon, sogenannte Phenoxies wie MCPA, 2,4-D, CMPP, 2,4-DP, 2,4-DB, sogenannte (Hetero)aryl-Phenoxies, wie beispielsweise Fenoxaprop-Ethyl, Dichlofop, Clodinafop-Propargyl, Fluazifop, HPPDO-Inhibitoren wie beispielsweise Mesotrione oder Sulfotrione, Triazine, Cyclohexandione (DIM's) wie beispielsweise Sethoxidim, Clethodim oder Trialkoxidim, etc..
  • Als Wachstumsregulatoren bzw. hormonartige Substanzen eignen sich beispielsweise Indolylessigsäure oder -buttersäure oder Auxine, etc..
  • Als Safener sind bspw. Verbindungen geeignet wie z.B. Mefenpyrdiethylester und 5,5-Biphenyl-2-Isoxazolin-3-carbonsäure etc..
  • Insektizide können z.B. ausgewählt werden aus Fibronil, Carbamate, Pyrethroide, beispielsweise Deltamethrin, Cypermethrin, Allethrin, Endosulfan, organische Phosphorsäureester, wie beispielsweise Ethylparathion, Methylparathion und Heptenophos; Fungizide, beispielsweise Triphenylzinnderivate, Carbamate, Triadimefon etc..
  • Für eine erfindungsgemäße fungizide Zusammensetzung kann der Zusatz von Adjuvantien, beispielsweise von Ölen, Solventien, Tensiden oder Tensidgemischen vorteilhaft sein. Dabei sollen unter Adjuvantien solche Zusätze zu Wirkstoff-Polymer-Kombinationen verstanden werden, die selber nicht aktiv sind, aber die Wirkstoffeigenschaften verstärken. Dazu eignen sich z.B. nichtionische Tenside, beispielsweise solche der allgemeinen Formel RO(CH2CH2O)H, in der R ein C10-C22-Fettalkohol-, Tristyrylphenol-, Tributylphenol-, C1-C14- Alkylphenol-, Tridecylalkohol-, Glycerid- oder von Rizinusöl abgeleiteter Rest ist. Solche Substanzen sind beispielsweise erhältlich als Genapol TM X und Sapoogenat TM Reihe der Clariant GmbH und als Soprophor-Reihe der Rhodia GmbH. Ebenfalls lassen sich Blockcopolymere auf Basis Ethylenoxid, Propylenoxid und/oder Butylenoxid einsetzen, beispielsweise die unter den Namen Pluronics TM oder Tetronics TM von der BASF AG vertriebenen Verbindungen. Auch anionisch oder betainische Tenside lassen sich als Adjuvanz verwenden. Beispiele für anionische Tenside umfassen Ca-Dodecylbenzylsulfonat, Succinate, phosphatierte, sulfatierte und sulfonierte nichtionische Tenside, etwa solche des vorstehend genannten Typs, und Sorbitate, wobei diese anionischen Verbindungen mit Alkali-, Erdalkali- oder Ammoniumionen neutralisiert sind. Solche Tenside sind etwa unter dem Namen Genapol TM LRO erhältlich. Ebenfalls geeignet sind kationische Tenside, beispielsweise solche auf Basis quaternärer Ammonium-, Phosphonium- und tertiärer Sulfoniumsalze, beispielsweise Atlas TM G3634A der Uniquema. Die Menge an Tensid liegt dabei bei Werten von 10 bis 2.000 g/ha, vorzugsweise von 50 bis 2.000 g/ha. Auch der Zusatz von Stickstoffgaben wie z. B. Harnstoff, Ammoniumsulfat, Ammoniumhydrogensulfat oder Mischungen davon ist häufig vorteilhaft.
  • Der Anteil der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (I) an der erfindungsgemäßen fungiziden Zusammensetzung (in ihren verschiedenen Formulierungen) kann in weiten Bereichen variiert werden. Beispielsweise enthalten die Formulierungen etwa 0,1 bis 95 Gew.-% Wirkstoffe, etwa 90-10 Gew.-% flüssige oder feste Trägerstoffe sowie gegebenenfalls bis zu 30 Gew.-% oberflächenaktive Stoffe, wobei die Summe dieser Anteile 100% ergeben sollten.
  • Die erfindungsgemäße fungizide Zusammensetzung kann in verschiedenen Formulierungen vorliegen, z.B. als Spritzpulver (WP), wasserlösliche Pulver (SP), Suspensionskonzentrate (SC) auf Öl- oder Wasserbasis, wasserlösliche Konzentrate (SL), emulgierbare Konzentrate (EC), Micro- und Macro-Emulsionen (EW/ME) wie Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, versprühbare Lösungen, Suspensionsemulsionen (SE), ölmischbare Lösungen, Kapselsuspensionen (CS), Stäubemittel (DP), Beizmittel, Granulate für die Streu- und Bodenapplikation, Granulate (GR) in Form von Mikro-, Sprüh-, Aufzugs- und Adsorptionsgranulaten, wasserdispergierbare Granulat (WDG), wasserlösliche Granulate (WSG), ULV-Formulierungen, Mikrokapseln und Wachse. Diese einzelnen Formulierungstypen sind im Prinzip bekannt und werden beispielsweise beschrieben in: Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie", Band 7, C. Hanser Verlag München, 4. Aufl., 1986, Wade von Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N. Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying" Handbook, 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London.
  • Formulierungshilfsmittel zur Herstellung einer solchen erfindungsgemäßen fungiziden Zusammensetzung umfassen z.B. Inertmaterialien, Tenside, Lösungsmittel und weitere Zusatzstoffe und werden beispielsweise beschrieben in: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N. J., H. v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry"; 2nd Ed., J. Wiley & Sons, N. Y.; C. Marsden, "Solvents Guide", 2nd Ed., Interscience, N. Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N. J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N. Y. 1964; Schönfeldt, "Grenzflächenaktive Äthylenoxidaddukte", Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie", Band 7, C. Hanser Verlag München, 4. Aufl. 1986. Daneben enthalten die erfindungsgemäßen fungiziden Zusammensetzungen gegebenenfalls Haft-, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Penetrations-, Konservierungs-, Frostschutz- und Lösungsmittel, Füll-, Träger- und Farbstoffe, Entschäumer, Verdunstungshemmer und/oder den pH-Wert bzw. die Viskosität beeinflussende Mittel.
  • Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung betrifft die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung gemäß Formel (I) sowie einer diese Verbindung enthaltenden erfindungsgemäßen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung pilzlicher Infektionen und oder Erkrankungen bei Mensch, Tier und/oder Pflanzen.
  • Gemäß einer bevorzugten Alternative kann die erfindungsgemäße fungizide Verbindung gemäß Formel (I) zur Herstellung einer wie oben definierten erfindungsgemäßen Zusammensetzung, enthaltend diese Verbindung, zur Hemmung von humanpathogenen bzw. tierpathogenen Pilzen bzw. zur Behandlung oder Vorbeugung pilzlicher Infektionen in Mensch und Tier verwendet werden.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind humanpathogene bzw. tierpathogene Pilze oder Hefen alle solchen Pilze oder Hefen, die gegenüber Menschen und/oder Tieren Schadstoffe (Pathogene) absondern bzw. pathogen wirken. Dazu zählen beispielsweise, ohne darauf beschränkt zu sein, Pilze der Familie Pityrosporum, insbesondere Pityrosporum ovale, Pilze der Familie Seborrhoe in den Formen Seborrhoea oleosa und Seborrhoea sicca, Seborrhoea capitis, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp., Alternaria spp., Blastomyces dermatidis, Candida spp., Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus flavus, Aspergillus nidulans, alle Candida-Arten einschließlich Candida albicans, Candida dublinensis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida lustaniae, Candida parapsilopsis, Candida tropicalis, Coccidiodes immitis, Para coccidioides brasiliensis, Exophalia dermatiditis, Fusarium oxysporum, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis carnii, Cryptococcus neoformans, Trichosporon beigelii, Trichophyton rubrum, Trichophyton rnentagrophytes var interdigitale, Trichophyton mentagrophytes var granulosum, Trichophyton mentagrophytes var erinacei, Trichophyton mentagrophytes var quinckeanum, Trichophyton schoenleinii, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum, Trichophyton concentricum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton gallinae, Trichophyton simii, Epidermophyton floccosum, Microsporum audouinii, Microsporum ferrugineum, Microsporum canis, Microsporum equinum, Microsporum gypseum, Microsporum fulvum, Microsporum nanum, Malassezia furfur, Absidia corymbifera, Mucor rouxii, Rhizomucor pusillus, Rhizopus arrhizus, Sporothrix schenckii, Phialophora verrucosa, Fonsecaea pedrosoi, Cladosporium carrionii, Madurella mycetomi, Madurella grisea, Allescheria boydii, etc.. Diese Aufzählung ist nur beispielhaft zu verstehen und soll die Anwendung der Erfindung keinesfalls ausschließlich auf die genannten human- bzw. tierpathogenen Pilze beschränken. Ebenfalls mitumfasst in dieser Aufzählung sind nichthumanpathogene Pilze/Hefen der Familie Saccharomyces, z.B. Saccharomyces cerevisiae, etc..
  • Besonders bevorzugt wird die erfindungsgemäße fungizide Verbindung gemäß Formel (I) zur Herstellung einer wie oben definierten erfindungsgemäßen Zusammensetzung, enthaltend diese Verbindung, zur Hemmung von humanpathogenen bzw. tierpathogenen Pilzen bzw. zur Behandlung oder Vorbeugung pilzlicher Infektionen in Mensch und Tier verwendet, wobei die pilzlichen Infektionen insbesondere verursacht werden durch Pilze der Candida-Arten einschließlich Candida albicans, Candida dublinensis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida lustaniae, Candida parapsilopsis, Candida tropicalis.
  • Pilzliche Infektionen im Sinne der vorliegenden Erfindung werden typischerweise durch Pilze verursacht und umfassen beispielsweise alle durch die oben beschriebenen Pilzarten induzierten Krankheiten. Besonders bevorzugt im Sinne der vorliegenden Erfindung sind Dermatomykosen, z.B. Dermatophytien (z. B. Epidermophytie, Favus, Mikrosporie, Trichophytie), Hefemykosen (z. B. Pityriasis und andere Pityrosporum-bedingte Mykosen, Candida-Infektionen, Blastomykose, Busse-Buschke-Krankheit, Torulose, Piedra alba, Torulopsidose, Trichosporose), Schimmelmykosen (z.B. Aspergillose, Kephalosporidose, Phycomykose und Skopulariopsidose), oder Systemmykosen (z. B. Chromomykose, Coccidiomykose, Histoplasmose), dermatologische Erkrankungen wie z.B. atopisches Ekzem, Neurodermitis, Akne, oder Psoriasis, Pityriasis versicolor, oder seborrhoische Dermatitis, Pityrosporum-Follikulitis, etc.. Ebenfalls mit umfasst sind sogenannte "Superinfektionen", bei denen Sekundärerreger in Verbindung mit den genannten Pilzarten (Primärerreger) auftreten und die normale Mikroflora der Haut, der Organe bzw. der Schleimhäute überwuchern.
  • Zur Behandlung oder Vorbeugung von Erkrankungen durch human- bzw. tierpathogene Pilze kann die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Formel (I) oder eine diese Verbindung enthaltende erfindungsgemäße Zusammensetzung bevorzugt als pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung, wie oben beschrieben, verabreicht werden. Dabei werden bevorzugt die zuvor bei pharmazeutischen oder kosmetischen Zusammensetzungen beschriebenen Verabreichungsformen und -dosierungen verwendet. Die Verabreichung kann vor, während oder nach der Infektion mit human- bzw. tierpathogenen Pilzen erfolgen.
