DE10044328A1 - Thiazolylcarbonyl-Derivate - Google Patents
Thiazolylcarbonyl-DerivateInfo
- Publication number
- DE10044328A1 DE10044328A1 DE2000144328 DE10044328A DE10044328A1 DE 10044328 A1 DE10044328 A1 DE 10044328A1 DE 2000144328 DE2000144328 DE 2000144328 DE 10044328 A DE10044328 A DE 10044328A DE 10044328 A1 DE10044328 A1 DE 10044328A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- alkyl
- halogen
- optionally
- substituted
- alkoxy
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Withdrawn
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
- C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
- C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D277/54—Nitrogen and either oxygen or sulfur atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolylcarbonyl-Derivate der allgemeinen Formel (I), Verfahren zu ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als antivirale Arzneimittel.
Description
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Thiazolylcarbonyl-Derivate, Verfahren zu
ihrer Herstellung sowie ihre Verwendung als Arzneimittel, insbesondere als
antivirale Arzneimittel.
Aus den Publikationen R. J. Cremlyn et al., J. Heterocycl. Chem.; 18; 1981;
997-1006 sowie R. Bellemin et al., J. Heterocycl. Chem.; 21; 1984; 1017-1021 und
R. E. Olson et al.; J. Med. Chem.; 42; 7; 1999; 1178-1192 sind 2-Methyl-thiazol-S-
sulfonamide bekannt.
Die WO 97/24343, WO 99/42455 und WO 00/29399 betreffen Phenylthiazolderivate
mit Anti-Herpes Virus-Eigenschaften.
Die WO 99/47507 betrifft 1,3,4-Thiadiazolderivate mit Anti-Herpes Virus-Eigen
schaften.
Die vorliegende Erfindung betrifft neue Verbindungen, bei denen es sich um
Thiazolylcarbonyl-Derivate der allgemeinen Formel (I) handelt:
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)- alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, Resten der Formel
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)- alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C3-C8)-Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, Resten der Formel
worin
R2-1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
R2-1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und (C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)-Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-2 und R2-3 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
worin
R2-2 und R2-3 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-4 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel
worin
R2-4 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-5 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R2-6 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
worin
R2-5 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R2-6 für Wasserstoff, (C1-C4)-Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-7 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure darstellt,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl; Mono- oder Di-(C1-C5)-alkanoylamino, (C1-C5)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
worin
R2-7 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α-Aminosäure darstellt,
oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl; Mono- oder Di-(C1-C5)-alkanoylamino, (C1-C5)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)- Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy carbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1-C6)- alkyl substituiert sein kann,
(C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR6-1
-NR6-2R6-3 oder -CO-NR6-4R6-5,
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin
besteht,
worin
R6-1 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR6-6R6-7 substituiert ist,
worin
R6-6 und R6-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R6-1 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R6-2 und R6-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1- C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R6-4 und R6-5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder Amino stehen,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-CR4R5-, -CR4'R5'-C(O)-NR9-, -NR9'-C(O)-CR4R5- oder NR9'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4 und R4' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n gleich 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR4-1R4-2 besteht,
worin
R4-1 und R4-2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkyl amino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino carbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl be deuten, oder
R4-1 und R4-2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR4-3 enthalten kann, und durch Oxo sub stituiert sein kann,
worin
R4-4 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R5 und R5' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl stehen,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C5)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)- Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy carbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1-C6)- alkyl substituiert sein kann,
(C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR6-1
-NR6-2R6-3 oder -CO-NR6-4R6-5,
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin
besteht,
worin
R6-1 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel -NR6-6R6-7 substituiert ist,
worin
R6-6 und R6-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R6-1 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein- bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R6-2 und R6-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1- C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R6-4 und R6-5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1- C6)-Alkyl bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder Amino stehen,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-CR4R5-, -CR4'R5'-C(O)-NR9-, -NR9'-C(O)-CR4R5- oder NR9'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4 und R4' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n gleich 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR4-1R4-2 besteht,
worin
R4-1 und R4-2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkyl amino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino carbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl be deuten, oder
R4-1 und R4-2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR4-3 enthalten kann, und durch Oxo sub stituiert sein kann,
worin
R4-4 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R5 und R5' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl stehen,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)- Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C5)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl,
worin
R9-1 für Wasserstoff steht,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3,
worin
n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und NR9-2R9-3 besteht, worin
R9-2 und R9-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1- C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R9-2 und R9-3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9-4 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
oder
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für (C1-C6)-Alkyl stehen, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
R9-1 für Wasserstoff steht,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3,
worin
n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und NR9-2R9-3 besteht, worin
R9-2 und R9-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1- C6)alkyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)-Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R9-2 und R9-3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9-4 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
oder
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für (C1-C6)-Alkyl stehen, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoffhaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R9-5 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R9-6 und R9-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
und deren Salze.
worin
R9-5 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R9-6 und R9-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6) Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
und deren Salze.
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen können
beispielsweise Salze der erfindungsgemäßen Stoffe mit Mineralsäuren, Carbonsäuren
oder Sulfonsäuren sein. Besonders bevorzugt sind z. B. Salze mit Chlorwasser
stoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Phosphorsäure, Methansulfon
säure, Ethansulfonsäure, Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphthalindisulfon
säure, Essigsäure, Propionsäure, Milchsäure, Weinsäure, Zitronensäure, Fumarsäure,
Maleinsäure oder Benzoesäure.
Als Salze können weiterhin Salze mit üblichen Basen genannt werden, wie beispiels
weise Alkalimetallsalze (z. B. Natrium- oder Kaliumsalze), Erdalkalisalze (z. B.
Calcium- oder Magnesiumsalze) oder Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak
oder organischen Aminen wie beispielsweise Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiiso
propylamin, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Dihydroabietylamin, 1-
Ephenamin oder Methylpiperidin.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Abhängigkeit von dem Substitu
tionsmuster in stereoisomeren Formen, die sich entweder wie Bild und Spiegelbild
(Enantiomere), oder die sich nicht wie Bild und Spiegelbild (Diastereomere) ver
halten, existieren. Die Erfindung betrifft sowohl die Enantiomeren oder Diastereo
meren oder deren jeweilige Mischungen. Die Racemformen lassen sich ebenso wie
die Diastereomeren in bekannter Weise in die stereoisomer einheitlichen Bestandteile
trennen.
Die Erfindung schließt in ihrem Umfang auch solche Verbindungen ein, die erst im
Körper zu den eigentlichen Wirkstoffen der Formel (I) umgewandelt werden (soge
nannte Prodrugs).
(C1-C6)-Alkyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkylrest
mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt:
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1-C3)Alkyl).
Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, sek.-Butyl, tert.-Butyl, n-Pentyl und n- Hexyl. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkylrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ((C1-C3)Alkyl).
Halogen(C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben
definiert sein kann, und die 1 bis 3 Halogenatome, nämlich F, Cl, Br und/oder I, be
vorzugt Chlor oder Fluor, als Substituenten aufweist, beispielsweise seien erwähnt
Trifluormethyl, Fluormethyl etc.
Hydroxy(C1-C6)-alkyl steht zweckmäßig für eine (C1-C6)Alkylgruppe, die wie oben
definiert sein kann, und die 1 bis 3 Hydroxygruppen als Substituenten aufweist, bei
spielsweise seien erwähnt Hydroxymethyl etc.
(C2-C6)-Alkenyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen
oder verzweigten Alkenylrest mit 2 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien
genannt: Ethenyl, n-Prop-2-en-1-yl und n-But-2-en-1-yl. Bevorzugt ist ein gerad
kettiger oder verzweigter Alkenylrest mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen.
(C1-C6)-Alkoxy steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxy
rest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkoxyrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3).
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3).
Halogen(C1-C6)-alkoxy steht zweckmäßig für einfach oder mehrfach halogen
substituiertes (C1-C6)Alkoxy. Bezüglich des (C1-C6)Alkoxy-Anteils sowie der
Definition von Halogen sei auf die obige Definition verwiesen. Beispielsweise
schließt Halogen(C1-C6)alkoxy ein oder mehrfach partiell chloriertes und/oder
fluoriertes oder perfluoriertes (C1-C6)Alkoxy ein wie Trifluormethoxy, Fluor
methoxy, Chlormethoxy, Pentafluorethoxy, Trifluormethylmethoxy etc. ein.
Partiell fluoriertes (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen steht zweckmäßig für
einen geradkettigen oder verzweigten Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, der
mit 1 bis 6, bevorzugt 1 bis 4, noch bevorzugter 1 bis 3 Fluoratomen substituiert sein
kann. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Alkoxyrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen und 1 bis 4 Fluoratomen. Beispielsweise seien genannt:
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1,3-Difluor prop-2-yl)oxy und 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, tert.-Butoxy, n-Pentoxy und n-Hexoxy, die jeweils ein bis 4 Fluoratome aufweisen. Besonders bevorzugt sind (1,3-Difluor prop-2-yl)oxy und 1,1,2,2-Tetrafluorethoxy.
