DE10041718A1

DE10041718A1 - Verfahren zum Testen der Fähigkeit einer iontophoretischen Reservoirelektrode zur Abgabe eines Medikaments

Info

Publication number: DE10041718A1
Application number: DE10041718A
Authority: DE
Inventors: Vilambi Jamaica Estates Nrk; Preston Keusch; Bruce M Eliash; Lue Huai Li; Elena M Chabala; Louis J Mestichelli; Uday K Jain
Original assignee: Becton Dickinson and Co
Current assignee: Vyteris Inc
Priority date: 1999-08-27
Filing date: 2000-08-25
Publication date: 2001-05-31
Also published as: JP2001120670A; FR2797771A1; FR2797771B1; US6394994B1

Abstract

Ein Verfahren zum Testen der Fähigkeit einer iontophoretischen Reservoirelektrode zur Abgabe eines Medikaments umfasst das Bereitstellen einer iontophoretischen Reservoirelektrode mit einer Kontaktfläche mit einer Form, einer geeigneten elektrischen Verbindung und einem hydratisierten saugfähigen Reservoir, das ein ionisiertes Medikament enthält. Das Verfahren umfasst weiterhin das Bereitstellen einer weiteren Elektrode, die mit einer im voraus gewählten Polarität arbeitet, die der im voraus gewählten Polarität der Medikamentreservoirelektrode entgegengesetzt ist. Das Verfahren umfasst weiterhin das Bereitstellen eines Trennmediums mit der Eigenschaft, dass es Ionen einer bestimmten Ladung hindurchlässt. Das Trennmedium befindet sich zwischen der Reservoirelektrode mit dem ionisierten Medikament und der weiteren Elektrode. Das Verfahren umfasst weiterhin das Anlegen eines ausreichenden elektrischen Potentials zwischen der iontophoretischen Reservoirelektrode, die das ionisierte Medikament enthält, und der weiteren iontophoretischen Reservoirelektrode, so dass ein Strom während einer im voraus gewählten Zeitspanne durch das Trennmedium fließt, wodurch eine Menge des ionisierten Medikaments in das Trennmedium transportiert wird. Das Verfahren umfasst weiterhin das Bestimmen der Menge des ionisierten Medikaments im Trennmedium.

Description

Die vorliegende Erfindung bezieht sich allgemein auf die Abgabe von Wirk stoffen und insbesondere auf die iontophoretische Abgabe eines Medika ments.

Die iontophoretische Abgabe eines Medikaments erfolgt durch Anlegen einer Spannung an eine mit einem Medikament beladene Reservoirelektrode, welche ausreicht, um einen Strom zwischen der mit dem Medikament beladenen Reservoirelektrode und einer Rückflusselektrode (einer weiteren Elektrode), die auf die Haut eines Patienten aufgebracht wird, aufrechtzu erhalten, so dass eine ionische Form des gewünschten Medikaments an den Patienten abgegeben wird.

Eine mit einem Medikament beladene iontophoretische Vorrichtung kann unter pharmazeutischen Gesichtspunkten als analog zu einer Tablette, ei nem passiven transdermalen Pflaster oder einer vorgefüllten Spritze ange sehen werden, d. h. als Dosiseinheit des besonderen Medikaments zur Ab gabe in einen einzelnen Patienten. Wie die Tablette, das transdermale Pflas ter oder die vorgefüllte Spritze sind auch iontophoretische Vorrichtungen ein Produkt eines mehrstufigen Herstellungsverfahrens. Entsprechend be schäftigt den Hersteller und den praktischen Mediziner, der dem Patienten die Dosis des Medikaments verabreicht, die Frage: "Enthält die Vorrichtung (die Tablette, das passive transdermale Pflaster oder die Spritze) tatsächlich die richtige Menge des Medikaments und kann sie tatsächlich die richtige Menge des Medikaments abgeben?"

Im Falle von Tabletten gibt es Gewichtsvariations-, Gehaltsgleichmäßig keits-, Auflösungs- und Wirkstofffreisetzungstests. Diese Tests haben sich zu etablierten Verfahren entwickelt und sind in der United States Pharma copoeia veröffentlicht. Wenn das Gewicht einer Tablette im wesentlichen gleichmäßig ist, die zur Herstellung der Tablette verwendete Zubereitung richtig und gut gemischt ist und die Tablette zerfällt und das Medikament freisetzt, kann man einigermaßen sicher sein, dass jede einzelne Tablette, die einem Patienten verabreicht wird, die gewünschte Dosierung liefert. Bei Tabletten beruhen Wirkstofffreisetzungstests auf der Messung der Freiset zung des Medikaments durch Diffusion in ein Medium unter kontrollierten Bedingungen. Bei passiven transdermalen Pflastern, für die derselbe Wirk stofffreisetzungsmechanismus gilt wie für orale Darreichungsformen, wur den die obigen Standardtests modifiziert und angepasst, um die Wirkstoff freisetzung zu messen.