  • Gemäß einer weiteren bevorzugten Alternative kann die erfindungsgemäße fungizide Verbindung gemäß Formel (I) bzw. eine erfindungsgemäße Zusammensetzung, enthaltend diese Verbindung, zur Bekämpfung pflanzenpathogener (phytopathogener) Pilze eingesetzt werden. Die erfindungsgemäße fungizide Verbindung gemäß Formel (I) bzw. die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthaltend diese Verbindung zeichnen sich durch eine hervorragende Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum von pflanzenpathogenen Pilzen, insbesondere aus der Klasse der Ascomyceten, Deuteromyceten, Phycomyceten und Basidiomyceten, aus. Sie sind zum Teil systemisch wirksam und können im Pflanzenschutz als Blatt- und Bodenfungizide eingesetzt werden.
  • Im Sinne der vorliegenden Erfindung sind pflanzenpathogene (phytopathogene) Pilze alle solchen Pilze, die gegenüber Pflanzen Schadstoffe (Pathogene) absondern bzw. pathogen wirken. Dazu zählen beispielsweise, ohne darauf beschränkt zu sein, Pyrenophora spp., Fusarium spp., Phytophthora spp., Bortytis spp., Magnaporthe spp. Penicillium spp., Aspergillus spp., Rhizoctonia spp., Septoria spp., Puccinia spp., Tilletia spp., Alternaria solanii, Gaeumannomyces graminis, Cercospora zeaemaydis, Botrytis cinerea, Claviceps purpurea, Corticum rolfsii, Endothia parasitica, Sclerotina sclerotiorum, Erysiphe gramini, Erysiphe triticii, Magnaporfhe grisea, Plasmopara viticola, Penicillium digitatum, Ophiostoma ulmi, Rhizoctonia oryzae, Septoria avenae, Septoria nodorum, Septoria passerinii, Septoria triticii, Venturia inequalis, Verticillium dahliae, Verticillium albo-atrum, Puccinia coronata, Puccinia graminis, Puccinia recondita, Puccinia striiformis, Tilletia caries, Tilletia controversa, Tilletia indica, Tilletia tritici, Tilletia foetida, Ustilago maydis, Ustilago hordeii, etc.. Die vorstehende Aufzählung ist nur beispielhaft zu verstehen und soll die Anwendung der Erfindung keinesfalls ausschließlich auf die genannten pflanzenpathogenen (phytopathogenen) Pilze beschränken.
  • Zur Behandlung oder Vorbeugung gegen solche pflanzenpathogenen Pilze kann die erfindungsgemäße Verbindung gemäß Formel (I) oder eine diese Verbindung enthaltende erfindungsgemäße Zusammensetzung bevorzugt als fungizide Zusammensetzung, wie oben beschrieben, verabreicht werden. Die Verabreichung kann dabei vor, während, während oder nach der Infektion mit pflanzenpathogenen Pilzen erfolgen.
  • Besonders bevorzugt wird die erfindungsgemäße fungizide Verbindung gemäß Formel (I) bzw. die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthaltend diese Verbindung zur Bekämpfung einer Vielzahl von Pilzen an verschiedenen Kulturpflanzen wie Weizen, Roggen, Gerste, Hafer, Reis, Mais, Gras, Bananen, Baumwolle, Soja, Kaffee, Zuckerrohr, Wein, Obst- und Zierpflanzen, wie Apfel, Birne, Kirsche, Mirabelle, Pflaume, Zwetschge, etc. und Gemüsepflanzen wie Gurken, Bohnen, Tomaten, Kartoffeln und Kürbisgewächsen, Salate, Blattgemüse, Kohl, Rettich, Rüben, Zwiebeln, Hülsenfrüchte, Kräuter, Sprossen, Keimlinge, Knollengemüse, Nachtschattengewächse, Sellerie, Fenchel, Wurzelgemüse, etc. sowie an den Samen dieser Pflanzen eingesetzt.
  • Ebenfalls kann die erfindungsgemäße fungizide Verbindung gemäß Formel (I) bzw. die erfindungsgemäße Zusammensetzung zur Bekämpfung einer Vielzahl von Pilzen bei Bäumen und Sträuchern sowie deren Samen eingesetzt werden. Hier sind insbesondere solche Pflanzen von Relevanz, die in Baumschulen und der Forstwirtschaft ihre Verwendung finden.
  • Bäume im Sinne dieser Erfindung umfassen Laub- und Nadelbäume. Nadelbäume können bspw. ausgewählt werden, ohne darauf begrenzt zu sein, aus z.B. Douglasien, Fichten, Kiefern, Lärchen, Tannen, Zypressen und Scheinzypressen, Zirben, etc.. Laubbäume können bspw. ausgewählt werden, ohne darauf begrenzt zu sein, aus z.B., ausgewählt aus z.B. Ahorn, Akazien und Pseudoakazien (z.B. Robinie), Aspen, Apfelbäumen, Birken, Birnbäumen, Buchen, Eiben, Eichen, Erlen, Eschen, Hickory, Kastanien, Kirschbäumen, Lebensbäumen, Linden, Magnolien, nusstragende Bäume wie z.B. alnussbäume oder Baumhasel, Palmen, Pappeln, Platanen, Prächtiger Trompetenbaum, Sanddorn, Ulmen, Urwelt-Mammutbaum, Weiden, etc.. Sträucher im Sinne dieser Erfindung umfassen z.B. Blüten- und Decksträucher wie Bartblume (caryopteris), Besenginster (cytisus scoparius), Buchsbaum (buxus), Eiben (taxus), Faulbaum (frangula alnus), Flieder (syringa), Forsythie (forsythia), Gewöhnlicher Schneeball (viburnum opulus), Haselnuss (corylus), Hortensie (hydrangea), Holunder, Johannisbeere (ribes), Kirschlorbeer (prunus laurocerasus), Korkspindel (euonymus alatus), Liguster (ligustrum), Ölweide (elaeagus x ebbingei), Gewöhnlicher Spindelstrauch (euonymus europaens), Schneebeere, Brombeere oder Spiersträucher ((spiraea)), etc.. oder bodendeckende Sträucher (Zwergsträucher), wie z.B. Besenheide, Efeu, Geißblatt, Efeu Heckenkirsche oder Rhododendron, etc..