(C1-C6)-Alkylthio steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkythiorest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder ver
zweigter Alkylthiorest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Beispielsweise seien
genannt: Methylthio, Ethylthio, n-Propylthio, Isopropylthio, tert.-Butylthio, n-Pentyl
thio und n-Hexylthio. Besonders bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter
Alkylthiorest mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (C1-C3)Alkylthio.
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl steht zweckmäßig für einen geradkettigen oder verzweigten
Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Bevorzugt ist ein geradkettiger
oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4). Bei
spielsweise seien genannt: Methoxycarbonyl, Ethoxycarbonyl, n-Propoxycarbonyl,
Isopropoxycarbonyl und tert.-Butoxycarbonyl. Besonders bevorzugt ist ein gerad
kettiger oder verzweigter Alkoxycarbonylrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen (C1-C4).
Mono- oder Di(C1-C6)alkylaminocarbonyl steht im Rahmen der Erfindung zweck
mäßig für eine Carbamoylgruppe (H2N-CO-), in der ein oder beide Wasserstoffatome
durch eine (C1-C6)Alkylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der
(C1-C6)Alkylgruppe sei auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Alkyl verwiesen. Bei
spielsweise seien erwähnt Methylaminocarbonyl, Dimethylaminocarbonyl etc.
Mono- oder Di-(C1-C6)acylamino steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für
eine Aminogruppe (H2N-), in der ein oder beide Wasserstoffatome durch eine
(C1-C6)Acylgruppe ersetzt sind. Bezüglich der Definition der (C1-C6)Acylgruppe sei
auf die obigen Erläuterung von (C1-C6)Acyl verwiesen. Beispielsweise seien erwähnt
(C1-C6)Alkanoyl, wie in der Definition von (C1-C6)Acyl erwähnt.
(C1-C6)Alkylsulfoxy stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-S(=O)-Gruppe dar, wobei
bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen
werden kann.
(C1-C6)-Alkylsulfonyl stellt zweckmäßig eine (C1-C6)Alkyl-SO2-Gruppe dar, wobei
bezüglich der (C1-C6)Alkylgruppe auf die diesbezügliche obige Definition verwiesen
werden kann.
(C6-C10)-Aryl steht im allgemeinen für einen aromatischen Rest mit 6 bis 10 Kohlen
stoffatomen. Bevorzugte Arylreste sind Phenyl und Naphthyl.
(C1-C6)-Acyl steht im Rahmen der Erfindung zweckmäßig für einen geradkettigen
oder verzweigten Acylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen. Beispielsweise seien ge
nannt: Formyl, Acetyl, Ethanoyl, Propanoyl, Isopropanoyl, Butanoyl, Isobutanoyl
und Pentanoyl. Bevorzugt ist ein geradkettiger oder verzweigter Acylrest mit 1 bis 4
Kohlenstoffatomen. Besonders bevorzugt sind Acetyl und Ethanoyl.
(C3-C8)-Cycloalkyl steht im Rahmen der Erfindung für Cyclopropyl, Cyclopentyl,
Cyclobutyl, Cyclohexyl, Cycloheptyl oder Cyclooctyl. Bevorzugt seien genannt:
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von (C3-C6)Cycloalkyl steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclo hexyl.
Cyclopropyl, Cyclopentyl und Cyclohexyl. Die Bedeutung von (C3-C6)Cycloalkyl steht entsprechend zweckmäßig für Cyclopropyl, Cyclopentyl, Cyclobutyl, Cyclo hexyl.
Halogen steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für Fluor, Chlor, Brom und
Jod. Bevorzugt sind Fluor, Chlor und Brom. Besonders bevorzugt sind Fluor und
Chlor.
(C1-C6)-Alkanoyl steht im Rahmen der Erfindung für Formyl sowie (C1-C5)-Alkyl
carbonylgruppen, (C1-C5)-Alkyl eine geradkettige oder verzweigtkettige Alkylgruppe
mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann, beispielsweise Acetyl, Propionyl, Butyryl,
Pentanoyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der
Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für Pyridyl, Pyrimidyl, Thienyl, Furyl,
Pyrrolyl, Thiazolyl, N-Triazolyl, Oxazolyl oder Imidazolyl. Bevorzugt sind Pyridyl,
Furyl, Thiazolyl und N-Triazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger aromatischer benzokondensierter Heterocyclus mit bis zu 3
Heteroatomen aus der Reihe S, O und/oder N steht beispielsweise für
Benzimidazolyl.
Ein 5- bis 6-gliedriger über ein Stickstoffatom gebundener gesättigter Heterocyclus,
der aus zwei Substituentengruppen zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie ge
bunden sind, gebildet werden kann, und der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom
aus der Reihe S oder O oder einem Rest der Formel -NR15, worin R15 wie oben
definiert ist, enthalten kann, steht im Rahmen der Erfindung im allgemeinen für
Morpholinyl, Piperidinyl, Piperazinyl, Methylpiperazinyl, Thiomorpholinyl oder
Pyrrolidinyl. Besonders bevorzugt sind Morpholinyl, Piperidinyl, Pyrrolidinyl und
Thiomorpholinyl.
Ein gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundener 3- bis 8-gliedriger ge
sättigter oder ungesättigter, nicht aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Hetero
atomen aus der Reihe S, N und/oder O schließt z. B. die oben genannten 5- bis 6-
gliedrigen über ein Stickstoffatom gebundenen gesättigten Heterocyclen ein sowie
3-, 7- und 8-gliedrige Heterocyclen, wie z. B. Aziridine (z. B. 1-Azacyclopropan-1-yl),
Azetidine (z. B. 1-Azacyclobutan-1-yl) und Azepine (z. B. 1-Azepan-1-yl) ein. Die
ungesättigten Vertreter können 1 bis 2 Doppelbindungen im Ring enthalten.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der
allgemeinen Formel (I),
in welcher
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C3-C8)-Cycloalkyl oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
-C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri- (C1-C6)-alkylsilyloxy substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)- Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy carbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1- C6)-alkyl substituiert sein kann,
besteht,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Halogen stehen,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-NR9- oder NR9'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4' für Wasserstoff oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, besteht,
R5' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy und (C3-C8)-Cycloalkyl besteht,
und deren Salze.
in welcher
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C3-C8)-Cycloalkyl oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)- Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauerstoffatom aufweisen kann,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
-C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)- Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri- (C1-C6)-alkylsilyloxy substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)- Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxy carbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1- C6)-alkyl substituiert sein kann,
besteht,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Halogen stehen,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-NR9- oder NR9'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4' für Wasserstoff oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, besteht,
R5' für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy und (C3-C8)-Cycloalkyl besteht,
und deren Salze.
In einer bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen der all
gemeinen Formel (I), worin R1 für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
insbesondere für (C1-C6)-Alkyl, besonders für Methyl.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin R2 und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff
oder (C1-C6)-Alkyl stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin R9 und P9' für (C1-C6)-Alkyl stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin R7 und R8 für Wasserstoff stehen.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O
besteht.
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O
besteht.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin R6 für m-Biphenyl steht, das gegebenenfalls durch
1 bis 3 Halogen substituiert sein kann.
In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform betrifft die Erfindung Verbindungen
der allgemeinen Formel (I), worin R4, R4', R5 und R5' für Wasserstoff stehen.
