DE10111681A1

DE10111681A1 - Verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pentopyranosyl-Nucleosiden

Info

Publication number: DE10111681A1
Application number: DE10111681A
Authority: DE
Inventors: Gerhard Kretzschmar
Original assignee: Nanogen Recognomics GmbH
Current assignee: Nanogen Recognomics GmbH
Priority date: 2001-03-09
Filing date: 2001-03-09
Publication date: 2002-10-02
Also published as: EP1370567A2; WO2002072595A3; AU2002251062A1; US20040068107A1; WO2002072595A2

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pentopyranosyl-Nucleosiden, bei dem eine signifikante Verbesserung und Vereinfachung des in der DE-A-19741715 beschriebenen Verfahrensschrittes erreicht werden kann. Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird eine Wanderung der 2'-Acyl-Schutzgruppe von der 2'-Position zur 3'-Position des Pentopyranosids bewirkt, wobei ein Katalysator der Formel IVa bzw. IVb zum Einsatz kommt DOLLAR F1 Darin bedeuten A -CH¶2¶- oder -NR·20·-, R·20· Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, D eine Gruppe der Formel -C¶m¶H¶2m¶- und DOLLAR A m eine ganze Zahl von 1 bis 6, R·18·, R·19· und R·24· unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl, die gegebenenfalls substituiert sind, oder R·18· und R·19· stellen zusammen eine Gruppe - C¶o¶H¶2o¶- dar, wobei o eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und R·21· bedeutet eine Gruppe - NR·22·R·23·, worin R·22· und R·23· unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, die gegebenenfalls substituiert sind.

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von Pentopyranosyl-Nucleosiden der weiter unten definierten Formeln I oder II.

Aus der DE-A-197 41 715 sind Pentapyranosyl-Nucleoside der Formel I oder II, deren Herstellung und Verwendung bekannt. Die Herstellung erfolgt ausgehend vom ungeschützten Pentopyranosid, in das in 2'-, 3'- oder 4'-Position Schutzgruppen S_c1 oder S_c2 eingeführt werden.

Die vorliegende Erfindung betrifft eine signifikante Verbesserung und Vereinfachung des in der vorgenannten DE-A-197 41 715 beschriebenen Verfahrensschrittes zu den Produkten der Formeln I und II. Dabei erfolgt eine Wanderung der 2'-Schutzgruppe von der 2'-Position zur 3'-Position des Pentopyranosids und es wird ein Katalysator der weiter unten definierten Formeln IVa und/oder IVb eingesetzt.

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Synthese von Pentopyranosyl- Nucleosiden der Formel I oder II

worin
R¹ gleich Wasserstoff, -OH, Brom oder Chlor ist,
R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, jeweils Wasserstoff, -NR⁵R⁶, -OR⁷, -SR⁸, =O, C_nH_2n+1 oder C_nH_2nNR¹⁰R¹¹ bedeuten,
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, Wasserstoff, C_nH_2n+1 oder C_nH_2n-1 bedeuten,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_nH_2n+1 bedeuten oder zusammen einen Rest der Formel III bilden

worin R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, jeweils Wasserstoff, -OR⁷, C_nH_2n+1 oder C_nH_2n+1, -C(O)R⁹, worin R⁷ die oben definierte Bedeutung besitzt und R⁹ ein linearer oder verzweigter, gegebenenfalls substituierter Alkyl- oder Arylrest ist,
X, Y und Z unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, jeweils =N-, =C(R¹⁶)- oder -N(R¹⁷)- mit R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden, jeweils Wasserstoff, C_nH_2n+1 oder (C_nH_2n)NR¹⁰R¹¹ mit den oben genannten Bedeutungen, bedeutet, und S_c1 eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe bedeutet, und S_c2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ausgewählt aus einer gegebenenfalls substituierten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Allyloxycarbonylgruppe ist, und n in den obigen Formeln eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeutet, vorzugsweise 1 bis 8 und insbesondere 1 bis 4,
R^1' eine der für R¹ definierten Bedeutungen besitzt,
R^2', R^3' und R^4' unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, jeweils Wasserstoff, =O, C_nH_2n+1 oder -O-C_nH_2n+1 oder -O-C_nH_2n+1, oder C_nH_2nNR^10'R^11' bedeuten,
R^10' und R^11' unabhängig voneinander eine der für R¹⁰ und R¹¹ definierten Bedeutungen besitzen,
X' eine der für X definierten Bedeutungen besitzt, und
S_c1' und S_c2' unabhängig voneinander eine der für S_c1 und S_c2 definierten Bedeutungen besitzen, umfassend die Umlagerung einer gegebenenfalls substituierten Acyl-Schutzgruppe S_c1 oder S_c1' vom 2'-O- zum 3'-O-Atom des Pyranosylrestes in Gegenwart eines Katalysators der Formel IVa und/oder der Formel IVb

worin A-CH₂- oder -NR²⁰- darstellt,
R²⁰ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder einen Polymerrest, insbesondere einen Rest des Polystyrols, bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind,
D eine Gruppe der Formel -C_mH_2m- ist, und
m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist,
R¹⁸, R¹⁹ und R²⁴ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, die gegebenenfalls substituiert sind, oder R¹⁸ und R¹⁹ zusammen eine Gruppe -C_oH_2o- darstellen, wobei o eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und
R²¹ eine Gruppe -NR²²R²³ bedeutet, worin R²² und R²³ unabhängig voneinder, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, die gegebenenfalls substituiert sind.

Eine Acyl-Schutzgruppe weist die allgemeine Formel -(O)C-R²⁵ auf, worin R²⁵ einen gegebenenfalls substituierten organischen Rest, wie einen Alkyl-, Cycloalkyl, Aryl- oder Aralkylrest, darstellt. Arylreste können carbocyclisch-aromatisch oder heterocyclisch aromatisch sein. Vorzugsweise handelt es sich bei R²⁴ um Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl.