Eine iontophoretische Vorrichtung stellt die Analyse der Wirkstofffreisetzung vor ein beträchtlich komplexeres Problem. Während die oben beschriebenen Testverfahren und Herstellungskontrollen gewährleisten können, dass die Zubereitung für die iontophoretische Vorrichtung richtig, gut gemischt und präzise auf die Vorrichtung aufgebracht worden ist, sind die Literaturverfah ren für die Messung der Medikamentenfreisetzung bei Tabletten und passi ven transdermalen Vorrichtungen nicht geeignet, um die iontophoretische Wirkstoffabgabe zu untersuchen, die von der Ionenwanderung in Gegen wart eines elektrischen Felds für den Wirkstofftransport abhängt. Letztlich ist es notwendig, zu bestimmen, ob die iontophoretische Vorrichtung in der Lage ist, die gewünschte Dosis des Medikaments unter Bedingungen, die das Verhalten der Vorrichtung bei der tatsächlichen Verwendung anzeigen können, tatsächlich abzugeben.

Ein veröffentlichter Bericht von Lloyd et al. aus Transdermal Administration, A Case Study, Iontophoresis, März 1997, offenbart einen in-vitro-Wirk stofffreisetzungstest für kommerzielle transdermale iontophoretische Elekt roden, von dem die Autoren sagen, er sei analog zu Wirkstofffreisetzungs tests, die man verwendet, um die passive Wirkstofffreisetzung aus kom merziellen transdermalen Systemen zu bewerten. In dieser Arbeit beschrei ben die Autoren die Verwendung einer doppelseitigen Glasdiffusionszelle, die eine Rezeptorlösung enthält, welche eine abgegebene Menge Lidocain von einer iontophoretischen Vorrichtung aufnimmt. Die Autoren schreiben, dass eine Schwierigkeit, die sie mit ihrem Verfahren überwinden, in der Unterscheidung zwischen passiver Abgabe des Medikaments (durch Diffusi on) und der elektrisch angetriebenen iontophoretischen Abgabe besteht. Die wirkstoffhaltige Elektrode wird auf einer Seite der Diffusionszelle auf eine mit Polyvinylpyrrolidon (PVP) beschichtete mikroporöse Polycarbonat membran aufgebracht, wobei eine Rückflusselektrode auf der anderen Seite der Diffusionszelle angebracht wird. Ein Strom durch die Zelle wird erzeugt, und die Konzentration des Wirkstoffs in der Rezeptorlösung wird durch ein geeignetes Analyseverfahren bestimmt. Der Zweck der PVP-beschichteten mikroporösen Membran besteht darin, den Diffusionstransport des Lidocains aus der Reservoirelektrode in die Rezeptorlösung zu reduzieren. Die Auto ren schreiben, dass ihr Verfahren Verhältnisse zwischen 1,5 : 1 und 5 : 1 von aktiver iontophoretischer Abgabe zu passiver Abgabe durch Diffusion für das in ihrer Vorrichtung in ihrem Testsystem vorhandene Lidocain in eine Diffusionszelle, die eine wässrige Natriumchloridlösung als Rezeptorlösung enthält, ergibt. Die Autoren berichteten, dass die PVP-beschichtete poröse Membran, die sie verwendeten, die einzige zufriedenstellende Membran war, und die anderen Membranen, wie Ionenaustauschermembranen, wa ren entweder nicht in der Lage, zwischen aktiver und passiver Abgabe zu diskriminieren, oder zeigten einen zu großen Widerstand, um einen elektri schen Strom hindurchtreten zu lassen. Der Test, wie er in dem Artikel be schrieben ist, benötigte bis zu 120 Minuten für jede Probe, und die Autoren sagen selbst, dass noch viele ungelöste Fragen zu beantworten sind, bevor ein statistisch gültiger, für die Routine geeigneter Test zur Verfügung steht.

Es wäre ein Fortschritt für das Fachgebiet der iontophoretischen Vorrichtun gen, wenn ein schneller und verlässlich wiederholbarer Test verfügbar wäre. Ein solches Verfahren wird im folgenden offenbart.