  • Erfindungsgemäß kann die fungizide Verbindung gemäß Formel (I) bzw. eine erfindungsgemäße Zusammensetzung enthaltend diese Verbindung im Vorsaatverfahren bzw. im Vorauflauf oder im Nachauflaufverfahren verabreicht werden. Beim Vorsaatverfahren wird die fungizide Verbindung gemäß Formel (I) oder eine erfindungsgemäße Zusammensetzung typischerweise auf das auszubringende Keimgut aufgebracht, wobei das Keimgut direkt nach Aufbringen ausgesät oder (zunächst) noch gelagert werden kann. Beim Vorauflaufverfahren wird die fungizide Verbindung gemäß Formel (I) oder eine erfindungsgemäße Zusammensetzung typischerweise unmittelbar vor Auskeimen, bevorzugt etwa 20 Tage bis 1 Tag, stärker bevorzugt 5 bis 10 Tage nach der Aussaat, aufgebracht. Dabei kann die fungizide Verbindung gemäß Formel (I) oder eine erfindungsgemäße Zusammensetzung alternativ auf das Keimgut oder den Boden aufgebracht werden. Im Unterschied dazu wird im Nachauflaufverfahren die fungizide Verbindung gemäß Formel (I) oder eine erfindungsgemäße Zusammensetzung erst nach dem Auskeimen der Pflanze auf den Boden bzw. die Pflanzen aufgebracht. Nach dem Auskeimen der Pflanze kann die fungizide Verbindung gemäß Formel (I) oder eine erfindungsgemäße Zusammensetzung den betreffenden Pflanzen in jedem Wachstumsstadium verabreicht werden. Bevorzugt wird die fungizide Verbindung gemäß Formel (I) oder eine erfindungsgemäße Zusammensetzung auf oberirdische Pflanzenteile aufgebracht, d.h. Blätter, Blüten, Früchte, Äste, etc.. Ebenso bevorzugt kann die fungizide Verbindung gemäß Formel (I) oder eine erfindungsgemäße Zusammensetzung auf unterirdische Pflanzenteile aufgebracht werden.
  • Gemäß einer weiteren Alternative kann die erfindungsgemäße fungizide Verbindung gemäß Formel (I) oder eine erfindungsgemäße Zusammensetzung im Materialschutz und im Vorratsschutz zur Bekämpfung von Schadpilzen jeder der oben genannten Art, insbesondere jedoch von Paecilomyces variotii, verwendet werden. Dazu wird das Material bzw. der Vorrat bevorzugt mit einer erfindungsgemäßen fungiziden Verbindung gemäß Formel (I) oder einer erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelt, bevorzugt in einer fungizid wirksamen Menge. Die Anwendung kann sowohl vor als auch nach der Infektion der Materialien durch die Pilze erfolgen.
  • Material im Sinne der vorliegenden Erfindung umfasst dabei jedes mögliche Material, das durch human-, tier- oder pflanzenpathogene Pilze befallen werden kann, bevorzugt durch die zuvor genannten Pilzarten. Beispielhafte Materialien im Sinne dieser Erfindung sind z.B. Feststoffe wie z.B. Stein, Keramik, Beton, Ton, Holz (insbesondere Holz aus den hier benannten Baumarten), Papier, Metall, Fasern, Gewebe einschließlich vollständiger Kleidungsstücke, Kunststoffmaterialien und -oberflächen, insbesondere Materialien, die in Sterilbereichen verwendet werden, z.B. in Krankenhäusern, Arztpraxen, Tierarztpraxen, Laboren, etc., Flüssigkeiten, z.B. Farben, Dispersionsfarben für den Anstrich, etc.. Vorräte im Sinne der vorliegenden Erfindung können alle Arten Vorräten darstellen, z.B. Nahrungsmittelvorräte, Kleidungsvorräte, Vorräte an Materialien wie zuvor definiert, etc..
  • Figurenbeschreibung
  • 1A-D: Die 1A-D zeigen die prozentuale Hemmung der Zellvitalität (WST1-Assay) von HaCaT Zellen bei Inkubation mit entsprechender Menge der Testsubstanzen (vgl. Beispiel 3). Die Einsatzkonzentration der Testsubstanzen entspricht den MHK-Werten für Cabdida albicans. Zunächst wurden hierfür MHK-Werte für Candida albicans bestimmt. Anschließend wurde untersucht, welchen Einfluß die MHK-Substanzkonzentration auf die Vitalität von humanen HaCaT-Zellen (WST1) hat. Wie ersichtlich, beeinflussen alle getesteten, erfindungsgemäßen Verbindungen die Vitalität der HaCaT-Zellen bei dieser Konzentration nicht oder nur gering.
    •
  • Ausführungsbeispiele
  • Beispiel 1: In vitro Tests zur Bestimmung der wachstumshemmenden Eigenschaften von 1,2,4-Triazolidin-3-thion-5-methyl-5-((3-methylbutyl)-2-(4-methylphenyl) (=35E03) auf verschiedene Hefe-Pilze
    Figure 00550001
    1,2,4-Triazolidin-3-thion-5-methyl-5-((3-methylbutyl)-2-(4-methylphenyl), (5-Methyl-5-(3-methyl-butyl)-2-p-tolyl-[1,2,4]triazolidin-3-thion);
  • Ein Candida albicans Wildtyp-Stamm (SC5314) wird über Nacht in YEPD3 (1 % Hefeextrakt; 1 % Pepton, 3% Dextrose) Medium angezogen. Frisches YEPD3-Medium wird mit 104 Zellen/ml beimpft. Jeweils 150 ml dieser Zell/Medium-Suspensionen werden in einer 96-well Mikrotiterplatte vorgelegt. Es werden in doppeltem Ansatz je 1,5 μl verschiedener 1,2,4Triazolidin-3-thion-5-methyl-5-((3-methylbutyl)-2-(4-methylphenyl)-Lösungen zupipettiert. (Stammlösungen 3200 μg/ml DMSO, 1600 μg/ml DMSO, 800 μg/ml DMSO, 400 μg/ml DMSO, 200 μg/ml DMSO, 100 μg/ml DMSO, 50 μg/ml DMSO, 25 μg/ml DMSO, 12,5 μg/ml DMSO, 6,25 μg/ml DMSO). Als Kontrolle dient DMSO ohne gelöste Substanz. Nach Inkubation für 48 Stunden bei 30°C wird das Wachstum in den einzelnen Kavitäten am Photometer (OD 590 nm) ausgewertet. Als minimale Hemmkonzentration wird die Substanz-Endkonzentration bezeichnet, bei der kein Wachstum von Candida albicans feststellbar ist. Diese liegt für Candida albicans in YEPD3-Medium bei 16 μg/ml (entspricht 58 μM).