Eine Trityl-Schutzgruppe weist die allgemeine Formel -C-(R²⁶)₃ auf, worin R²⁶ ein gegebenenfalls substituierter Arylrest, insbesondere ein gegebenenfalls substituierter Phenylrest ist

Eine Silyl-Schutzgruppe weist die allgemeine Formel -Si(R²⁵)₃ auf, worin R²⁵ eine der oben aufgeführten Bedeutungen aufweist.

Eine Allyloxycarbonyl-Schutzgruppe weist die allgemeine Formel -(O)C-O-CH₂- CR²⁷=CH₂ auf, worin R²⁷ einen gegebenenfalls substituierten organischen Rest, wie einen Alkyl-, Cycloalkyl, Aryl- oder Aralkylrest, darstellt, insbesondere jedoch einen Alkylrest mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen.

In einer Ausgestaltung umfasst das erfindungsgemäße Verfahren die Schritte:

a) Vorlage eines ungeschützten Pentopyranosids
b) Schützen der 2'-Position des Pyranosylrestes mit einer gegebenenfalls substituierten Acyl-Schutzgruppe sowie gegebenenfalls Schützen weiterer freier Positionen mit Schutzgruppen, insbesondere gegebenenfalls Schützen der 4'-Position des Pyranosyfrestes mit einer Schutzgruppe S_c2,
c) Abspalten einer sich gegebenenfalls in 3'-Position des Pyranosylrestes befindenden Schutzgruppe und
d) Umlagerung der gegebenenfalls substituierten Acyl-Schutzgruppe von der 2'-Position in die 3'-Position unter Einsatz eines Katalysators der oben definierten Formel IVa und/oder IVb.

In einer besonderen Ausgestaltung umfasst das erfindungsgemäße Verfahren in Schritt b) den Schutz der 2'- und 4'-Positionen und gegebenenfalls der 3'-Position gleichzeitig oder in verschiedener Reihenfolge mit einer Schutzgruppe, die Abspaltung einer sich gegebenenfalls in 3'-Position des Pyranosylrestes befindenden Schutzgruppe und sodann eine Umlagerung der Schutzgruppe S_c1 oder S_c1 von der 2'-Position in die ungeschützte 3'-Position unter Einsatz eines Katalysators der Formel IVa und/oder IVb.

Bevorzugt werden Katalysatoren der Formeln IVa bzw. IVb eingesetzt, worin R¹⁸, R¹⁹ und R²⁴ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis sechs, vorzugsweise ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet oder R¹⁸ und R¹⁹ zusammen eine Gruppe -(CH₂)_p darstellen, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist.

Weitere bevorzugt eingesetzte Katalysatoren der Formeln IVa bzw. IVb sind Verbindungen, worin R²⁰ Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis sechs, bevorzugt ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet.

Besonders bevorzugte Gruppen A sind -CH₂-, -NH-, -N(CH₃)-, -N(C₂H₅)-, - N(C₃H₇)- und -N(C₄H₉)-.

Besonders bevorzugte Reste R²¹ sind -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂, -N(C₃H₇)₂ oder N(C₄H₉)₂.

Besonders bevorzugte Reste R¹⁸ sind Wasserstoff, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder C₄H₉.

Besonders bevorzugte Reste R¹⁹ sind Wasserstoff, CH₃, C₂H₅, C₉H₇ oder C₄H₉.

Besonders bevorzugte Reste R²⁴ sind Wasserstoff, CH₃, C₂H₅, C₃H₇ oder C₄H₉.

Ergänzen sich R¹⁸ und R¹⁹ in den Formeln IVa bzw. IVb zu einem penta-, hexa- oder heptacyclischen Ring, so kann es sich dabei um gesättigte oder ungesättigte Alkylengruppen handeln.

Sind in den obigen Formeln irgendwelche Reste substituiert, so handelt es sich dabei um Substituenten, die unter den jeweiligen Reaktionsbedingungen inert sind. Beispiele dafür sind organische Reste, wie Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl, insbesondere Alkyl mit ein bis sechs Kohlenstoffatomen, Phenyl oder Benzyl.

Im folgenden wird das erfindungsgemäße Verfahren näher erläutert:

Im Schlüsselschritt des in der DE-A-197 41 715 beschriebenen Syntheseverfahrens zu den Produkten der Formeln I und II wird eine Wanderung der 2'-Schutzgruppe von der 2'-Position zur 3'-Position des Pentopyranosids, dort auch als Wanderungsreaktion bezeichnet, durchgeführt. Im Zuge dieser Reaktion wird selektiv die 2'-Hydroxylgruppe freigesetzt zu R¹ gleich OH [vergl. Formel I] bzw. zu R¹ gleich OH [vergl. Formel II], die nun ihrerseits für weitere Umsetzungen zur Verfügung steht. Beispielsweise lassen sich so durch Phosphitylierung die reaktiven Pentopyranosyl-Phosporamidite gewinnen, die zur Synthese der oligomeren Pentopyranosyl-Nucleoside benötigt werden.

Das folgende Schema illustriert diese Wanderungsreaktion bzw. Umlagerung am Beispiel eines β-D-Ribopyranosyl-nucleosids. Gezeigt wird die Wanderung eines Acylrestes (z. B. einer Benzoylgruppe) von der 2'-Position zur 3'-Position eines in 4'- Stellung mit der Schutzgruppe SG (z. B. einer Tritylgruppe) versehenen β-D-Ribo- pyranosyl-nucleosids (Nucleobase B).

Besonders bevorzugt wird in dem in der DE-A-197 41 715 beschriebenen Verfahren eine Benzoylgruppe als die wandernde Acylgruppe eingesetzt (Schema 1):

Schema 1

Nach der DE-A-197 41 715 wird diese Reaktion in einer besonderen Ausführungsform in Gegenwart einer Base, insbesondere in Gegenwart von N- Ethyldiisopropylamin und/oder Triethylamin erreicht. Dabei kann die Reaktion vorteilhaft auch im gleichen Reaktionsgefäß als Ein-Topf-Reaktion durchgeführt werden.