Ein Verfahren zum Testen der Fähigkeit einer iontophoretischen Reservoir elektrode zur Abgabe eines Medikaments beinhaltet das Bereitstellen einer iontophoretischen Reservoirelektrode. Die Reservoirelektrode umfasst eine geeignete elektrische Verbindung und ein Reservoir, das wenigstens ein ionisiertes Medikament enthält. Das Verfahren beinhaltet das Bereitstellen einer weiteren geeigneten Elektrode. Das Verfahren beinhaltet weiterhin das Bereitstellen eines Trennmediums mit der Eigenschaft, dass es einen Transport des wenigstens einen ionisierten Medikaments in das Medium unter dem Einfluss eines angelegten elektrischen Stroms, der hindurch fließt, im Vergleich zu einem Transport des ionisierten Medikaments in das Medium in Abwesenheit des angelegten elektrischen Stroms in einem Ver hältnis von mehr als eins erlaubt. Weiterhin beinhaltet das Verfahren das Herstellen eines elektrischen Kontakts zwischen der Kontaktfläche der Re servoirelektrode, die das ionisierte Medikament enthält, und dem Trennme dium sowie das Herstellen eines elektrischen Kontakts zwischen dem Trennmedium und der weiteren Elektrode. Weiterhin beinhaltet das Verfah ren das Anlegen eines ausreichenden elektrischen Potentials zwischen der iontophoretischen Reservoirelektrode, die das wenigstens eine ionisierte Medikament enthält, und der weiteren Elektrode, so dass ein Strom mit einer im voraus gewählten Stromstärke während einer im voraus gewählten Zeitspanne durch das Trennmedium fließt, wodurch wenigstens ein Teil des wenigstens einen ionisierten Medikaments in das Trennmedium transpor tiert wird, und das Bestimmen der Menge des wenigstens einen ionisierten Medikaments im Trennmedium.

Das Verfahren der Erfindung ermöglicht eine Differenzierung zwischen elektrisch angetriebenem (iontophoretischem) und passivem (diffusions bedingtem) Transport des Medikaments, so dass es gut als Testverfahren für iontophoretische Vorrichtungen geeignet ist. Das Verfahren der Erfindung ist schnell und einfach durchzuführen. Bei dem Verfahren der Erfindung werden leicht erhältliche und stabile Trennmedien als Probe nahmevorrichtungen in einer simulierten Anwendungssituation verwendet. Das ionisierte Medikament wird durch einen Strom mit im voraus gewählter Stromstärke an das Trennmedium abgegeben, und seine Menge wird bestimmt. Das Verfahren ist mit einer Vielzahl von Assayverfahren kom patibel. In einer Ausführungsform ermöglicht das Verfahren dem Anwender, ein ausreichendes Potential an das Trennmedium anzulegen, so dass eine höhere Stromstärke verursacht wird, um das Medikament in das Trenn medium zu transportieren, als akzeptabel wäre, um ein bestimmtes Medika ment einem Patienten zuzuführen. Diese höhere Transportgeschwindigkeit des ionisierten Medikaments in das Trennmedium, die bei dem Verfahren der Erfindung verfügbar ist, erleichtert einen Assay mit mehreren Proben von Reservoirelektroden, indem die Zeit minimiert wird, die zur Vorbe reitung einer Reihe einzelner Proben für die Analyse erforderlich ist. Die Möglichkeit, eine höhere Transportgeschwindigkeit zu verwenden, hat den zusätzlichen Vorteil, dass die Differenzierung zwischen dem aktiven (elektrisch angetriebenen) Transport und dem passiven (diffusionsbe dingten) Transport der Medikamente erleichtert wird. Weiterhin ist das Verfahren auf iontophoretische Vorrichtungen mit verschiedener Form, Größe und Konfiguration der mit dem wirksamen Medikament beladenen Reservoirelektrode und der Rückflusselektrode anwendbar, ohne dass die getestete Vorrichtung komplizierten und möglicherweise ergebnisver fälschenden Modifikationen ausgesetzt ist. Außerdem ist die Verwendung des Trennmediums als Probenahmevorrichtung im Verfahren der Erfindung leicht auf verbreitet verwendete automatische Extraktions-, Probenahme- und Assaygeräte übertragbar.