Außerdem wurde ein Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen
der allgemeinen Formel (I) gefunden, dadurch gekennzeichnet, dass man
[A1] Verbindungen der allgemeinen Formel (A1I)
[A1] Verbindungen der allgemeinen Formel (A1I)
in welcher
R1, R2, R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
X1 für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
mit Aminen der allgemeinen Formel (A1II)
R1, R2, R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
X1 für Halogen, vorzugsweise für Chlor steht,
mit Aminen der allgemeinen Formel (A1II)
in welcher
R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfs mittels umsetzt, oder
oder
[A2] Isocyanate der allgemeinen Formel (A2I)
R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder Hilfs mittels umsetzt, oder
oder
[A2] Isocyanate der allgemeinen Formel (A2I)
R6-NCO (A2I)
in welcher
R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Thiazolylaminen der allgemeinen Formel (A2II)
R6 die oben angegebene Bedeutung hat,
mit Thiazolylaminen der allgemeinen Formel (A2II)
in welcher
R1, R2, R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (B1)
R1, R2, R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben, in inerten Lösemitteln umsetzt,
oder
[B] Verbindungen der allgemeinen Formel (B1)
in welcher
R1, R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R26 gleich (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
[B1] für den Fall dass R4 gleich Methyl sein soll, mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (BI1)
R1, R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
und
R26 gleich (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
[B1] für den Fall dass R4 gleich Methyl sein soll, mit Lithiumaluminiumhydrid in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (BI1)
in welcher
R1, R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
[B2] für den Fall dass R4 gleich Wasserstoff sein soll, mit Lithiumhydroxid in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B2I)
R1, R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben, umsetzt, oder
[B2] für den Fall dass R4 gleich Wasserstoff sein soll, mit Lithiumhydroxid in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B2I)
in welcher
R1, R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,
oder
[B3] für den Fall, dass R4 ungleich Wasserstoff oder Methyl sein soll, mit Ver bindungen der allgemeinen Formel (B3I)
R1, R2, R3, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,
oder
[B3] für den Fall, dass R4 ungleich Wasserstoff oder Methyl sein soll, mit Ver bindungen der allgemeinen Formel (B3I)
Y-R4 (B3I)
in welcher Y für eine Abgangsgruppe, wie z. B. B. Triflat oder Halogen, vorzugs
weise Chlor steht, und R4 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B3II)
in inerten Lösungsmitteln zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B3II)
in welcher
R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,
und diese dann zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B3III)
R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R26 die oben angegebene Bedeutung haben umsetzt,
und diese dann zu Verbindungen der allgemeinen Formel (B3III)
in welcher
R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
decarboxyliert,
und für den Fall, daß R5 ein Substituent anders als Wasserstoff ist,
Verbindungen der allgemeinen Formel (B3III)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (B3IV)
R1, R2, R3, R4, R6, R7 und R8 die oben angegebene Bedeutung haben,
decarboxyliert,
und für den Fall, daß R5 ein Substituent anders als Wasserstoff ist,
Verbindungen der allgemeinen Formel (B3III)
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (B3IV)
X2-R5 (B3IV)
in welcher
X2 für eine Abgangsgruppe, wie z. B. Triflat oder Halogen, vorzugsweise Chlor steht,
und
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (CI)
X2 für eine Abgangsgruppe, wie z. B. Triflat oder Halogen, vorzugsweise Chlor steht,
und
R5 die oben angegebene Bedeutung hat,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt,
oder
[C] Verbindungen der allgemeinen Formel (CI)
in welcher
R1, R2, R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (CII)
R1, R2, R3 und R9 die oben angegebene Bedeutung haben,
mit Verbindungen der allgemeinen Formel (CII)
in welcher
X3 für eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Hydroxy steht,
und
R8, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
X3 für eine Abgangsgruppe, wie z. B. Halogen, vorzugsweise Chlor, oder Hydroxy steht,
und
R8, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln, gegebenenfalls in Anwesenheit einer Base und/oder eines Hilfsmittels zu Verbindungen der Formel (I) umsetzt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren können durch folgende Formelschemata beispiel
haft erläutert werden:
Die erfindungsgemäßen Verfahren [B1], [B2] und [B3] können durch folgendes
Formelschema beispielhaft erläutert werden:
Das erfindungsgemäße Verfahren [C] kann durch folgendes Formelschema beispiel
haft erläutert werden:
Hierin bedeuten:
HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
DIC: Diisopropylcarbodiimid
DMF: N,N-Dimethylformamid.
HOBt: 1-Hydroxy-1H-benzotriazol
DIC: Diisopropylcarbodiimid
DMF: N,N-Dimethylformamid.
Die entsprechenden Ketone können durch Kupplungsreaktionen hergestellt werden,
die dem Fachmann geläufig sind (z. B. Houben-Weyl, Methoden der organischen
Chemie, Georg Thieme Verlag, Stuttgart oder Comprehensive Organic Synthesis,
Ed. B. M. Trost, Pergamon Press, Oxford, 1991).
Als Lösemittel für die Verfahren [A1] und [A2] eignen sich übliche organische
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu ge
hören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethyl
ether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder
Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlor
methan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder
Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es
möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist Dioxan.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren [A1] können im allgemeinen anorga
nische oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise orga
nische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-
Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU),
Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperidin oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethyl
amin.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevor
zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (A1I) ein.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperatur
bereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durch
geführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck
durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1I) sind neu und können hergestellt
werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (A1II)
Verbindungen der allgemeinen Formel (A1II)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
D für (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise für Methyl steht,
zunächst durch eine Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (A1III)
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben
und
D für (C1-C4)-Alkyl, vorzugsweise für Methyl steht,
zunächst durch eine Alkylierung mit Verbindungen der allgemeinen Formel (A1III)
R4'-I (A1III)
in welcher
R4' die oben angegebene Bedeutung von R4 hat, aber nicht für Wasserstoff steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1IV)
R4' die oben angegebene Bedeutung von R4 hat, aber nicht für Wasserstoff steht,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base in die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1IV)
in welcher
R1, R2, R3, R4' und D die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit Salzsäure die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1V)
R1, R2, R3, R4' und D die oben angegebene Bedeutung haben,
überführt,
in einem weiteren Schritt durch Umsetzung mit Salzsäure die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1V)
in welcher
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt und abschließend mit Chlorameisensäuretrichlormethylester in Ethern um setzt.
R1, R2, R3 und R4 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt und abschließend mit Chlorameisensäuretrichlormethylester in Ethern um setzt.
Als Lösemittel für die Alkylierung eignen sich übliche organische Lösemittel, die sich
unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt Ether wie
Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether oder Kohlenwasserstoffe
wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen oder Halogen
kohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlor
ethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol oder Essigester oder Triethylamin, Pyridin,
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril, Aceton oder Nitromethan. Ebenso
ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt sind
Dichlormethan, Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren können im allgemeinen anorganische
oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise Alkali
hydroxide wie zum Beispiel Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid, Erdalkalihy
droxide wie zum Beispiel Bariumhydroxid, Alkalicarbonate wie Natriumcarbonat,
Kaliumcarbonat oder Cäsiumcarbonat, Erdalkalicarbonate wie Calciumcarbonat, oder
Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kaliummethanolat, Natrium-
oder Kaliumethanolat oder Kalium-tert.butylat, oder organische Amine (Trialkyl(C1-
C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan
(DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin,
Methylpiperidin oder Morpholin. Es ist auch möglich, als Basen Alkalimetalle wie
Natrium oder deren Hydride wie Natriumhydrid einzusetzen. Bevorzugt ist
Natriumhydrid.
Die Alkylierung erfolgt im allgemeinen in einem der oben aufgeführten Lösemitteln,
vorzugweise in Dimethylformamid in einem Temperaturbereich von 0°C bis +70°C,
vorzugsweise von 0°C bis +30°C und Normaldruck.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevor
zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (A1II) ein.
Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel (A1V) erfolgt unter
Rückflusstemperatur und Normaldruck.
Als Lösemittel für die Umsetzung mit Chlorameisensäuretrichlormethylester eignen
sich im allgemeinen Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykol
dimethylether. Bevorzugt ist Dioxan.
Die Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel (A1V) mit Chlor
ameisensäuretrichlormethylester erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und
anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch
möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in
einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die weiteren Verbindungen sind an sich bekannt [vgl. DE 74 83 76] oder können nach
den dort publizierten Methoden hergestellt werden.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1V) sind neu und können
beispielsweise hergestellt werden, indem man
Verbindungen der allgemeinen Formel (A1VI)
Verbindungen der allgemeinen Formel (A1VI)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl2 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1VII)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
durch Umsetzung mit dem System Chlorsulfonsäure/SOCl2 in die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1VII)
in welcher
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (A1VIII)
R1 die oben angegebene Bedeutung hat,
überführt, anschließend mit Aminen der allgemeinen Formel (A1VIII)
HNR2R3 (A1VIII)
in welcher
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1IX)
R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
in inerten Lösemitteln die Verbindungen der allgemeinen Formel (A1IX)
in welcher
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, und in einem letzten Schritt eine Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (A1X)
R1, R2 und R3 die oben angegebene Bedeutung haben,
herstellt, und in einem letzten Schritt eine Umsetzung mit Aminen der allgemeinen Formel (A1X)
H2N-R4' (A1X)
in welcher
R4' die oben angegebene Bedeutung von R4' hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base durchführt.
R4' die oben angegebene Bedeutung von R4' hat und mit dieser gleich oder verschieden ist,
in inerten Lösemitteln und in Anwesenheit einer Base durchführt.
Die Reaktion mit Chlorsulfonsäure/SO2Cl erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und
anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch
möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in
einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel für die Umsetzung mit den Aminen der allgemeinen Formel (A1VIII)
eignen sich Alkohole wie beispielsweise Methanol, Ethanol, Propanol und Isopropa
nol. Bevorzugt ist Methanol.