Ferner ist es nach der DE-A-197 41 715 auch vorteilhaft, wenn nach der Acylierung (d. h. nach der Einführung der Acylgruppe in der 2'-Position) und/oder nach der gegebenenfalls erfolgten Wanderung von der 2'- zu der 3'-Position die Reaktionsprodukte chromatographisch gereinigt werden. Eine Reinigung nach der Tritylierung ist gemäß dem Verfahren in der DE-A-197 41 715 nicht notwendig, was besonders vorteilhaft ist.

Die aus diesem Stand der Technik bekannten Synthesen verlangen den Einsatz relativ großer Mengen an Chemikalien. Ferner sind die notwendigen Reaktionszeiten in der Regel noch sehr lang und die Ausbeuten an Endprodukt sind noch verbesserungsbedürftig. So wird in Beispiel 1 der DE-A-197 41 715 eine Synthese von 1-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}- thymin beschrieben.

Dabei wurde zunächst die freie 4'-Position trityliert und dann in der 2'-Position benzoyliert. Für die Wanderungsreaktion wurden dann relativ große Mengan an folgenden Chemikalien eingesetzt:

- Pyridin (29,7 Äquivalente)
- n-Propanol (56,0 Äquivalente)
- p-Nitrophenol (1,58 Äquivalente)
- Dimethylaminopyridin (0,9 Äquivalente DMAP)
- N-Ethyldiisopropylamin (4,0 Äquivalente)

Die Reaktion dieser Mischung erfolgte über 48 Stunden bei 61-63°C und für weitere . 60 Stunden bei Raumtemperatur, zusammen also 4,5 Tage. Nachfolgend wurde wie üblich wäßrig aufgearbeitet. Sodann mußte der Ansatz zur Vorreinigung und zur Nachreinigung noch zweimal an Kieselgel chromatographiert werden. Aus diversen Fraktionen wurden zusammen 48% Produktausbeute erhalten.

Analoge Vorgehensweisen und Ergebnisse wurden in den Beispielen 2 bis 4 der DE-A-197 41 715 beschrieben (Synthese von N⁴-Benzoyl-1-{3'-O-benzoyl-4'-O- [(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}-cytosin bzw. von N⁶-Benzoyl- 9-{3'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}-adenin bzw. von N⁹-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo- pyranosyl}-2-O-allyl-2 N-isobutyroyl-guanin).

Die in der DE-A-197 41 715 beschriebenen Verfahren, und hier insbesondere der Verfahrensschritt der Umlagerung der jeweiligen Schutzgruppe von der 2'-O zur 3'- O-Gruppe der Pentopyranosyl-Nucleoside, sind im Hinblick auf eine industrielle Anwendung noch zu verbessern.

Die gewünschten Verfahrensverbesserungen zielen vor allem auf die Verringerung des ökonomisch und ökologisch unzweckmäßigen Einsatzes großer Mengen an "Ballastchemikalien", deren aufwendige Entfernung mittels Säulenchromatographie bei der Produktisolierung, die Verbesserung der insgesamt unbefriedigenden Produktausbeuten sowie die Verkürzung langer Reaktionszeiten unter Erhitzen der Reaktionsmischungen. Letztere Prozedur ist vor allem bei empfindlichen Edukten bzw. Produkten von Nachteil oder eventuell auch prohibitiv. Mit der vorliegenden Erfindung werden diese Mängel nun auf überraschend einfache Weise behoben.

Es wurde gefunden, daß die nach der Lehre der DE-A-197 41 715 aufgeführten Überschüsse diverser Chemikalien, wie Pyridin, N-Ethyl-diisopropylamin oder Triethylamin, Dimethylaminopyridin (DMAP), n-Propanol und p-Nitrophenol, nicht benötigt werden, da sich die kritische Wanderungsreaktion der 2'-O-geschützten Verbindungen, wie der Acylverbindungen, zu den 3'-O-geschützten Verbindungen, wie den 3'-O-Acylverbindungen, auch ohne Erhitzen unter wesentlich milderen Bedingungen, stark verkürzter Reaktionszeit, höherer Ausbeute und vielfach ohne chromatographische Reinigung durchführen läßt, indem man einen Katalysator der oben definierten Formeln IVa und/oder IVb verwendet.

In Fig. 1 werden einige typische Beispiele für Katalysatoren der Formel IVa bzw. IVb aufgeführt (dort als Verbindungen Va bis Vf bezeichnet), die kommerziell erhältlich sind und die sich im erfindungsgemäßen Verfahren vorteilhaft einsetzen lassen. Auch polymer-gebundene Varianten können verwendet werden, wie z. B. polymergebundenes TBD (Vc, von Aldrich Nummer 35,875-4). Polymergebundene Katalysatoren lassen sich einfach durch Filtration abtrennen. Die meisten anderen hoch wirksamen Katalysatoren, wie z. B. Va-d und Vf, können durch Waschen der organischen Reaktionslösung mit Wasser einfach entfernt werden, sofern ein nicht mit Wasser mischbares Lösemittel verwendet wurde bzw. nachdem das wasserlösliche Lösemittel durch ein solches ersetzt wurde.

Der Katalysator der Formel IVa bzw. IVb kann bei Raumtemperatur in Mengen von 0,01 bis 20 Moläquivalenten, bevorzugt in Mengen von 0,05 bis 10 Moläquivalenten, besonders bevorzugt in Mengen von 0,1 bis 0,99 Moläquivalenten, bezogen auf die Menge an ungeschützter Ausgangsverbindung, eingesetzt werden. Äquimolare oder überstöchiometrische Mengen, beispielsweise 2-10 Moläquivalente, können ebenfalls verwendet werden, insbesondere bei billigen Katalysatoren, falls eine sehr rasche Umsetzung gewünscht wird.