  • Ähnliche Ergebnisse können für Candida galbrata Wildtyp-Stamm sowie einen Saccharomyces cerevisiae Wildtyp-Stamm erzielt werden. Die MHK für Candida galbrata sowie Saccharomyces cerevisiae beträgt 32 μg/ml (entspricht 11 μM).
  • Beispiel 2: Toxizitätsuntersuchung von 1,2,4-Triazolidin-3-thion-5-methyl-5-((3-methylbutyl)-2-(4-methylphenyl) auf humane Zellinien
  • Um den Einfluß von 1,2,4-Triazolidin-3-thion-5-methyl-5-((3-methylbutyl)-2-(4-methylphenyl) auf humane Zellen zu untersuchen wird die Wirkung der Substanz (50 μM Endkonzentration) auf die Proliferation (BrdU-Assay) sowie die Vitalität (WS1-Assay) von HaCaT-Zellen (immortalisierte Keratinozyten) untersucht. Die Kultivierung der Zellen erfolgt im Inkubator bei 37°C, 5 (v/v) CO2) und wasserdampfgesättigter Atmosphäre.
  • A) Proliferation
  • 20.000 HaCaT-Zellen/96-well Kavität werden in 100 μl Kulturmedium (Hanks' Basalmedium, 2 mM L-Glutamin, 5 % (v/v) Fötales Kälberserum) ausgesät und für 24 h inkubiert. Das Medium wird entfernt, der Zellrasen einmal mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen und für 24 h mit Kulturmedium, welches die zu testenden Substanzkonzentrationen (60 μM Endkonzentration) enthält, inkubiert.
  • Sämtliche folgenden Arbeitschritte werden, falls nicht gesondert darauf hingewiesen wird, bei Raumtemperatur unter leichtem Schütteln auf dem Kippschüttler (Heidolph, Kehlheim, Stufe 4) durchgeführt. Die angegebenen Volumina beziehen sich auf eine Kavität einer Platte mit insgesamt 96 Kavitäten. Die Lösungen werden durch Umdrehen der ELISA-Platte mit anschließendem kräftigen Ausschlagen auf saugfähigem Papier entfernt.
  • 10 μl der 1:100 BrdU-Lösung (Endkonzentration 10 μM BrdU) werden dem Kulturmedium zugegeben und die Zellen für 1 h unter Kulturbedingungen inkubiert. Das Kulturmedium wird entfernt, 200 μl der Fixierlösung aufgetragen und die Ansätze für 16 h bei 4°C inkubiert. Nach einmaligem Waschen mit 200 μl PBS folgt die Behandlung der Ansätze mit Anti-BrdU-POD1-Lösung (1:100 in „Antibody Dilution Washin Solution" gewaschen und 100 μl der Substratlösung aufgetragen). Der Verlauf der Farbreaktion wird beobachtet und gegebenenfalls durch Zugabe von 25 μl 1 M H2SO4 abgestoppt. Die Messung erfolgt im ELISA-Reader bei einer Wellenlänge von 450 nm gegen eine Referenz von 690 nm.
  • B) Vitalität
  • 20.000 Zellen/96-well Kavität werden wie in A) in Kulturmedium ausgesät und für 24 h inkubiert. Das Medium wird entfernt, die Zellen einmal mit phosphatgepufferter Salzlösung (PBS) gewaschen und für 24 h mit Kulturmedium, welches die zu testenden Substanzkonzentrationen (60 μM Endkonzentration) enthält, inkubiert. 10 μl WST1-Reagenz (Roche, Cat.No 1644807) werden dem Kulturmedium zugegeben und die Zellen für 1 h unter Kulturbedingungen inkubiert. Die Platte wird gründlich geschüttelt und die Absorption bei 450 nm gegen eine Referenz von 690 nm gemessen.
  • Die Substanz wirkt sich auf die getesteten Zelllinie (HaCaT) weder proliferationshemmend aus noch verschlechtert sie die Vitalität der Zellkulturen. Die Substanz wirkt folglich auf Zellkulturen nicht zytotoxisch.
  • Beispiel 3: In vitro Tests zur Bestimmung der wachstumshemmenden Eigenschaften auf Bacillus subtilis und Escherichia coli von 1,2,4-Triazolidin-3-thion-5-methyl-5-((3-methylbutyl)-2-(4-methylphenyl)
  • Bacillus subtilis sowie Escherichia coli DH5alpha werden über Nacht in LB-Medium (1 % Pepton, 0,5 % Hefeextrakt, 0,5 % NaCl) angezogen. Frisches LB-Medium wird mit ca. 103-Zellen beimpft. Jeweils 150 μl dieser Zell/Medium-Suspensionen werden in einer 96-well Mikrotiterplatte vorgelegt. Es werden in doppeltem Ansatz je 1,5 μl verschiedener 1,2,4-Triazolidin-3-thion-5-methyl-5-((3-methylbutyl)-2-(4-methylphenyl)-Lösungen zupipettiert (Stammlösungen 3200 μg/ml DMSO, 1600 μg/ml DMSO, 800 μg/ml DMSO, 400 μg/ml DMSO, 200 μg/ml DMSO, 100 μg/ml DMSO, 50 μg/ml DMSO, 25 μg/ml DMSO, 12,5 μg/ml DMSO, 6,25 μg/ml DMSO). Als Kontrolle dient DMSO ohne gelöste Substanz. Nach Inkubation für 48 Stunden bei 30°C wird das Wachstum in den einzelnen Kavitäten am Photometer (OD 590 nm) ausgewertet. Die Substanz hemmt in keiner der getesteten Konzentrationen das Wachstum von Escherichia coli. Ab einer Konzentration von 32 μg/ml wird das Wachstum von Bacillus subtilis unterbunden.