Die Umsetzung mit den Aminen erfolgt zunächst bei Raumtemperatur und
anschließend unter der Rückflusstemperatur des jeweiligen Ethers.
Die Umsetzung wird im allgemeinen bei Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch
möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in
einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Umsetzung mit den Verbindungen der allgemeinen Formel (A1X) erfolgt in
Ethern wie beispielsweise Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran oder Glykol
dimethylether. Bevorzugt ist Methanol.
Als Basen können im allgemeinen anorganische oder organische Basen eingesetzt
werden. Hierzu gehören vorzugsweise organische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine)
wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO),
1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU), Pyridin, Diaminopyridin, Methylpiperi
din oder Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevor
zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (A1X) ein.
Als Lösemittel für die Verfahren [B1], [B2] und [B3] eignen sich übliche organische
Lösemittel, die sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu ge
hören bevorzugt Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran (THF), Glykoldi
methylether, oder Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclo
hexan oder Erdölfraktionen, oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan,
Trichlormethan, Tetrachlormethan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlor
benzol, oder Essigester, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Aceto
nitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden.
Bevorzugt ist THF.
Die erfindungsgemäßen Verfahren [B1], [B2] und [B3] werden im allgemeinen in
einem Temperaturbereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C,
durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren [B1], [B2] und [B3] werden im allgemeinen bei
Normaldruck durchgeführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck
oder bei Unterdruck durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Als Lösemittel für das Verfahren [C] eignen sich übliche organische Lösemittel, die
sich unter den Reaktionsbedingungen nicht verändern. Hierzu gehören bevorzugt
Ether wie Diethylether, Dioxan, Tetrahydrofuran, Glykoldimethylether, oder Kohlen
wasserstoffe wie Benzol, Toluol, Xylol, Hexan, Cyclohexan oder Erdölfraktionen,
oder Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichlormethan, Trichlormethan, Tetrachlor
methan, Dichlorethylen, Trichlorethylen oder Chlorbenzol, oder Essigester,
Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid (DMF) oder Acetonitril. Ebenso ist es mög
lich, Gemische der genannten Lösemittel zu verwenden. Bevorzugt ist DMF.
Als Basen für das erfindungsgemäße Verfahren [C] können im allgemeinen anorgani
sche oder organische Basen eingesetzt werden. Hierzu gehören vorzugsweise orga
nische Amine (Trialkyl(C1-C6)amine) wie Triethylamin, oder Heterocyclen wie 1,4-
Diazabicyclo[2.2.2]octan (DABCO), 1,8-Diazabicyclo[5.4.0]undec-7-en (DBU),
Pyridin, Diaminopyridin, N-Methylmorpholin oder N-Methylpiperidin oder
Morpholin. Bevorzugt ist Triethylamin.
Als Hilfsmittel eignen sich an sich bekannte Dehydratisierungs- bzw. Kupp
lungsreagenzien, wie beispielsweise Carbodiimide, wie Diisopropylcarbodiimid
(DIC), Dicyclohexylcarbodiimid (DCC) oder N-(3-Dimethylaminopropyl)-N'-
ethylcarbodiimid (EDC), oder Carbonylverbindungen wie Carbonyldiimidazol (CDI)
oder Isobutyl-chloroformiat, oder 1,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyl-5-
phenyl-1,2-oxazolium-3-sulfonat, oder Phosphorverbindungen wie Propanphosphon
säureanhydrid, Phosphorsäurediphenylesterazid, Benzotriazolyl-N-oxy-tris(dimethyl
amino)phosphonium-Hexafluorophosphat (BOP), oder Uronium-Verbindungen wie
O-Benzotriazol-1-yl-N,N,N',N'-tetramethyluronium-Hexafluorophosphat (HBTU),
oder Methansulfonsäurechlorid, gegebenenfalls in Gegenwart von Hilfsstoffen wie
N-Hydroxysuccinimid oder N-Hydroxybenzotriazol.
Im allgemeinen setzt man die Base in einer Menge von 0,05 Mol bis 10 Mol, bevor
zugt von 1 Mol bis 2 Mol bezogen auf 1 Mol der Verbindung der Formel (CI) ein.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen in einem Temperatur
bereich von -50°C bis +100°C, bevorzugt von -30°C bis +60°C, durchgeführt.
Die erfindungsgemäßen Verfahren werden im allgemeinen bei Normaldruck durch
geführt. Es ist aber auch möglich, das Verfahren bei Überdruck oder bei Unterdruck
durchzuführen (z. B. in einem Bereich von 0,5 bis 5 bar).
Die Erfindung betrifft ferner die Verbindungen der Formel (I) zur Verwendung als
Arzneimittel.
Die Erfindung betrifft ferner eine pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Ver
bindung der allgemeinen Formel (I) in Mischung mit mindestens einem pharma
zeutisch verträglichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
Die Erfindung betrifft ferner die Verwendung einer Verbindung der allgemeinen
Formel (I) zur Herstellung eines Arzneimittels, insbesondere eines Arzneimittels zur
Behandlung und/oder Prävention viraler Infektionen, wie Herpes Viren, insbesondere
Herpes Simplex-Viren.
HSV (HSV-1 Walki, HSV-1F oder HSV-2G) wurde auf Vero-Zellen (ATCC CCL-
81) unter folgenden Bedingungen vermehrt: Die Zellen wurden in M199 Medium
(5% fötales Kälberserum, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml strepto
mycin) in Zellkulturflaschen bei 37°C und 5% CO2 gezüchtet. Die Zellen wurden
zweimal pro Woche jeweils 1 : 4 gesplittet. Für die Infektion wurde das Medium abge
nommen, die Zellen mit "Hank's solution" gewaschen, mit 0,05% Trypsin, 0,02%
EDTA (Seromed L2143) abgelöst und mit einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro ml
unter den oben genannten Bedingungen für 24 Stunden inkubiert. Dann wurde das
Medium abgenommen und die Viruslösung mit einer m. o. i von < 0,05 in einem
Volumen von 2 ml pro 175 cm2 Oberfläche dazugegeben. Nach einstündiger Inku
bation unter den genannten Bedingungen wurde das Medium auf ein Volumen von
50 ml pro 175 cm2-Flasche aufgefüllt. 3 Tage nach Infektion zeigten die Kulturen
deutliche Zeichen eines zytopathischen Effektes. Das Virus wurde durch zweimaliges
Frieren (-80°C) und Tauen (37°C) freigesetzt. Der Zelldebris wurde durch Zentri
fugation (300 g, 10 min. 4°C) abgetrennt und der Überstand in Aliquots bei -80°C
weggefroren.
Der Virustiter wurde über einen Plaque-Assay bestimmt. Dafür wurden Verozellen in
einer Dichte von 4 × 105 Zellen pro Vertiefung in 24-well-Platten ausgesät und nach 24
Stunden Inkubation (37°C, 5% CO2) mit Verdünnungen des Virusstocks von 10-2 bis
10-12 (100 µl Inokulum) infiziert. 1 Stunde nach Infektion wurde das Medium abge
nommen und die Zellen mit 1 ml Overlay-Medium (0,5% Methylcellulose, 0,225
Natriumbikarbonat, 2 mM Glutamin, 100 IU/ml Penicillin, 100 µg/ml Streptomycin,
5% fötales Kälberserum in MEM-Eagle Medium mit Earl's Salz) überschichtet und
für 3 Tage inkubiert. Im Anschluß wurden die Zellen mit 4% Formalin für 1 Stunde
fixiert, mit Wasser gewaschen, mit Giemsa (Merck) für 30 min gefärbt und im An
schluß gewaschen und getrocknet. Mit einem Plaque-viewer wurde der Virustiter be
stimmt. Die für die Experimente verwendeten Virusstocks hatten einen Titer von
1 × 106/ml - 1 × 108/ml.
Die Anti-HSV-Wirkung wurde in einem Screening-Testsystem in 96-Well-Mikro
titerplatten unter Zuhilfenahme von diversen Zellinien neuronalen, lymphoiden und
epithelialen Ursprungs wie zum Beispiel Vero (Nierenzellinie der grünen Meer
katze), MEF (murine embryonale Fibroblasten), HELF (humane embryonale
Fibroblasten), NT2 (humane neuronale Zellinie) oder Jurkat (humane lymphoide T-
Zellinie) bestimmt. Der Einfluß der Substanzen auf die Ausbreitung des cyto
pathogenen Effektes wurde im Vergleich zu der Referenzsubstanz Acyclovir-
Natrium (Zovirax®), einem klinisch zugelassenen anti-Herpes-Chemotherapeutikum,
bestimmt.