Die Reaktion wird üblicherweise in einem inerten organischen Lösemittel oder in geeigneten Lösemittelgemischen durchgeführt, beispielsweise in Tetrahydrofuran, Essigsäuremethyl- oder -ethylester, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diethylether, Dioxan, Acetonitril, Ethylenglycol-dimethylether, Benzol, Toluol, Dichlormethan oder Dichlorethan, bevorzugt in einem inerten, niedrigsiedenden Lösemittel, in dem sich die Reaktionskomponenten bei Raumtemperatur oder bei mildem Erwärmen leicht auflösen lassen.

Die Reaktionstemperatur liegt üblicherweise bei 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösemittels, bevorzugt bei 15°C bis 40°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur um 20°C.

Die Reaktionszeiten liegen im Bereich einer bis weniger Minuten, bei Einsatz äquimolarer oder überstöchiometrischer Mengen des Katalysators IVa bzw. IVb bis zu ca. 6-12 Stunden bei Einsatz von 0,01 bis 0,99 Moläquivalenten.

Besonders bevorzugt lassen sich mit dem erfindungsgemäßen Verfahren folgende Verbindungen herstellen:
N⁹-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}-2-O- allyl-2 N-isobutyroyl-guanin,
N⁶-Benzoyl-9-{3'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo- pyranosyl}-adenin,
1-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}-thymin
und
N⁴-Benzoyl-1-{3'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo- pyranosyl}-cytosin.

Die folgenden Figuren und Beispiele sollen die Erfindung näher beschreiben, ohne sie zu beschränken:

Beispiel 1 Synthese von 1-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo- pyranosyl}-thymin (Schema 3)

Schema 3

Die Ausgangsverbindung 1-{2'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β- D-ribo-pyranosyl}-thymin wurde durch Benzoylierung von 1-{4'-O-[(4,4'-dimethoxy triphenyl]-methyl)-β-D-ribo-pyranosyl}-thymin mit Benzoylchlorid in Pyridin nach Standardverfahren hergestellt [¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ppm): 7.95 (m, 1H, 2''- benzoyl), 6.19 (d, 1H, H-1'), 4.82 (dd, 1H, H-2'), 3.37 (m, 1H, H-5a')]. 33.0 mg (50 µmol) und 7.0 µl (49.5 µmol) DBU (Va) in 2 ml Dichlormethan reagierten 12 h bei 20°C. DBU wurde mit Wasser ausgewaschen, die org. Phase getrocknet und eingeengt.

Ausbeute: 33 mg (100%) Laut NMR und HPLC enthielt dieses Produkt noch 17.5% noch nicht umgelagertes Edukt. Die korrigierte HPLC-Ausbeute betrug demnach 82.5%. [¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ppm): 8.18 (m, 1H, 2''-Benzoyl), 5.92 (m, 1H, H-3'), 5.88 (d, 9.4 Hz, 1H, H-1'), 2.61 (dd, 1H, H-5a')]. Das Wanderungsprodukt wurde ferner nach HPLC mit einer authentischen Probe gemäß dem Verfahren der DE-A-197 41 715 verglichen und für identisch befunden.

Schema 4 beschreibt den zeitlichen Umsatz der Wanderungsreaktion nach HPLC- Bestimmung mit nur 10% eines Katalysators der Formel (IV). Die Effizienz der Katalysatoren ist verschieden. Doch lassen sich mit entsprechend größeren Mengen an (IV) raschere Umsetzungen erreichen. So läßt sich anstelle des teureren TBD (Vc) für präparative Zwecke auch das billigere DBU (Va) oder DBN (Vb) in etwas größeren Mengen mit Erfolg einsetzen.

Schema 4

Umsetzung von 1-{2'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-metlhyl)-β-D-ribo- pyranosyl}-thymin zum 1-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl)-β-D- ribo-pyranosyl}-thymin mit 10% eines Katalysators der Formel (IV) bei 22°C in Essigsäureethylester.

Die Ergebnisse der Umsetzung mit verschiedenen Katalysatoren sind in Fig. 1 dargestellt.

HPLC-Bedingungen

Säule Merck Lichrosphere 100, 5 µm, 4 × 250 mm; Flußrate 1 ml/min. UV-Detektion 210 nm; Laufmittel isochratisch 41 Vol-% Wasser, 59 Vol-% Acetonitril Retentionszeiten:
Edukt O-2'-Benzoat: 13,4 min. Produkt O-3'-Benzoat: 12,7 min

Beispiel 2

Synthese von N⁴-Benzoyl-1-{3'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]- β-D-ribo-pyranosyl}-cytosin (Schema 5)

Schema 5

Die Ausgangsverbindung für die Wanderungsreaktion, das N⁴-Benzoyl-1-{2'-O- benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}-cytosin läßt sich entweder nach DE-A-197 41 715 (dort Beispiel 2) in 51% Ausbeute gewinnen, oder besser unter gänzlicher Vermeidung der aufwendigen Säulenchromatographie als kristallines Reinprodukt in 46% Gesamtausbeute wie folgt:

199 g (0,57 mol) N⁴-Benzoyl-1-β-D-ribo-pyranosylcytosin, 230 ml (132,4 mmol; 2,3 Äquiv.) Anisaldehyd-dimethylacetal und 2,5 g (13,1 mmol) p-Toluolsulfonsäure wurden in 2000 ml N,N-Dimethylformamid suspendiert. 200 ml Lösemittel wurden im Vak. abdestilliert. Nach 1 Stunde Rühren bei 70°C Badtemperatur (70 mbar) gab man weitere 2,5 g (13,1 mmol) p-Toluolsulfonsäure hinzu und rührte noch 1 Stunde bei 70°C Badtemperatur und 70 mbar. Das Lösemittel wurde im Vak. abdestilliert, der Rückstand in 650 ml Pyridin aufgenommen und mit 100 ml (0,82 mol; 1,4 Äquiv.) Benzoylchlorid versetzt. Nach Rühren über 12 h bei Raumtemperatur wurde das Lösemittel i. Vak. abdestilliert und der Rückstand mit Dichlormethan über Kieselgel filtriert. Nach Einengen erhielt man 428 g eines Rohproduktes, das wie folgt weiter verarbeitet wurde: Davon wurden 190,0 g (theoretisch maximal 253 mmol) in 2396 ml Methanol gelöst und im Eisbad 218,4 ml (2835 mmol, 8,50 Äquiv.) Trifluoressigsäure schnell zugetropft. Nach 10 min wurde das Eisbad entfernt. Nach weiteren 80 min versetzte man vorsichtig mit 238,2 g (2835 mmol, 8,5 Äquiv.) festem Natriumhydrogencarbonat. Nach 5 min Rühren wurde die neutralisierte Lösung mit 2000 ml Wasser versetzt und mit 2000 ml Dichlormethan extrahiert. Die Wasserphase wurde noch 2mal mit je 1300 ml Dichlormethan extrahiert, die gesammelten organischen Phasen rasch mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt bis auf ca. 1 Liter. Im Kühlschrank kristallisierten erst 27,8 g und aus der Mutterlauge (nach Waschen mit Wasser und Trocknen) weitere 24,7 g Produkt. Gesamtausbeute an N⁴-Benzoyl-1-[(2'-O-benzoyl)-β-D-ribo-pyranosyl]-cytosin: 52.5 g (116,3 mmol; 46% bezogen auf eingesetztes N4-Benzoyl-1-β-D-ribo-pyranosyl- cytosin).

Tritylierung und Wanderungsreaktion nach vorliegendem erfindungsgemäßen Verfahren wurden nicht wie in DE-A-197 41 715 (dort Beispiel 2) empfohlen als Eintopfreaktion durchgeführt, da sich das gewünschte Endprodukt zweckmäßiger ohne Säulenchromatographie rein isolieren läßt. Das gilt vor allem deshalb, weil nach der praktisch quantitativ verlaufenden Tritylierung durch einfaches Ausfällen des Zwischenproduktes bereits alle Überschußreagenzien abtrennbar waren und somit auch nach der Wanderungsreaktion keine Chromatographie mehr erforderlich war:
Zu 52,00 g (115,1 mmol) N⁴-Benzoyl-1-[(2'-O-benzoyl)-β-D-ribo-pyranosyl]-cytosin, 572 ml trockenem Dichlormethan, 270 ml trockenem Pyridin, 78,06 g (230,3 mmol, 2,0 Äquiv.) Dimethoxytritylchlorid und 1,56 g (11,5 mmol, 0,1 Äquiv.) DMAP tropfte man unter Argon und Rühren 39,44 ml (230,3 mmol, 2,0 Äquiv.) N-Ethyl- diisopropylamin. Nach 4 h wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung versetzt, 5 min gerührt, die organische Phase abgetrennt, die Wasserphase noch 2mal mit Dichlormethan ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Phasen über Magnesiumsulfat getrocknet. Nach Einengen mit Toluol (Entfernung von Pyridin) erhielt man 140 g gelbes Öl, das in wenig Dichlormethan gelöst und unter Rühren in 5 L iso-Hexan getropft wurde. Das gelbe Produkt wurde abgesaugt, mit iso-Hexan gewaschen und bei 45°C i. Vak. getrocknet.

Ausbeute: 90 g (100%) N⁴-Benzoyl-1-{2'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)- methyl)]-β-D-ribo-pyranosyl}-cytosin, die in 900 ml Essigsäure-ethylester gelöst und mit 224 ml (0,10 mol, 0,87 Äquiv. DBU (Va) versetzt wurden. Dabei verfärbte sich die Lösung sofort violett. Nach 3 h Rühren bei Raumtemperatur war die Reaktion laut HPLC-Analyse beendet. Wie in Beispiel 2 gezeigt, ist die eingesetzte Überschußmenge an (Va) nicht erforderlich, und man kann die Reaktion auch ebenso gut mit 10 mol-% Reagenz über Nacht stehen lassen. Mit dem hier eingesetzten Überschuß und wegen der einfachen Abtrennung von (Va) ließ sich so jedoch rascher weiter arbeiten, indem die Lösung 5mal mit je 200 ml Wasser neutral gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und eingeengt wurde. Man löste den Rückstand in 180 ml Dichlormethan bei 80°C und versetzte langsam mit 900 ml tert.-Butylmethylether bis die klare Lösung langsam trüb wurde. Nach Erkalten wurde das kristalline Rohprodukt abgesaugt und in 270 ml Dichlormethan wieder gelöst. Nach Zugabe von 270 ml tert-Butylmethylether erhielt man in der Kälte rasch Kristalle, die absaugt und bei 40°C im. Vak. getrocknet wurden.

Ausbeute an reinem N⁴-Benzoyl-1-{3'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)- methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}-cytosin (Reinheit HPLC (99%): 55,3 g (73,4 mmol) farblose Kristalle. Die Mutterlauge wurde mit Diethylether ausgerührt und der unlösliche Teil nochmals analog wie oben beschrieben umgesetzt und aufgearbeitet. Dadurch ließen sich 5,5 g einer weiteren Produktfraktionen gewinnen. Dies entspricht einer Gesamtausbeute von 60,8 g (81,4 mmol, 70,5% über 2 Stufen).