Fig. 1 ist eine schematische perspektivische Ansicht einer aktiven Reser voirelektrode, eines Trennmediums und einer weiteren Elektrode, die in einer Halterung als System für iontophoretischen Transport montiert sind;

Fig. 2 ist eine schematische Ansicht des Reservoirelektrodensystems von Fig. 1, die den Stromfluss veranschaulicht;

Fig. 3 ist eine schematische Ansicht einer anderen Anordnung einer akti ven Reservoirelektrode, eines Trennmediums und einer weiteren Elektrode, die für die praktische Durchführung des Verfahrens der Erfindung geeignet ist;

Fig. 4 ist eine schematische Ansicht einer weiteren Anordnung einer akti ven Reservoirelektrode, eines Trennmediums und einer weiteren Elektrode, die ebenfalls für die praktische Durchführung des Verfahrens der Erfindung geeignet ist;

Fig. 5 ist eine graphische Darstellung eines im voraus gewählten Strom flussprofils während einer iontophoretischen Wirkstoffabgabe, wie sie in Fig. 1 veranschaulicht ist;

Fig. 6 ist ein Flussdiagramm, das das Verfahren der Erfindung beschreibt;

Fig. 7 ist eine graphische Darstellung der relativen Mengen von aktiver gegenüber passiver Abgabe von Lidocain-Hydrochlorid, die man in einer Ausführungsform der Erfindung beobachtet; und

Fig. 8 ist eine graphische Darstellung der relativen Mengen von aktiver gegenüber passiver Abgabe und veranschaulicht außerdem die Reprodu zierbarkeit des Verfahrens der Erfindung bei einer anderen Ausführungs form.

Diese Erfindung wird durch viele verschiedene Ausführungsformen verkör pert, doch wird eine bevorzugte Ausführungsform der Erfindung in den Zeichnungen gezeigt und hier im einzelnen beschrieben, wobei man sich darüber im klaren sein sollte, dass die vorliegende Offenbarung als beispiel haft für die Prinzipien der Erfindung anzusehen ist und die Erfindung nicht auf die erläuterte Ausführungsform einschränken soll. Der Umfang der Er findung ergibt sich aus den beigefügten Ansprüchen und ihren Äquivalen ten.

Wir beziehen uns jetzt auf die Fig. 1-4. Ein Verfahren der vorliegenden Erfindung zum Testen der Fähigkeit einer iontophoretischen Reservoirelekt rode 10 zur Abgabe eines Medikaments beinhaltet das Bereitstellen einer iontophoretischen Reservoirelektrode 10 mit einer Kontaktfläche 12. Die Reservoirelektrode 10 umfasst eine geeignete elektrische Verbindung 14 und ein Reservoir 16, das wenigstens ein ionisiertes Medikament mit ent weder einer positiven Nettoladung oder einer negativen Nettoladung bei einem im voraus gewählten pH-Bereich enthält. In der bevorzugten Ausfüh rungsform, die in den Fig. 1 und 2 gezeigt ist, handelt es sich bei der geeigneten elektrischen Verbindung 14 um eine geformte Schicht, die Silber und Silberchlorid enthält und die auf ein Substrat 15 aufgebracht wird, wel ches verwendet wird, um die iontophoretische Reservoirelektrode an einem Patienten zu befestigen, und welche das Reservoir 16 enthält. Bei dem Re servoir 16 kann es sich um ein Hydrogel, eine starre oder flexible poröse Matrix, die mit einer Medikamentenlösung beladen ist, oder jedes andere Material handeln, das geeignet ist, das Medikament zu enthalten und ab zugeben. Vorzugsweise ist das Reservoir 16 ein Hydrogel. Ein geeignetes Hydrogel zur Bildung des Reservoirs 16 wird aus vernetztem Polyvinylpyrro lidon gebildet. Das Verfahren beinhaltet das Bereitstellen einer weiteren geeigneten Elektrode 18, die ebenfalls vorzugsweise eine Kontaktfläche 20 aufweist. Die weitere Elektrode 18 kann ebenfalls aus einem Hydrogel, das dem für das Reservoir 16 verwendeten ähnlich ist, oder aus anderen Mate rialien bestehen, die entweder aus Materialien bestehen, die sich zur Ionen leitung eignen, einschließlich enthaltener Lösungen, oder mit solchen Mate rialien in elektrischem Kontakt stehen.