Die in DMSO (Dimethylsulfoxid) gelösten Substanzen (50 mM) werden auf Mikro
titerplatten (z. B. 96-Well-MTP) in Endkonzentrationen von 250-0,5 µM (mikro
molar) in Doppelbestimmungen (4 Substanzen/Platte) untersucht. Bei potenten Sub
stanzen werden die Verdünnungen über mehrere Platten bis 0,5 pM (picomolar)
weitergeführt. Toxische und cytostatische Substanzwirkungen werden dabei miter
faßt. Nach den entsprechenden Substanzverdünnungen (1 : 2) auf der Mikrotiterplatte
in Medium wird eine Suspension von Zellen (1 × 104 Zellen pro Vertiefung) wie zum
Beispiel von Vero-Zellen in M199 (Medium 199) mit 5% fötalem Kälberserum,
2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin oder
MEF-Zellen in EMEM (Eagle's Minimum Essential Medium) mit 10% fötalem
Kälberserum, 2 mM Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml
Streptomycin, oder HELF-Zellen in EMEM mit 10% fötalem Kälberserum, 2 mM
Glutamin und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin, oder NT2-
und Jurkat-Zellen in DMEM (4,5 mg/l Glukose plus Pyridoxin) mit 10% fötalem
Kälberserum 2 mM Glutamin, 1 mM Natrium Pyruvat, nicht essentiellen Amino
säuren und optional 100 IU/ml Penicillin und 100 µg/ml Streptomycin in jedes
Näpfchen gegeben und die Zellen in den relevanten Vertiefungen mit einer ent
sprechenden Virusmenge infiziert (HSV-1F oder HSV-2G mit einer m. o. i
(multiplicity of infection) von 0,0025 für HELF, Vero und MEF Zellen sowie einer
m. o. i von 0,1 für NT2- und Jurkat-Zellen). Die Platten werden anschließend bei 37°C
in einem CO2-Brutschrank (5% CO2) über mehrere Tage inkubiert. Nach dieser Zeit
ist der Zellrasen von z. B. Vero-Zellen in den substanzfreien Viruskontrollen, aus
gehend von 25 infektiösen Zentren, durch den cytophatogenen Effekt der HSV-Viren
völlig lysiert bzw. zerstört (100% CPE). Die Platten werden zunächst optisch mit
Hilfe eines Mikroskopes ausgewertet und dann mit einem Fluoreszenzfarbstoff
analysiert. Hierzu wird der Zellkulturüberstand aller Näpfchen der MTP abgesaugt
und mit 200 µl PBS-Waschlösung befüllt. Das PBS wird abermals abgesaugt und
alle Wells mit 200 µl Fluoreszenzfarbstofflösung (Fluorescein-diacetate, 10 µg/ml in
PBS) befüllt. Nach einer Inkubationszeit von 30-90 min werden die Testplatten in
einem Fluoreszenzmessgerät bei einer Anregungswellenlänge von 485 nm und einer
Emissionswellenlänge von 538 nm vermessen.
Die Ergebnisse sind für einige Verbindungen (Herstellungsbeispiele) in der
folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt:
IC50 bedeutet hier die halbmaximale Fluoreszenzintensität mit Bezug zur nicht
infizierten Zellkontrolle (100% Wert). Man kann den IC50-Wert auch auf eine ge
eignete Wirkstoffkontrolle (siehe Assaybeschreibung: infizierte Zellen in Gegenwart
einer Substanz mit Anti-Herpeswirkung geeigneter Konzentration, z. B. Zovirax
20 µM) beziehen. Diese Wirkstoffkontrolle erreicht etwa Fluoreszenzintensitäten von
85% bis 95% in Bezug zur Zellkontrolle.
Bevorzugt sind erfindungsgemäße [5-(Aminosulfonyl)-1,3-thiazol-2-yl]propanamid-
und acetamid-Derivate, deren IC50 (HSV-1F/Vero) im oben beschriebenen in-vitro
Screening-Testsystem bevorzugt weniger als 50 µM, bevorzugter weniger als 25 µM
und ganz besonders bevorzugt weniger als 10 µM beträgt.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen stellen somit wertvolle Wirkstoffe zur Be
handlung und Prophylaxe von Erkrankungen dar, die durch Herpes-Viren, insbe
sondere Herpes Simplex-Viren ausgelöst werden. Als Indikationsgebiete können bei
spielsweise genannt werden:
- 1. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Patienten mit Krankheitsbildern wie Herpes labialis, Herpes genitalis, und HSV bedingter Keratitis, Enzephalitis, Pneumonie, Hepatitis etc.
- 2. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei immunsupprimierten Patienten (z. B. AIDS- Patienten, Krebspatienten, Patienten mit genetisch bedingter Immundefiziens, Transplantationspatienten)
- 3. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen bei Neugeborenen und Kleinkindern
- 4. Behandlung und Prophylaxe von Herpes-Infektionen, insbesondere Herpes Simplex-Infektionen und Herpes-, insbesondere Herpes Simplex-positiven Patienten zur Unterdrückung der Rekurrenz (Suppressionstherapie).
6 Wochen alte weibliche Mäuse, Stamm BALB/cABom, wurden von einem
kommerziellen Züchter (Bomholtgard Breeding and Research Centre Ltd.) bezogen.
Die Tiere wurden in einem dichten Glasgefäß mit Diethylether (Merck) anästhesiert.
50 µl einer Verdünnung des Virusstocks (Infektionsdosis 5 × 104 Pfu) wurden mit
einer Eppendorfpipette in die Nase der anästhesierten Tiere eingebracht. Diese
Infektionsdosis führt bei 90-100% der Tiere durch eine generalisierte Infektion mit
prominenten respiratorischen und zentralnervösen Symptomen im Mittel zwischen 5
und 8 Tagen zum Tode.
6 Stunden nach Infektion wurden die Tiere mit Dosen von 0,1-100 mg/kg Körper
masse 3mal täglich 7.00 Uhr, 14.00 Uhr und 19.00 Uhr über einen Zeitraum von
5 Tagen behandelt. Die Substanzen wurden in DMSO vorgelöst und in Tylose/PBS
(Hoechst) resuspendiert (Endkonzentration 1,5% DMSO, 0,5% Tylose in PBS).
Nach der letzten Applikation wurden die Tiere weiter beobachtet und die Todeszeit
punkte festgestellt.
Ein Vergleich der Überlebenskurven erbrachte für die Verbindung des Beispiels 3
eine ED90 von etwa 3 mg/kg für HSV-1, wobei ED90 bedeutet, dass bei dieser Dosis
90% der Tiere überleben.
Der Wirkstoff kann systemisch und/oder lokal wirken. Zu diesem Zweck kann er auf
geeignete Weise appliziert werden, wie z. B. oral, parenteral, pulmonal, nasal,
sublingual, lingual, buccal, rectal, transdermal, conjunctival, otisch oder als
Implantat.
Für diese Applikationswege kann der Wirkstoff in geeigneten Applikationsformen
verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich bekannte, den Wirkstoff schnell und/oder
modifiziert abgebende Applikationsformen, wie z. B. Tabletten (nichtüberzogene
sowie überzogene Tabletten, z. B. magensaftresistente Überzüge), Kapseln, Dragees,
Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen und Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes
geschehen (intravenös, intraarteriell, intrakardial, intraspinal oder intralumbal) oder
unter Einschaltung einer Resorption (intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan,
oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als
Applikationsformen u. a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von
Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten und sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Applikationswege eignen sich z. B. Inhalationsarzneiformen (u. a.
Pulverinhalatoren, Nebulizer), Nasentropfen/-lösungen, Sprays; lingual, sublingual
oder buccal zu applizierende Tabletten oder Kapseln, Suppositorien, Ohren- und
Augen-Präparationen, Vaginalkapseln, wäßrige Suspensionen (Lotionen,
Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, Milch, Pasten,
Streupuder oder Implantate.
Die Wirkstoffe können in an sich bekannter Weise in die angeführten
Applikationsformen überführt werden. Dies geschieht unter Verwendung inerter
nichttoxischer, pharmazeutisch geeigneter Hilfsstoffe. Hierzu zählen u. a.
Trägerstoffe (z. B. mikrokristalline Cellulose), Lösungsmittel (z. B. flüssige
Polyethylenglycole), Emulgatoren (z. B. Natriumdodecylsulfat), Dispergiermittel
(z. B. Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Biopolymere (z. B. Albumin),
Stabilisatoren (z. B. Antioxidantien wie Ascorbinsäure), Farbstoffe (z. B. anorganische
Pigmente wie Eisenoxide) oder Geschmacks- und/oder Geruchskorrigentien.
Im allgemeinen hat es sich als vorteilhaft erwiesen, bei parenteraler Applikation
Mengen von etwa 0,01 bis 100 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,1 bis 10 mg/kg
Körpergewicht zur Erzielung wirksamer Ergebnisse zu verabreichen. Bei oraler
Applikation beträgt die Menge etwa 0,1 bis 50 mg/kg, vorzugsweise etwa 0,5 bis
5 mg/kg Körpergewicht.