  • Beispiel 4: Austestung wachstumshemmender Eigenschaften verwandter Substanzen: Folgende, der erfindungsgemäßen Verbindung 1,2,4-Triazolidin-3-thion-5-methyl-5-((3-methylbutyl)-2-(4-methylphenyl) ähnliche Substanzen wurden auf ihre pilzwachstumshemmende Wirkung getestet.
    Figure 00580001
  • Figure 00590001
  • Figure 00600001
  • Figure 00610001
  • Figure 00620001
  • Alle hier aufgeführten erfindungsgemäßen Verbindungen hemmen das Wachstum sowohl von Saccharomyces cerevisiae als auch von Candida albicans. Nach Bestimmung der MHK-Werte für Candida albicans wurde untersucht, welchen Einfluß die MHK-Substanzkonzentration auf die Vitalität von humanen HaCaT-Zellen (WST1) hat. Alle getesteten, erfindungsgemäßen Substanzen beeinflussen die Vitalität der HaCaT-Zellen bei dieser Konzentration nicht oder nur gering. Die Ergebnisse hierzu werden in den 1A-D dargestellt. Die 1A-D zeigen die prozentuale Hemmung der Zellvitalität (WST1-Assay) von HaCaT Zellen bei Inkubation mit entsprechender Menge der Testsubstanzen. Die Einsatzkonzentration der Testsubstanzen entspricht den MHK-Werten für Cabdida albicans.
  • Vorteile der Erfindung
  • Gegenüber dem Stand der Technik zeigen die erfindungsgemäßen fungizid oder mykotisch wirkenden Verbindungen insbesondere folgende Vorteile auf:
    • 1) Die erfindungsgemäße fungizid oder mykotisch wirkende Verbindung gemäß Formel (I) hemmt sowohl das Wachstum humanpathogener Pilze/Hefen wie etwa Candida albicans oder Candida glabrata als auch das Wachstum nicht humanpathogener Pilze/Hefen wie etwa Saccharomyces cerevisiae.
    • 2) Die erfindungsgemäße fungizid oder mykotisch wirkende Verbindung gemäß Formel (I) hemmt bei der minimalen Hemmkonzentration (MHK) für C.albicans die Proliferation (BrdU-Assay) humaner NaCaT-Zellen nicht (=> spontan immortalisierte Keratinozyten). Auch die Vitalität (WSTI-Assay) dieser Zelllinie bleibt unbeeinflusst. Die erfindungsgemäße fungizid oder mykotisch wirkende Verbindung gemäß Formel (I) wirkt folglich nicht zytotoxisch, insbesondere nicht für humane Zellen.
  • Aufgrund ihrer fehlenden Cytotoxizität gegenüber humanen Zellinien lässt sich die erfindungsgemäße fungizid oder mykotisch wirkende Verbindung gemäß Formel (I) daher vorteilhaft im Bereich Pflanzenschutz gegen phytopathogene Pilze, insbesondere beim Schutz von Pflanzen in jedem Wachstumsstadium, wie z.B. Saatgut, einsetzen. Daneben lässt sich erfindungsgemäße fungizid oder mykotisch wirkende Verbindung gemäß Formel (I) vorteilhaft auch gegen human- und tierpathogene Pilze und Hefen einsetzen, was insbesondere bei der Vorbeugung und/oder Behandlung verschiedenster Krankheiten, z.B. Dermatomykosen und anderer durch Pilze/Hefen verursachte Krankheiten, bei Mensch und Tier von Vorteil ist. Dadurch können selektiv Pilze/Hefen zerstört werden, ohne dass zytotoxische Effekte bei Mensch oder Tier zu erwarten sind. Als weiterer wichtiger Aspekt ist die vorteilhafte Verwendung der erfindungsgemäßen fungiziden Verbindung gemäß Formel (I) beim Materialschutz und/oder Vorratsschutz zu nennen.

Claims (22)

  1. Fungizid oder antimykotisch wirkende Verbindung, umfassend ein 2,5,5-trisubstituiertes 1,2,4-Triazolidin-3-thion-Derivat der Formel (I),
    Figure 00640001
    wobei R1 = 1, 2, 3, 4 oder 5 ringständige Substituenten T1, T2, T3, T4 oder T5 darstellen, wobei T1, T2, T3, T4 oder T5 zusammen oder unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2 oder CH2X, oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, oder (C1-C14)-Heteroaryl, wobei 1 bis 10 H-Atome der Kohlenwasserstoffkette oder des -rings optional substituiert sein können mit R4, H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2 oder CH2X, und R2, R3 = gemeinsam eine verbrückte Struktur bilden oder unabhängig voneinander sind und gemeinsam oder unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2 oder CH2X, oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl, wobei 1 bis 10 H-Atome der Kohlenwasserstoffkette oder des -rings optional substituiert sein können mit R4, H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2, CH2X oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl, wobei X ein Halogen ist, ausgewählt aus F, Cl, Br oder I, oder ein Pseudohalogen, ausgewählt aus CN, NC, oder CO, und R4 ausgewählt wird aus H oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl, vorausgesetzt dass, wenn R2 ein H ist, R3 kein CH3 ist, wenn R2 ein CH3 ist, R3 kein Phenyl oder CH3 ist, wenn R3 ein H ist, R2 kein CH3, und wenn R3 ein CH3 ist, R2 kein Phenyl oder CH3 ist.