Das Verfahren beinhaltet weiterhin das Bereitstellen eines Trennmediums 22 mit der Eigenschaft, dass es einen Transport des wenigstens einen ioni sierten Medikaments in das Medium unter dem Einfluss eines angelegten elektrischen Stroms, der hindurchfließt und der in den Fig. 1 und 2 durch die Pfeile angedeutet ist, im Vergleich zu einem Transport des ioni sierten Medikaments in Abwesenheit des angelegten elektrischen Stroms in einem Verhältnis von mehr als eins erlaubt. Weiterhin beinhaltet das Ver fahren das Herstellen eines Kontakts zwischen der Kontaktfläche 12 der Reservoirelektrode 10 und dem Trennmedium 22 sowie das Herstellen eines elektrischen und vorzugsweise physikalischen Kontakts zwischen dem Trennmedium 22 und der Kontaktfläche 20 der weiteren Elektrode 18. In der bevorzugten Ausführungsform dieses Verfahrens ist die weitere Elektro de 18 ähnlich aufgebaut wie die Reservoireiektrode 10 und ist mit einem geeigneten Salz anstelle eines Medikaments beladen. Die weitere Elektrode 18 umfasst eine geeignete elektrische Verbindung 19. In der in Fig. 1 ge zeigten bevorzugten Ausführungsform ist die geeignete elektrische Verbin dung 19 für die weitere Elektrode 18 vorzugsweise eine geformte, aus einer Silber/Silberchlorid-Tinte gedruckte Elektrode ähnlich der elektrischen Ver bindung 14 in der Reservoirelektrode 10. Wie im Falle der Verbindung 14 kann die elektrische Verbindung 19 auch aus metallischen Materialien ein schließlich Kupfer, Platin, Aluminium, Silber und dergleichen bestehen und in Form von Draht, Folien, Netzen, nichtmetallischen Leitern, wie Kohlen stoff, Metall/Metallhalogenid-Kombinationen oder leitfähigen Tinten, die metallische Materialien, nichtmetallische Leiter, Salze und andere leitfähige Teilchen enthalten, sowie als Kombinationen dieser Materialien vorliegen.

Das Verfahren beinhaltet weiterhin das Anlegen eines ausreichenden elekt rischen Potentials mit einer Stromquelle 24 zwischen der iontophoretischen Reservoirelektrode 10, die das wenigstens eine ionisierte Medikament ent hält, und der weiteren Elektrode 18, so dass ein Strom mit einer im voraus gewählten Stromstärke, der in den Fig. 1 und 2 durch Pfeile angedeutet ist, während einer im voraus gewählten Zeitspanne durch das Trennmedium 22 fließt, wodurch wenigstens ein Teil des wenigstens einen ionisierten Me dikaments in das Trennmedium 22 fließt, und das Bestimmen der Menge des wenigstens einen ionisierten Medikaments im Trennmedium.

In den Fig. 3 und 4 sind alternative Anordnungen der Reservoir elektrode 10, des Trennmediums 22 und der weiteren Elektrode 18 gezeigt.

Zwar ist in dem unten offenbarten Beispiel ein direkter physikalischer und elektrischer Kontakt zwischen dem Trennmedium und der Elektrode 18 bevorzugt und in den Fig. 1 und 2 gezeigt, da der in der Reservoir elektrode, dem Trennmedium und der Rückflusselektrode fließende Strom von einem Fluss von Ionen getragen wird, doch kann eine elektrische Ver bindung zwischen dem Trennmedium und der Reservoirelektrode oder der Rückflusselektrode oder beiden auch durch ein Stück 21 eines leitfähigen Materials hergestellt werden, das einen Ionenstrom durchzulassen vermag, wie ein Hydrogel, eine enthaltene Lösung 23 oder dergleichen. Wenn das Verfahren der Erfindung auf eine eigenständige flexible iontophoretische Vorrichtung angewendet wird, die sowohl eine aktive als auch eine Rück flusselektrode beinhaltet, kann der Transport des geladenen Medikaments in das Trennmedium durch Verwendung des Stückes 21 eines Hydrogelma terials erleichtert werden, das die elektrische Verbindung zwischen dem Trennmedium und der Reservoirelektrode oder der Rückflusselektrode oder beiden herstellt. Die Fig. 3 und 4 zeigen alternative Anordnungen der Reservoirelektrode 10, des Trennmediums 22 und der weiteren Elektrode 18, die für bestimmte Reservoirelektroden und Medikamente bevorzugt sein können und bei denen der Kontakt zwischen dem Trennmedium 22 und der weiteren Elektrode 18 elektrisch ist. Fig. 3 zeigt eine Anordnung der Re servoirelektrode 10 mit dem Trennmedium 22 und einer enthaltenen ioni schen Lösung 23, die sich auf der zweiten Seite 28 des Trennmediums 22 befindet, in einer schematischen Darstellung im Querschnitt. Fig. 4 zeigt schematisch eine vollständige iontophoretische Vorrichtung 40 mit einer gesteuerten Stromquelle 24, die sowohl die aktive Reservoirelektrode 10 als auch die Rückflusselektrode 18 umfasst, die auf einem Substrat 15 ange ordnet sind, das in gestricheltem Umriss dargestellt ist. Die Anordnung des Stückes 21 aus einem leitfähigen Hydrogel zur Bildung der elektrischen Verbindung zwischen dem Trennmedium 22, das sich auf der Kontaktfläche der Reservoirelektrode 10 befindet, und der weiteren Elektrode 18 vereinfacht die analytische Bewertung der vollständigen Vorrichtung 40 ohne phy sische Zerlegung der Vorrichtung, bei der ergebnisverfälschende Fehler in die analytische Messung eingeschleppt werden können.