Zum Vergleich mit dem Stand der Technik: Entsprechend Beispiel 2 der DE-A- 197 41 715 konnten in vergleichbarem Maßstab lediglich 51% Produktausbeute nach mehrtägigem Kochen und Chromatographie über eine große Säule (50 × 10 cm) gewonnen werden. ¹H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ppm): 8,85 (brm, 1H, NH), 6,03 (d, 9,8 Hz, 1H, H-1'), 5,88 (m, 1H, H-3'), 4,14 (br, 1h, OH), 3,92 (ddd, 1H, H-4'), 3,76, 3,77 (2 s, 6H, OMe), 3,66-3,76 (m, 2H, H-2', H-5a'), 2,72 (dd, 11 Hz, 5 Hz, 1H, H-5b'). ¹³C NMR (DEPT, CDCl₃, ppm): 55,26 (OMe), 66,00 (C-5'), 67,90 (C-4'), 71,18 (C- 3'), 73,96 (C-2'), 82,26 (C-1'), 87,30 (Trityl-C). Die Struktur des Wanderungsproduktes war auch nach HPLC mit einer authentischen Probe gemäß Beispiel 2 der DE-A-197 41 715 identisch.

Beispiel 3

Reaktionsverlauf bei der Synthese von N⁴-Benzoyl-1-{3'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'- dimethoxytriphenyl)-methyl)-β-D-ribo-pyranosyl}-cytosin mit Katalysatoren der Formel (IV). Analog wie in Beispiel 1 beschrieben wurden unterschiedliche Umsatz/Zeit-Verläufe erhalten, z. B. mit 10% DBU (Va), TBD (Vc) oder DBN (Vb) war die Reaktion nach weniger als acht Stunden bei Raumtemperatur praktisch abgeschlossen (Schema 6).

HPLC-Bedingungen

Säule Merck Lichrosphere 100, 5 µm, 4 × 250 mm; Flußrate 1 ml/min. UV-Detektion 210 nm; Gradient in 13 min von 70% B auf 82% B, wobei Laufmittel A: 95 Vol-% Wasser, 5 Vol-% Acetonitril und Laufmittel B: 95 Vol-% Acetonitril, 5 Vol-% Wasser. Retentionszeiten: Edukt O-2'-Benzoat: 8,9 min. Produkt O-3'-Benzoat: 8,3 min.

Schema 6

Umsetzung von 1-{2'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl)-β-D-ribo- pyranosyl}-cytosin zum 1-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl)-β-D- ribo-pyranosyl}-cytosin mit 10% eines Katalysators der Formel (IV) bei 22°C in Essigsäureethylester.

Die Ergebnisse der Umsetzung mit verschiedenen Katalysatoren sind in Fig. 2 dargestellt.

Beispiel 4 Umsetzung N⁶-Dibenzoyl-9-{2'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxy-triphenyl)-methyl]- β-D-ribo-pyranosyl}-adenin mit DBU (IIIa) zum N6-Dibenzoyl-9-{3'-O-benzoyl-4'-O- [(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}-adenin (Schema 7)

Schema 7

HPLC-Bedingungen

Säule Merck Lichrosphere 100, 5 µm, 4 × 250 mm; Flußrate 1 ml/min. UV-Detektion 210 nm; Gradient in 13 min von 70% B auf 82% B, wobei Laufmittel A: 95 Vol-% Wasser, 5 Vol-% Acetonitril und Laufmittel B: 95 Vol-% Acetonitril, 5 Vol-% Wasser. Retentionszeiten: Edukt O-2'-Benzoat: 13,0 min. Produkt O-3'-Benzoat: 13,6 min.

N⁶-Dibenzoyl-9-{2'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxy-triphenyl)-methyl]-β-D-ribo- pyranosyl}-adenin (authentische Probe gemäß DE-A-197 41 715) und 1 Mol- äquivalent DBU (Va) wurden bei 22°C in Essigsäureethylester umgesetzt. HPLC- Analyse nach 1 h ergab Umsatz zu 89% 3'-O-Benzoat und 11% verbliebenem 2'-O- Benzoat.

Beispiel 5 Synthese von 9-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl-β-D-ribo- pyranosyl}-2-O-allyl-2-N-isobutyroyl-guanin (Schema 8)

Schema 8

Die Synthese der Vorstufe 9-{2'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]- β-D-ribo-pyranosyl}-2-O-allyl-2-N-isobutyroyl-guanin erfolgte nicht nach der in DE-A- 197 41 715 (dort Beispiel 4) beschriebenen Methode sondern besser ganz analog nach der in Beispiel 2 für den Cytosin-Baustein beschriebenen Sequenz.

So wurden 0,200 g (0,246 mmol) rohes, laut DC und HPLC noch verunreinigtes 9- {2'-O-Benzoyl-4 -O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}-2-O-allyl- 2-N-isobutyroyl-guanin [C₄₆H₄₇N₅O₉; 813,9] und 0,64 ml (3,09 mmol) DBU (Va) bei 22°C in Essigsäureethylester (2 ml) gelöst. Laut HPLC und DC (Dichlormethan/Essigsäure-ethylester 5 : 1) lagen Produkt und Edukt praktisch sofort nach Lösung der Komponenten im Verhältnis ca. 90 : 10 vor. Die Lösung wurde 5 mal mit Wasser gewaschen bis der pH-Wert neutral war, getrocknet, eingeengt und das Produkt über Kieselgel gereinigt (Dichlormethan/ Essigsäure-ethylester 10 : 1 bis 6 : 1 mit 1% Triethylamin). Man erhielt so 0,110 mg (55%, bezogen auf das verunreinigte Edukt) 9-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxy-triphenyl)-methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}- 2-O-allyl-2-N-isobutyroyl-guanin und ca. 90 mg der schon im Edukt vorhandenen Verunreinigungen, die bei höherem RF-Wert eluierten. Das Edukt war nach der Chromatographie kaum noch nachweisbar, so daß die Ausbeute zwischen 55% und 100% bezogen auf effektiv eingesetztes Edukt war.