Trotzdem kann es gegebenenfalls erforderlich sein, von den genannten Mengen
abzuweichen, und zwar in Abhängigkeit von Körpergewicht, Applikationsweg,
individuellem Verhalten gegenüber dem Wirkstoff, Art der Zubereitung und
Zeitpunkt bzw. Intervall, zu welchem die Applikation erfolgt.
Gegebenenfalls kann es sinnvoll sein, die erfindungsgemäßen Verbindungen mit
anderen Wirkstoffen insbesondere antiviralen Wirkstoffen zu kombinieren.
150 g (1,12 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol werden bei Raumtemperatur zu einer
Lösung von 331 g (2,81 mmol) Thionylchlorid in 653 g (5,61 mmol) Chlorsulfon
säure zugetropft. Die Lösung wird 48 h zum Rückfluß erhitzt. Anschließend wird die
Mischung auf 3 l Eiswasser gegeben und mit 4 × 400 ml Dichlormethan extrahiert.
Die vereinigten organischen Phasen werden mit 2,5 l Wasser gewaschen, über
Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Nach Destillation des Rohproduktes werden
233,7 g Produkt in Form eines Öls erhalten. (Sdp. 87-96°C, 0,7 mbar, GC 98,1%,
Ausbeute 89,6%).
Zu einer Lösung aus 208 g (95%ig, 0,9 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-
sulfonylchlorid in 1000 ml Tetrahydrofuran werden 117,7 g (1,8 mol) einer 26%igen
wässrigen Ammoniaklösung bei -10 V zugetropft. Man läßt 2 h ohne weitere
Kühlung nachrühren und engt anschließend den Reaktionsansatz am Rotationsver
dampfer ein. Das Rohprodukt wird ohne weitere Reinigung in die nächste Stufe ein
gesetzt.
144 g (0,576 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid werden bei Raumtem
peratur in 600 ml Acetonitril vorgelegt und 147 g (1,9 mol) einer 40%igen
wässrigen Methylamin-Lösung bei Raumtemperatur zudosiert. Der Reaktionsansatz
wird 6 h bei 50°C nachgerührt und anschließend am Rotationsverdampfer eingeengt.
Der Rückstand wird mit Wasser versetzt, abgesaugt und getrocknet.
Ausbeute: 78 g (66%)
Fp.: 194°C.
Ausbeute: 78 g (66%)
Fp.: 194°C.
1,767 g (15 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester ("Diphosgen") wurden bei
Raumtemperatur zu einer Lösung aus 3 g (15 mmol) 4-Methyl-2-(methylamino)-1,3-
thiazol-5-sulfonamid in 45 ml Dioxan gegeben und die Mischung wurde zum
Rückfluß erhitzt bis eine homogene Lösung erhalten wurde und laut DC kein
Startmaterial mehr vorhanden war. Nach Absaugen des Lösungsmittels, Versetzen
des Rückstandes mit 100 ml abs. Toluol und Umkristallisation aus Essigester (Zusatz
von Hexan bis zur Trübung) wurden 1,4 g des Produktes in Form weißer Kristalle
erhalten. (Ausbeute 37,5%, Mp. Zers.).
Zu einer Lösung aus 41 g (0,177 mol) 2-Chlor-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonylchlorid
in 360 ml Dichlormethan werden 177 ml einer Lösung von Methylamin in Methanol
(2 M, 0,354 mol) bei 0°C zugegeben. Man läßt 30 min bei 0°C rühren, gibt 1,8 l
Wasser zu und extrahiert die Mischung 5 mal mit jeweils 400 ml Dichlormethan. Die
vereinigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und das
Lösungsmittel abdestilliert. Es werden 39,93 g eines Öls erhalten, das beim
Stehenlassen fest wird (Rf = 0,43 (Toluol/Essigester = 2/1), Ausbeute 99,7%).
6,0 g Natriumhydrid (60% Dispersion in Mineralöl, 0,151 mol) wurden in kleinen
Portionen bei 0°C zu einer Lösung aus 36,2 g (0,137 mol) N-{5-[(Dimethyl
amino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}acetamid in Dimethylformamid zuge
tropft. Anschließend werden 21,4 g (0,151 mol) Methyliodid über eine Spritze
zugetropft. Nach vollständigem Umsatz laut DC wurde der Ansatz durch Zugabe
einer gesättigten Ammoniumchlorid Lösung gequencht. Die Mischung wurde bis zur
Trockne eingeengt, der Rückstand in Wasser aufgenommen, 16 h gerührt und
abfiltriert. Nach Trocknen des Rückstands im Vakuum wurde er weiter gereinigt
durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (15-66% Essigester) als
Laufmittel. Es wurden 31,0 g eines weißen Pulvers erhalten. (Rf = 0,43
(Toluol/Essigester = 1/2), Ausbeute 74%).
31 g (0,111 mol) N-{5-[(Dimethylamino)sulfonyl]-4-methyl-1,3-thiazol-2-yl}-N-
methylacetamid wurden in 500 ml 4 N Salzsäure suspendiert und zum Rückfluß
erhitzt bis die Reaktion laut DC (Toluol/Essigester 1/2) vollständig war. Die
Mischung wurde mit Dichlormethan gewaschen, durch Zugabe von 20%iger Natron
lauge basisch gestellt und mit Dichlormethan extrahiert. Danach wurde die orga
nische Phase über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Das Rohprodukt wurde
weiter gereinigt durch Chromatographie an Kieselgel mit Toluol/Essigester (50-85%
Essigester) als Laufmittel. Nach Abdestillieren des Lösungsmittels wurden 22,9 g
eines Feststoffs erhalten. (Rf = 0,37 (Toluol/Essigester = 1/2), Ausbeute 87,7%).
15,4 g (78 mmol) Chlorameisensäuretrichlormethylester ("Diphosgen") wurden bei
Raumtemperatur zu einer Lösung aus 22,9 g (97 mmol) N,N,4-Trimethyl-2-(methyl
amino)-1,3-thiazol-5-sulfonamid in 360 ml Dioxan gegeben und die Mischung wurde
zum Rückfluß erhitzt bis eine homogene Lösung erhalten wurde und laut DC kein
Startmaterial mehr vorhanden war. Nach Entfernen des Lösungsmittels im Vakuum
wurden 29,0 g des Produktes in Form eines Öl erhalten. (Ausbeute 100%, NMR
(CDCl3): 3,89 (3H), 2,81 (6H), 2,62 (3H) ppm).
Eine Lösung von 5,0 g (22,1 mmol) 2-Chlor-N,4-dimethyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid,
2,92 g (33,1 mmol) 2-N,N-Dimethylaminoethylamin und 6,10 ml Triethylamin in
6,65 ml Dioxan wird 16 h bei 100°C gerührt. Anschließend werden 20 ml Wasser
zugegeben und die Mischung mit 3 × 100 ml Dichlormethan extrahiert. Die ver
einigten organischen Phasen werden über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt.
Nach Chromatographie des Rohprodukts an Kieselgel mit einer Mischung aus
Chloroform und Methanol als Laufmittel (0-30% Methanol) werden 3,05 g eines Öls
erhalten. (Rf = 0,04 (Chloroform/5% Methanol), Ausbeute 49,7%).
1,25 g (6,82 mmol) 3-Phenylbenzylamin wird mit 1,38 g (13,64 mmol) Triethylamin in
25 ml DMF vorgelegt. Man gibt 1,84 g (6,82 mmol) 5-(Aminosulfonyl)-4-methyl-1,3-
thiazol-2-yl(methyl)carbamidsäurechlorid zu und läßt bei RT rühren. Nach
vollständigem Umsatz laut DC (CH2Cl2/CH3OH 100 : 5) wird vom DMF befreit und
der entstehende Rückstand in Dichlormethan aufgenommen, es wird mehrfach mit
Wasser gewaschen. Die organische Phase wird über MgSO4 getrocknet und
eingeengt.
Das erhaltene Rohprodukt wird durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt.
(Laufmittel CH2Cl2/CH3OH 100 : 2).
Man erhält 1,15 g eines weißen Feststoffes.
Rf = 0,36 (CH2Cl2/CH3OH 100 : 5)
Ausbeute 40,5%
Fp.: 152°C
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8,25 (1H); 7,60-7,70 (3H); 7,30-7,60 (8H); 4,45 (2H); 3,55 (3H); 2,40 (3H).
(Laufmittel CH2Cl2/CH3OH 100 : 2).
Man erhält 1,15 g eines weißen Feststoffes.