  2. Fungizid oder antimykotisch wirkende Verbindung gemäß Anspruch 1, wobei R1 = 1, 2, 3, 4 oder 5 ringständige Substituenten T1, T2, T3, T4 oder T5 darstellen, wobei T1, T2, T3, T4 oder T5 zusammen oder unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus H, X oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, wobei 1 bis 10 H-Atome der Kohlenwasserstoffkette oder des -rings optional substituiert sein können mit R4, H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2 oder CH2X, und R2, R3 = gemeinsam eine verbrückte Struktur bilden oder unabhängig voneinander sind und gemeinsam oder unabhängig voneinander ausgewählt werden können aus H oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl, wobei 1 bis 10 H-Atome der Kohlenwasserstoffkette oder des -rings optional substituiert sein können mit R4, H, OH, OR4, COR4, COOR4, CHO, CH2R4, CHR2 4, CR3 4, SH, SR4, SO, SO2, SO2R4, SO3, HSO3, NH, NH2, NR4, NHR4, NHNH2, NO, NO2, NHNH2, NHNHR4, NOH, NOR4, X, CX3, CHX2, CH2X oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl, wobei X ein Halogen ist, ausgewählt aus F, Cl, Br oder I, oder ein Pseudohalogen, ausgewählt aus CN, NC, oder CO, und R4 ausgewählt wird aus H oder einem verzweigten oder unverzweigten (C1-C20)-Alkyl, (C1-C20)-Alkenyl, (C1-C20)-Alkinyl, (C1-C20)-Heteroalkyl, (C1-C20)-Heteroalkenyl, (C1-C20)-Heteroalkinyl, (C1-C20)-Alkoxy, (C1-C20)-Alkenoxy, (C1-C14)-Aryl, (C1-C14)-Heteroaryl oder (C1-C20)-Arylalkyl, vorausgesetzt dass, wenn R2 ein H ist, R3 kein CH3 ist, wenn R2 ein CH3 ist, R3 kein Phenyl oder CH3 ist, wenn R3 ein H ist, R2 kein CH3, und wenn R3 ein CH3 ist, R2 kein Phenyl oder CH3 ist.
  3. Fungizid oder antimykotisch wirkende Verbindung gemäß Anspruch 1 oder 2, wobei die fungizide Verbindung ein 1,2,4-Triazolidin-3-thion der Formel (I) mit einer der folgenden Strukturen ist:
    Figure 00670001
    Figure 00680001
    Figure 00690001
    Figure 00700001
  4. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung, enthaltend eine fungizid oder antimykotisch wirkende Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3, sowie optional einen pharmazeutisch oder kosmetisch geeigneten Träger.
  5. Pharmazeutische oder kosmetische Zusammensetzung gemäß Anspruch 4, enthaltend einen kosmetisch geeigneten Träger ausgewählt aus der Gruppe der Tenside, Ölkörper, Emulgatoren, Überfettungsmittel, Perlglanzwachse, Konsistenzgeber, Verdickungsmittel, Konservierungsmittel, Parfümöle, Fette, Polymere, Stabilisatoren, biogene Wirkstoffe, übliche wasserlösliche Zusatzmittel und/oder Farbstoffe, Antischuppenmittel, Filmbildner, Quellmittel, UV- Lichtschutzfaktoren, das Fließverhalten verbessernde Stoffe oder Konservierungsmittel.
  6. Fungizide Zusammensetzung, enthaltend eine fungizid oder antimykotisch wirkende Verbindung gemäß einer der Ansprüche 1 bis 3, sowie optional ein geeignetes Trägermaterial.
  7. Fungizide Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als „controlled release"-Zusammensetzung formuliert ist.
  8. Fungizide Zusammensetzung gemäß Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Zusammensetzung als homogene oder heterogene Mischung in flüssiger oder fester Form, als homogene Flüssigkeit, als Dispersion, als Emulsion, als Aerosol, als Pulver oder als Aufschlämmung vorliegt.
  9. Verfahren zur Herstellung einer fungizid oder antimykotisch wirkenden Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 umfassend die folgenden Schritte: (1) Umsetzung eines Ketons/Aldehyds der Formel (II) mit einem Hydrazin der Formel (III) zu einem N-monosubstituierten-Ketonhydrazon der Formel (IV), wobei R1, R2 und R3 wie in den Ansprüchen 1 oder 2 definiert sind:
    Figure 00710001
    (2) Umsetzung des in Schritt (1) erhaltenen N-monosubstituierten-Ketonhydrazons (Formel (IV)) mit Thiocyansäure (Formel (V)) zu einer Verbindung der Formel (I) gemäß einem der Ansprüche 1, 2 oder 3:
    Figure 00720001
  10. Verfahren gemäß Anspruch 9, umfassend folgende Schritte: (1a) Umsetzung der reaktiven Gruppen R2 und R3 einer Verbindung der Formel (II) mit Schutzgruppen (PG2) und (PG3) und Umsetzung der reaktiven Gruppe R1 einer Verbindung der Formel (III) mit einer Schutzgruppe (PG1), und nach Kopplung mit den Schutzgruppen Umsetzen der dadurch erhaltenen Verbindungen der Formeln (IIa) und (IIIa) miteinander, um ein geschütztes N-monosubstituierten-Ketonhydrazon der Formel (IVa) zu erhalten.
    Figure 00720002
    (2a) Umsetzen des aus Schritt 1a erhaltenen geschützten N-Monosubstituierten-Ketonhydrazons (Formel (IVa)) mit Thiocyansäure (Formel (V)) zur einer geschützten Verbindung der Formel (Ia) und anschließendes Entschützen dieser Verbindung zur Verbindung der Formel (I):
    Figure 00730001
  11. Verwendung einer fungizid oder antimykotisch wirkenden Verbindung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3 zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Behandlung oder Vorbeugung von pilzlichen Infektionen.
  12. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei die pilzlichen Infektionen ausgewählt werden aus Dermatomykosen, umfassend Dermatophytien, Hefemykosen, Schimmelmykosen und Systemmykosen, und weiteren durch Pilze verursachten dermatologischen Erkrankungen, ausgewählt aus atopischem Ekzem, Neurodermitis, Akne, oder Psoriasis, Pityriasis versicolor, seborrhoische Dermatitis oder Pityrosporum-Follikulitis, sowie aus Superinfektionen, die eine der genannten Dermatomykosen, oder weitere durch Pilze verursachten dermatologischen Erkrankungen als Primärinfektion oder Sekundärinfektion umfassen.