Die Reaktion ließ sich auch mit katalytischen Mengen an DBU (Va) durchführen. So ergab der entsprechende Ansatz mit 14.68 µl (0,098 mmol), d. h. 0,4 Moläquivalenten DBU (Va), nach 75 min Reaktionszeit dasselbe Ergebnis. Bei einem weiteren Versuch mit nur 0,02 Moläquivalenten DBU (Va) wurde mittels HPLC ein Umsatz von 50% nach 2 Stunden bestimmt.

1H NMR (CDCl₃, 400 MHz, ppm): 2,62, 2,64 (2d, 6H, 2 Me), 3,77, 3,78 (2 s, 6H, 2 OMe), 5,66, (d, 9.5 Hz, 1H, H-1').

Beispiel 6

Vergleichsversuche zur DE-A-197 41 715: Umsetzung von 1-{2'-O-Benzoyl-4'-O- [(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl)-β-D-ribo-pyranosyl}-cytosin zum 1-{3'-O-Benzoyl- 4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl)-β-D-ribo-pyranosyl}-cytosin mit den in DE-A- 197 41 715 in der bevorzugten Ausführungsform verwendeten Chemikalien unter den Reaktionsbedingungen der vorliegenden Erfindung, d. h. bei Raumtemperatur und kürzeren Reaktionszeiten.

Umsetzung von 1-(2'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl)-β-D-ribo- pyranosyl}-cytosin, 0,25 g (0,332 mmol) mit

a) N-Ethyl-diisopropylamin 5,68 µl (0,033 mmol, 0,1 Äquivalente) in 2,5 ml Essigsäureethylester.
b) Triethylamin 4,62 µl (0,033 mmol, 0,1 Äquivalente) in 2,5 ml Essigsäure ethylester.
c) N-Ethyl-diisopropylamin 5,68 µl (0,033 mmol, 0,1 Äquivalente) in 2,5 ml Essigsäureethylester.
Triethylamin 4,62 µl (0,033 mmol, 0,1 Äquivalente)
d) mit sämtlichen der in DE-A-197 41 715, Beispiel 2, aufgeführten Reaktionskomponenten in entsprechenden Mengenverhältnissen
- - Pyridin (2,7 ml)
- - Dimethylaminopyridin 40,52 mg (DMAP, 0,332 mmol, 1 Äquivalent)
- - Triethylamin 138,5 µl (0,995 mmol, 3 Äquivalente)
- - p-Nitrophenol 92,27 mg (0,663 mmol, 2 Äquivalente)
- - -n-Propanol 498,3 µl (6,633 mmol, 20 Äquivalente)

Ergebnis

In allen Versuchen a-c wurde nach Rühren über 24 h bei Raumtemperatur mittels HPLC kein Umsatz zum gewünschten 3'-O-Benzoat gefunden. Beim Versuch war der Umsatz < 3% Daraus folgt, daß sich die gewünschte Wanderungsreaktion des 2'-O-Benzoates in das 3'-O-Benzoat weder durch die Einzelkomponenten noch durch die Gesamtmischung der in DE-A-197 41 715 besonders bevorzugten Ausführungsform unter den vergleichbar milden Reaktionsbedingungen und hohen Umsätzen wie in der vorliegenden Erfindung erreichen läßt.

Claims

1. Verfahren zur Synthese von Pentopyranosyl-Nucleosiden der Formel I oder II
worin
R¹ gleich Wasserstoff, -OH, Brom oder Chlor ist,
R², R³ und R⁴ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, jeweils Wasserstoff, -NR⁵R⁶, -OR⁷, -SR⁸, =O, C_nH_2n+1 oder C_nH_2n+1NR¹⁰R¹¹ bedeuten,
R⁵, R⁶, R⁷ und R⁸, unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, Wasserstoff, C_nH_2n+1 oder C_nH_2n-1 bedeuten,
R¹⁰ und R¹¹ unabhängig voneinander Wasserstoff oder C_nH_2n+1 bedeuten oder zusammen einen Rest der Formel III bilden
worin R¹², R¹³, R¹⁴ und R¹⁵ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, jeweils Wasserstoff, -OR⁷, C_nH_2n+1 oder C_nH_2n-1, -C(O)R⁹, worin R⁷ die oben definierte Bedeutung besitzt und R⁹ ein linearer oder verzweigter, gegebenenfalls substituierter Alkyl- oder Arylrest ist,
X, Y und Z unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, jeweils =N-, =C(R¹⁶)- oder -N(R¹⁷)- mit R¹⁶ und R¹⁷ gleich oder verschieden, jeweils Wasserstoff, C_nH_2n+1 oder (C_nH_2n)NR¹⁰R¹¹ mit den oben genannten Bedeutungen, bedeutet, und
S_c1, eine gegebenenfalls substituierte Acylgruppe bedeutet, und
S_c2 Wasserstoff oder eine Schutzgruppe ausgewählt aus einer gegeben enfalls substituierten Acyl-, Trityl-, Silyl- oder Allyloxycarbonylgruppe ist, und n in den obigen Formeln eine ganze Zahl von 1 bis 12 bedeutet,
R^1' eine der für R¹ definierten Bedeutungen besitzt,
R^2', R^3' und R^4' unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, jeweils Wasserstoff, =O, C_nH_2n+1 oder -O-C_nH_2n+1 oder -O-C_nH_2n-1, oder C_nH_2nNR^10'R^11' bedeuten,
R^10' und R^11' unabhängig voneinander eine der für R¹⁰ und R¹¹ definierten Bedeutungen besitzen,
X^' eine der für X definierten Bedeutungen besitzt, und
S_c1' und S_c2' unabhängig voneinander eine der für S_c1 und S_c2 definierten Bedeutungen besitzen, umfassend die Umlagerung einer gegebenenfalls substituierten Acyl-Schutzgruppe S_c1 oder S_c1' vom 2'-O- zum 3'-O-Atom des Pyranosylrestes in Gegenwart eines Katalysators der Formel IVa und/oder der Formel IVb
worin A -CH₂- oder -NR²⁰- darstellt,
R²⁰ Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl, Aralkyl oder einen Polymerrest, insbesondere einen Rest des Polystyrols, bedeutet, die gegebenenfalls substituiert sind,
D eine Gruppe der Formel -C_mH_2m- ist, und
m eine ganze Zahl von 1 bis 6 ist,
R¹⁸, R¹⁹ und R²⁴ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden,
Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, die gegebenenfalls substituiert sind, oder R¹⁸ und R¹⁹ zusammen eine Gruppe -C_oH_2o- darstellen, wobei o eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und
R²¹ eine Gruppe -NR²²R²³ bedeutet, worin R²² und R²³ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, Wasserstoff, Alkyl, Cycloalkyl, Aryl oder Aralkyl bedeuten, die gegebenenfalls substituiert sind.