Rf = 0,36 (CH2Cl2/CH3OH 100 : 5)
Ausbeute 40,5%
Fp.: 152°C
1H-NMR (300 MHz, DMSO): δ = 8,25 (1H); 7,60-7,70 (3H); 7,30-7,60 (8H); 4,45 (2H); 3,55 (3H); 2,40 (3H).
In Analogie zur Vorschrift des Beispiels 1 bzw. des Beispiels 3 werden die
nachfolgenden Verbindungen hergestellt:
Retentionszeit LC/MS (SMKL-N1-1Low Vol HCl) 5,08 min.
48,4 mg (0,23 mmol) 2-Methylamino-4-methyl-1,3-thiazol-5-sulfonamid werden in
10 ml N,N-Dimethylformamid gelöst und bei Raumtemperatur mit 58,1 mg
(0,26 mmol) [1,1'-Biphenyl]-3-propansäure, 34,7 mg (0,26 mmol) 1-Hydroxy-1H-
benzotriazol und 32,4 mg (0,26 mmol) N,N'-Diisopropylcarbodiimid versetzt. Die
Lösung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Anschließend wird die
Mischung auf Wasser gegossen und die wäßrige Phase dreimal mit
Essigsäureethylester extrahiert. Die vereinten organischen Phasen werden mit
gesättigter Natriumchloridlösung gewaschen, mit Natriumsulfat getrocknet und
eingeengt. Das Rohprodukt wird an einer präparativen HPLC (RP18-Säule;
Laufmittel: Acetonitril-Wasser Gradient) feingereinigt. Man erhält 31,2 mg (31%)
Produkt.
LC-MS (Methode: SMKL-N1-1Low Vol HCl): Retentionszeit: 4,76
MS (ESI): 831 (2Mz + H), 416 (Mz + H).
1H-NMR (DMSO): 7,68-7,27 (m, 11H), 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).
LC-MS (Methode: SMKL-N1-1Low Vol HCl): Retentionszeit: 4,76
MS (ESI): 831 (2Mz + H), 416 (Mz + H).
1H-NMR (DMSO): 7,68-7,27 (m, 11H), 3,62 (s, 3H), 3,15 (t, J = 7Hz, 2H), 3,00 (t, J = 7Hz, 2H), 2,45 (s, 3H).
Retentionszeit LC/MS (SMKL-N1-1Low Vol HCl) 4,54 min.
Retentionszeit LC/MS (SMKL-N1-1Low Vol HCl) 4,31 min.
LC-MS-Methode SMKL-N1-1Low Vol HCl
Claims (15)
1. Verbindungen der allgemeinen Formel (I):
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1- C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, Resten der Formel
worin
R2-1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstofthaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und
(C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-2 und R2-3 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-4 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-5 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R2-6 für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-7 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer stoffatom aufweisen kann,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycar bonyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen- (C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1- C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gege benenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aro matischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebun denen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1- C6)-alkyl substituiert sein kann,
(C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR6-1,
-NR6-2R6-3 oder -CO-NR6-4R6-5,
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin
besteht,
worin
R6-1 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel NR6-6R6-7 substituiert ist,
worin
R6-6 und R6-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R6-1 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R6-2 und R6-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R6-4 und R6-5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder Amino stehen,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-CR4R5-, -CR4'R5'-C(O)- NR9-, -NR9'-C(O)-CR4R5- oder -NR9'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4 und R4' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n gleich 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR4-1R4-2 besteht,
worin
R4-1 und R4-2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R4-1 und R4-2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR4-3 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R4-3 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R5 und R5' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl stehen,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl,
worin
R9-1 für Wasserstoff steht,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6- C10)-Aryl und -NR9-2R9-3 besteht,
worin
R9-2 und R9-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R9-2 und R9-3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9-4 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R9-4 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für (C1-C6)-Alkyl stehen, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aroma tischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoff haltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R9-5 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R9-6 und R9-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe aus gewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
und deren Salze.
in welcher
R1 für Wasserstoff, Halogen, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1- C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C3-C8)- Cycloalkyl oder Biphenylaminocarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, Resten der Formel
worin
R2-1 für Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl steht,
einem 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, wobei ein stickstofthaltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und
(C6-C10)-Aryl, das seinerseits durch Hydroxy oder (C1-C6)- Alkoxy substituiert sein kann, besteht, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-2 und R2-3 gleich oder verschieden voneinander sind und für Wasserstoff und (C1-C4)-Alkyl stehen, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-4 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-5 für (C1-C4)-Alkyl steht, und R2-6 für Wasserstoff, (C1-C4)- Alkyl oder für eine Gruppe der Formel
stehen,
worin
R2-7 die Seitengruppe einer natürlich vorkommenden α- Aminosäure darstellt, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer stoffatom aufweisen kann,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Halogen,
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycar bonyl, Nitro, Cyano, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen- (C1-C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)- alkylsilyloxy, einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert sein kann,
(C1-C6)-Alkoxy,
(C1-C6)-Alkoxycarbonyl,
(C1-C6)-Alkylthio,
Hydroxy,
Carboxyl,
partiell fluoriertem (C1-C6)-Alkoxy mit bis zu 6 Fluoratomen,
(C1-C6)-Alkyl, das gegebenenfalls durch einen Rest der Formel
substituiert ist,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1- C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gege benenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aro matischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebun denen 3- bis 8-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aromatischen, mono- oder bicyclischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten ausgewählt aus Oxo, Halogen, Hydroxy, (C1- C6)-Alkoxycarbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1- C6)-alkyl substituiert sein kann,
(C2-C6)-Alkenyl
und Gruppen der Formeln
-OR6-1,
-NR6-2R6-3 oder -CO-NR6-4R6-5,
Carbazol, Dibenzofuran oder Dibenzothiophen,
Xanthen oder 9,10-Dihydroacridin
besteht,
worin
R6-1 Phenyl bedeutet, das seinerseits gegebenenfalls durch eine Gruppe der Formel NR6-6R6-7 substituiert ist,
worin
R6-6 und R6-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)-Acyl bedeuten,
oder
R6-1 (C1-C6)-Alkyl bedeutet, das gegebenenfalls ein bis dreifach durch Hydroxy und/oder Halogen substituiert ist,
R6-2 und R6-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkylaminocarbonyl, Phenyl, (C1-C6)-Acyl oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl gegebenenfalls durch (C1-C6)-Alkoxy, (C1-C6)-Acyl, durch Phenyl oder durch einen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R6-4 und R6-5 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeuten,
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, Halogen oder Amino stehen,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-CR4R5-, -CR4'R5'-C(O)- NR9-, -NR9'-C(O)-CR4R5- oder -NR9'-C(O)-NR9- steht,
worin
R4 und R4' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)- Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)Alkoxy, -(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n gleich 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6-C10)-Aryl und -NR4-1R4-2 besteht,
worin
R4-1 und R4-2 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R4-1 und R4-2 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR4-3 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R4-3 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet,
R5 und R5' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder (C1-C6)Alkanoyl stehen,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C2-C6)-Alkenyl, (C3-C8)-Cycloalkyl stehen, oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C3-C8)- Cycloalkyl, (C1-C6)Acyl, (C1-C6)-Alkoxy, Carboxyl,
worin
R9-1 für Wasserstoff steht,
-(OCH2CH2)nOCH2CH3, worin n 0 oder 1 ist, Phenoxy, (C6- C10)-Aryl und -NR9-2R9-3 besteht,
worin
R9-2 und R9-3 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)-Acyl, (C1-C6)-Alkyl, Carbamoyl, Mono- oder Di(C1-C6)-alkylamino(C1-C6)alkyl, Mono- oder Di(C1- C6)-alkylaminocarbonyl, (C6-C10)-Aryl oder (C1-C6)- Alkoxycarbonyl bedeuten, oder
R9-2 und R9-3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bilden, der gegebenenfalls ein weiteres Heteroatom aus der Reihe S oder O oder einen Rest der Formel -NR9-4 enthalten kann, und durch Oxo substituiert sein kann,
worin
R9-4 Wasserstoff oder (C1-C4)-Alkyl bedeutet, oder
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für (C1-C6)-Alkyl stehen, das durch einen 5- bis 6-gliedrigen aroma tischen, gegebenenfalls benzokondensierten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O substituiert ist, wobei ein stickstoff haltiger Heterocyclus auch über das Stickstoffatom gebunden sein kann, oder durch
Reste der Formeln
oder
substituiert ist,
worin
R9-5 Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl bedeutet,
R9-6 und R9-7 gleich oder verschieden sind und Wasserstoff, (C1-C6)- Alkyl oder (C6-C10)-Aryl bedeuten, wobei zuvor genanntes (C1-C6)-Alkyl und (C6-C10)-Aryl gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten substituiert sein können, die aus der Gruppe aus gewählt werden, die aus Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy und Halogen besteht,
und deren Salze.
2. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, in welcher
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C3-C8)- Cycloalkyl oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer stoffatom aufweisen kann,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycar bonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino carbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1- C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1- C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gege benenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aro matischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebun denen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
besteht,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Halogen stehen,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-NR9- oder -NR9'-C(O)- NR9- steht,
für Wasserstoff oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, besteht, für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy und (C3-C8)- Cycloalkyl besteht,
und deren Salze.
R1 für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Amino-(C1-C6)-alkyl oder Halogen-(C1-C6)-alkyl steht,
R2 und R3 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder (C3-C8)- Cycloalkyl oder
für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten substituiert ist, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus (C3-C6)-Cycloalkyl, (C1-C6)-Alkoxy, Halogen, Hydroxy, Amino, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy, oder
R2 und R3 gemeinsam mit dem Stickstoffatom einen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus bildet, der gegebenenfalls noch ein Sauer stoffatom aufweisen kann,
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
(C6-C10)-Aryl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxycar bonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1-C6)- alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkylamino carbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)-alkanoylamino, (C1- C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkylsulfoxy, (C1- C6)-Alkylsulfonyl, Tri-(C1-C6)-alkylsilyloxy substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6-gliedrigen aromatischen Hetero cyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Sub stituenten, ausgewählt aus (C1-C6)-Alkanoyl, (C1-C6)- Alkoxy, (C1-C6)-Alkyl, Halogen, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl, Nitro, Halogen-(C1-C6)-alkyl, Halogen-(C1- C6)-alkoxy, Amino, (C1-C6)-Alkylthio, Hydroxy, Carboxyl, Carbamoyl, Aminocarbonyl, Mono- oder Di- (C1-C6)-alkylaminocarbonyl, Mono- oder Di-(C1-C6)- alkanoylamino, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1- C6)-Alkylsulfoxy, (C1-C6)-Alkylsulfonyl, einem gege benenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 3- bis 8- gliedrigen gesättigten oder ungesättigten, nicht aro matischen, mono- oder bicyclischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, und/oder Cyano substituiert sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebun denen 5- bis 6-gliedrigen gesättigten Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O, der gegebenenfalls durch 1 bis 3 Substituenten ausgewählt aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)-Alkoxy carbonyl, (C1-C6)-Alkoxycarbonylamino, (C1-C6)-Alkyl, Halogen-(C1-C6)-alkyl und Hydroxy-(C1-C6)-alkyl substituiert sein kann,
besteht,
wobei zuvor genanntes Phenyl und zuvor genannter aromatischer Heterocyclus gegebenenfalls ein- bis dreifach gleich oder verschieden durch Halogen und/oder Hydroxy substituiert sind, und
R7 und R8 gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff, (C1-C6)-Alkyl oder Halogen stehen,
A für eine Gruppe der Formeln -CR4'R5'-C(O)-NR9- oder -NR9'-C(O)- NR9- steht,
für Wasserstoff oder
für (C1-C6)-Alkyl steht, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy, (C1-C6)Alkoxy, besteht, für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl steht,
R9 und R9' gleich oder verschieden sind und für Wasserstoff oder für (C1-C6)-Alkyl stehen, das gegebenfalls substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus Halogen, Hydroxy und (C3-C8)- Cycloalkyl besteht,
und deren Salze.
3. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, worin R1
für (C1-C6)-Alkyl steht.
4. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2 oder 3, worin
R2 und R3 jeweils unabhängig für Wasserstoff oder (C1-C6)-Alkyl stehen.
5. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3 oder 4 worin
R9 und R9' für (C1-C6)-Alkyl stehen.
6. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1, 2, 3, 4 oder 5
worin R7 und R8 für Wasserstoff stehen.
7. Verbindungen der allgemeinen Formel (I) nach irgend einem der Ansprüche 1
bis 6, worin
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen substituiert, sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O.
R6 für Phenyl steht, das gegebenenfalls mit ein bis drei Substituenten substituiert sein kann, die aus der Gruppe ausgewählt werden, die aus
Phenyl, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen substituiert, sein kann,
einem gegebenenfalls über ein Stickstoffatom gebundenen 5- bis 6- gliedrigen aromatischen Heterocyclus mit bis zu 3 Heteroatomen aus der Reihe S, N und/oder O.
8. Verbindungen nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7, worin
R6 für m-Biphenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen substituiert sein kann.
R6 für m-Biphenyl steht, das gegebenenfalls durch 1 bis 3 Halogen substituiert sein kann.
9. Verbindungen nach irgend einem der Ansprüche 1 bis 7, worin R4, R4',
R5 und R5' für Wasserstoff stehen.
10. Verbindungen nach Anspruch 1 zur Verwendung als Arzneimittel.
11. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Verbindung der allgemeinen
Formel (I) nach Anspruch 1 in Mischung mit einem pharmazeutisch verträg
lichen Träger oder Exzipienten umfaßt.
12. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
zur Herstellung eines Arzneimittels.
13. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen.
14. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch
Herpes-Viren.
15. Verwendung einer Verbindung der allgemeinen Formel (I) nach Anspruch 1
zur Herstellung eines Arzneimittels zur Behandlung viraler Infektionen durch
Herpes Simplex-Viren.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000144328 DE10044328A1 (de) | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Thiazolylcarbonyl-Derivate |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE2000144328 DE10044328A1 (de) | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Thiazolylcarbonyl-Derivate |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DE10044328A1 true DE10044328A1 (de) | 2002-03-21 |
Family
ID=7655427
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DE2000144328 Withdrawn DE10044328A1 (de) | 2000-09-07 | 2000-09-07 | Thiazolylcarbonyl-Derivate |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| DE (1) | DE10044328A1 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2019068817A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Innovative Molecules Gmbh | SUBSTITUTED THIAZOLEAN ENANTIOMERS AS ANTIVIRAL COMPOUNDS |
| US10590094B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-03-17 | Innovative Molecules Gmbh | Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents |
-
2000
- 2000-09-07 DE DE2000144328 patent/DE10044328A1/de not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US10590094B2 (en) | 2016-04-06 | 2020-03-17 | Innovative Molecules Gmbh | Aminothiazole derivatives useful as antiviral agents |
| WO2019068817A1 (en) | 2017-10-05 | 2019-04-11 | Innovative Molecules Gmbh | SUBSTITUTED THIAZOLEAN ENANTIOMERS AS ANTIVIRAL COMPOUNDS |
| US11278534B2 (en) | 2017-10-05 | 2022-03-22 | Innovative Molecules GmbG | Enantiomers of substituted thiazoles as antiviral compounds |
| EP4209491A1 (de) | 2017-10-05 | 2023-07-12 | Innovative Molecules GmbH | Enantiometer einer reihe antiviraler verbindungen |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP1244641B1 (de) | Thiazolylamid-derivate | |
| EP1161423B1 (de) | Thiazolylharnstoff-derivate und ihre verwendung als antivirale mittel | |
| DE19912638A1 (de) | Naphthylcarbonsäureamid-substituierte Sulfonamide | |
| EP1401435B1 (de) | Topische anwendung von thiazolylamiden | |
| WO2001002350A2 (de) | Neue amino- und amidosulfonamide als antivirale mittel | |
| DE10210319A1 (de) | Thiazolylcarbonyl-Derivate | |
| DE10131128A1 (de) | Sekundäre Sulfonamide | |
| DE10044328A1 (de) | Thiazolylcarbonyl-Derivate | |
| DE10129717A1 (de) | Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung | |
| DE10129716A1 (de) | Kombinationspräparate zur Herpes-Behandlung | |
| DE10038022A1 (de) | Inverse Thiazolylamid-Derivate | |
| DE19927415A1 (de) | Indolinylharnstoffderivate | |
| DE10129715A1 (de) | Thiazolylamide | |
| DE10039265A1 (de) | Thiazolylamid-Derivate | |
| WO2001064755A2 (de) | Isoxazole gegen virale erkrankungen | |
| DE19959958A1 (de) | Thiazolylharnstoff-Derivate | |
| DE19934321A1 (de) | Naphthyl-substituierte Sulfonamide | |
| DE10044358A1 (de) | Thiazolylcarbonylheterocyclyl-Derivate | |
| DE19962532A1 (de) | Thiazolylamid-Derivate | |
| DE102004061503A1 (de) | Metasubstituierte Thiazolidinone, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel | |
| DE19919793A1 (de) | Neue Sulfonamide | |
| DE19934272A1 (de) | Neue antivirale Mittel | |
| WO2001007402A1 (de) | Antivirale mittel |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 8130 | Withdrawal | ||
| 8165 | Unexamined publication of following application revoked |