  13. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei Dermatophytien ausgewählt werden aus Epidermophytie, Favus, Mikrosporie, Trichophytie, Hefemykosen ausgewählt werden aus Pityriasis und anderen Pityrosporum-bedingte Mykosen, Candida-Infektionen, Blastomykose, Busse-Buschke-Krankheit, Torulose, Piedra alba, Torulopsidose, Trichosporose), Schimmelmykosen ausgewählt werden aus Aspergillose, Kephalosporidose, Phycomykose und Skopulariopsidose, und Systemmykosen ausgewählt werden aus Chromomykose, Coccidiomykose oder Histoplasmose.
  14. Verwendung gemäß Anspruch 11, wobei die pilzlichen Infektionen durch humanpathogene bzw. tierpathogene Pilze verursacht werden.
  15. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die humanpathogenen bzw. tierpathogenen Pilze ausgewählt werden aus Candida-Arten einschließlich Candida albicans, Candida tropicalis, Candida lusitaniae und Candida glabrata, Pilze der Familie Pityrosporum, insbesondere Pityrosporum ovale, Pilze der Familie Seborrhoe in den Formen Seborrhoea oleosa und Seborrhoea sicca, Seborrhoea capitis, Trichophyton spp., Microsporum spp., Epidermophyton spp., Alternaria spp., Blastomyces dermatidis, Candida spp., Aspergillus fumigatus, Aspergillus niger, Aspergillus fla vus, Aspergillus nidulans, Candida albicans, Candida dublinensis, Candida glabrata, Candida krusei, Candida lustaniae, Candida parapsilopsis, Candida tropicalis, Coccidiodes immitis, Para coccidioides bra siliensis, Exophalia dermatiditis, Fusarium oxysporum, Histoplasma capsulatum, Pneumocystis carnii, Cryptococcus neoformans, Trichosporon beigelii, Trichophyton rubrum, Trichophyton rnentagrophytes var interdigitale, Trichophyton mentagrophytes var granulosum, Trichophyton mentagrophytes var erinacei, Trichophyton mentagrophytes var quinckeanum, Trichophyton schoenleinii, Trichophyton tonsurans, Trichophyton violaceum, Trichophyton concen tricum, Trichophyton verrucosum, Trichophyton gallinae, Trichophyton simii, Epidermophyton floccosum, Microsporum audouinii, Microsporum ferrugineum, Microsporum canis, Microsporum equin um, Microsporum gypseum, Microsporum fulvum, Microsporum nanum, Malassezia furfur, Absidia corymbifera, Mucor rouxii, Rhizomucor pusillus, Rhizopus arrhizus, Sporothrix schenckii, Phialophora verrucosa, Fonse caea pedrosoi, Cladosporium carrionii, Madurella mycetomi, Madurella grisea, und Allescheria boydii.
  16. Verwendung gemäß Anspruch 14, wobei die Verabreichung vor, während oder nach der Infektion mit human- bzw. tierpathogenen Pilzen erfolgt.
  17. Verwendung einer fungiziden Zusammensetzung gemäß einem der Ansprüche 6 bis 8 zur Bekämpfung pflanzenpathogener (phytopathogener) Pilze.
  18. Verwendung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die pflanzenpathogenen (phytopathogenen) Pilze ausgewählt werden aus der Klasse der Ascomyceten, Deuteromyceten, Phycomyceten und Basidiomyceten.
  19. Verwendung gemäß Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die pflanzenpathogenen (phytopathogenen) Pilze ausgewählt werden aus Pyrenophora spp., Fusarium spp., Phytophthora spp., Bortytis spp., Magnaporthe spp. Penicillium spp., Aspergillus spp., Rhizoctonia spp., Septoria spp., Puccinia spp., Tilletia spp., Alternaria solanii, Gaeumannomyces graminis, Cercospora zeaemaydis, Botrytis cinerea, Claviceps purpurea, Corticum rolfsii, Endothia parasitica, Sclerotina sclerotiorum, Erysiphe gramini, Erysiphe triticii, Magnaporfhe grisea, Plasmopara viticola, Penicillium digitatum, Ophiostoma ulmi, Rhizoctonia oryzae, Septoria avenae, Septoria nodorum, Septoria passerinii, Septoria triticii, Venturia inequalis, Verticillium dahliae, Verticillium albo-atrum, Puccinia coronata, Puccinia graminis, Puccinia recondita, Puccinia striiformis, Tilletia caries, Tilletia controversa, Tilletia indica, Tilletia tritici, Tilletia foetida, Ustilago maydis und Ustilago hordeii.
  20. Verwendung gemäß Anspruch 16, zur Bekämpfung pflanzenpathogener (phytopathogener) Pilze bei Bäumen, Sträuchern sowie bei Kulturpflanzen einschließlich Weizen, Roggen, Gerste, Hafer, Reis, Mais, Gras, Bananen, Baumwolle, Soja, Kaffee, Zuckerrohr, Wein, Obst- und Zierpflanzen, einschließlich Apfel, Birne, Kirsche, Mirabelle, Pflaume, Zwetschge, und Gemüsepflanzen einschließlich Gurken, Bohnen, Tomaten, Kartoffeln und Kürbisgewächsen, Salate, Blattgemüse, Kohl, Rettich, Rüben, Zwiebeln, Hülsenfrüchte, Kräuter, Sprossen, Keimlinge, Knollengemüse, Nachtschattengewächse, Sellerie, Fenchel, Wurzelgemüse, sowie an den Samen dieser Pflanzen.
  21. Verwendung gemäß Anspruch 16, zur Bekämpfung pflanzenpathogener (phytopathogener) sowie human- und tierpathogener Pilze im Vorrats- und/oder Materialschutz.
  22. Verwendung gemäß Anspruch 21, dadurch gekennzeichnet, dass der zu bekämpfende Pilz Paecilomyces variotii ist.
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