2. Verfahren nach Anspruch 1, umfassend die Schritte:

a) Vorlage eines ungeschützten Pentopyranosids
b) Schützen der 2'-Position des Pyranosylrestes mit einer gegebenenfalls substituierten Acyl-Schutzgruppe sowie gegebenenfalls Schützen weiterer freier Positionen mit Schutzgruppen, insbesondere gegebenenfalls Schützen der 4'-Position des Pyranosylrestes mit einer Schutzgruppe S_c2,
c) Abspalten einer sich gegebenenfalls in 3'-Position des Pyranosylrestes befindenden Schutzgruppe und
d) Umlagerung der gegebenenfalls substituierten Acyl-Schutzgruppe von der 2'-Position in die 3'-Position unter Einsatz eines Katalysators der Formel IVa und/oder IVb.

3. Verfahren nach Anspruch 2, worin in Schritt b) die 2'- und 4'-Positionen und gegebenenfalls die 3'-Position gleichzeitig oder in verschiedener Reihenfolge mit einer Schutzgruppe geschützt werden, die gegebenenfalls sich in 3'-Position des Pyranosylrestes befindende Schutzgruppe abgespalten wird und sodann eine Umlagerung der Schutzgruppe S_c1 oder S_c1' von der 2'-Position in die ungeschützte 3'-Position unter Einsatz eines Katalysators der Formel IVa und/oder IVb durchgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹⁸, R¹⁹ und R²⁴ unabhängig voneinander, gleich oder verschieden, Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet oder R¹⁸ und R¹⁹ zusammen eine Gruppe -(CH₂)_p- darstellen, wobei p eine ganze Zahl von 2 bis 4 ist, und

5. Verfahren nach Anspruch 1, worin R²⁰ Wasserstoff oder Alkyl mit ein bis vier Kohlenstoffatomen bedeutet.

6. Verfahren nach Anspruch 1, worin A -CH₂-, -NH-, -N(CH₃)-, -N(C₂H₅)-, -N(C₃H₇)- und -N(C₄H₉)- bedeutet.

7. Verfahren nach Anspruch 1, worin R²¹ -N(CH₃)₂, -N(C₂H₅)₂, -N(C₃H₇)₂ oder N(C₄H₉)₂ bedeutet.

8. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹⁸ Wasserstoff, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ oder C₄H₉ bedeutet.

9. Verfahren nach Anspruch 1, worin R¹⁹ Wasserstoff, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ oder C₄H₉ bedeutet.

10. Verfahren nach Anspruch 1, worin R²⁴ Wasserstoff, -CH₃, -C₂H₅, -C₃H₇ oder C₄H₉ bedeutet.

11. Verfahren nach Anspruch 1, worin der Katalysator der Formel (IVa) und/oder (IVb) in Mengen von 0,01 bis 20 Moläquivalenten, bevorzugt in Mengen von 0,05 bis 10 Moläquivalenten, besonders bevorzugt in Mengen von 0,1 bis 0,99 Moläquivalenten, bezogen auf das ungeschützte Pentopyranosid, eingesetzt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Umsetzung in einem inerten organischen Lösemittel, insbesondere in Tetrahydrofuran, Essigsäuremethylester, Essigsäureethylester, N,N-Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Diethylether, Dioxan, Acetonitril, Ethylenglycoldialkylether, Benzol, Toluol, Dichlormethan, Methylisobutylketon, Chloroform oder Dichlorethan oder in deren Gemischen, erfolgt.

13. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktionstemperatur bei 0°C bis zur Siedetemperatur des Lösemittels, bevorzugt bei 15°C bis 40°C, besonders bevorzugt bei Raumtemperatur, liegt.

14. Verfahren nach Anspruch 1, worin die Reaktionsdauer zwischen einer Minute und 12 Stunden beträgt.

15. Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Katalysatoren ausgewählt werden aus der Gruppe bestehend aus
1,3-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU),
1,5-Diazabicyclo[4.3.0]non-5-en (DBN),
1,5,7-Triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (TBD),
7-Methyl-5,7-triazabicyclo[4.4.0]dec-5-en (MTBD),
Pentaisopropylguanidin (PIG) oder
Tetramethylguanidin (TMG).

16. Verfahren nach Anspruch 1 zur Synthese von
N⁹-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl]-β-D-ribo-pyranosyl}-2-O- allyl-2 N-isobutyroyl-guanin,
N⁶-Benzoyl-9-{3'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl)-β-D-ribo- pyranosyl}-adenin,
1-{3'-O-Benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl)-β-D-ribo-pyranosyl}-thymin
und
N⁴-Benzoyl-1-{3'-O-benzoyl-4'-O-[(4,4'-dimethoxytriphenyl)-methyl)-β-D-ribo- pyranosyl}-cytosin.