Das Trennmedium 22 ist vorzugsweise eine Ionenaustauschermembran, wie eine strahlungsgepfropfte Gießfolie aus Polytetrafluorethylen (PTFE). Eine geeignete strahlungsgepfropfte PTFE-Folie ist von Pall Specialty Materials, East Hills, NY, als "IonClad" R-4010 erhältlich. Die strahlungsgepfropfte PTFE-Gießfolie weist ionische funktionelle Gruppen auf, die überall auf das PTFE aufgepfropft sind. Zu den weiteren geeigneten Ionenaustauscher membranen gehören unter anderem "Neosepta", erhältlich von Tokuyama Soda Co. Ltd., Tokyo, Japan, "Membrane ESC 7000/ESC 7001", erhältlich von Electrosynthesis, East Amherst, NY, und "Nation", erhältlich von E.I. du Pont, Wilmington, DE. Zu den weiteren geeigneten Trennmedien gehören unter anderem Ionenaustauscherharze, Ionenaustauscherperlen, Polyelekt rolytsalze mit Ionenaustauscherfähigkeit, Hydrogele, semipermeable Memb ranen und dergleichen.

Vorzugsweise bringt man die Kontaktfläche 12 der Reservoirelektrode 10 und die Kontaktfläche 20 der weiteren Elektrode 18 in physikalischen und elektrischen Kontakt mit der ersten Seite 26 oder der zweiten Seite 28 des Trennmediums 22, bei dem es sich vorzugsweise um eine Ionenaustau schermembran handelt. Eine Halterung 30, die man am besten in den Fig. 1 und 2 erkennt, wird vorzugsweise bereitgestellt, um die Kontaktflä chen der Elektroden gegen das Trennmedium 22 zu halten und ausreichen den Druck auf die Reservoirelektrode 10 und die weitere Elektrode 18 aus zuüben, so dass ein ausreichender inniger physikalischer und elektrischer Kontakt zwischen der Reservoirelektrode 10, dem Trennmedium 22 und der weiteren Elektrode 18 gewährleistet ist, um den Transport des ionisierten Medikaments und den Stromfluss zu optimieren.

Das Anlegen eines ausreichenden elektrischen Potentials an der Verbindung 14 über die Reservoirelektrode 10, das Trennmedium 22 und die weitere Elektrode 18 an der Verbindung 19, so dass ein Strom mit einer im voraus gewählten Stromstärke für das Verfahren der Erfindung zwischen den Elekt roden durch das Trennmedium 22 fließt, kann nach mehreren Methoden erfolgen. Die Stromquelle 24, die bei dem Verfahren der Erfindung verwen det wird, kann ein Laborkonstantstromgenerator, eine Batterie, eine Ionto phoresestromquelle oder eine programmierbare Laborstromquelle sein. Fig. 5 zeigt eine graphische Darstellung eines typischen Stroms mit im voraus gewählter Stromstärke. In diesem Beispiel wird eine ausreichende Spannung angelegt, um einen Strom mit einer im voraus gewählten Strom stärke im Stromkreis zu erzeugen. Die Stromquelle hält dann im Stromkreis eine konstante Stromstärke während einer im voraus gewählten Zeitspanne aufrecht, und danach wird die Spannung gesenkt, und die Stromstärke nimmt ab, bis der Strom versiegt. Bei der praktischen Durchführung des Verfahrens der Erfindung legt ein Anwender vorzugsweise eine ausreichen de Spannung an, so dass ein Strom mit einer im voraus gewählten Strom stärke fließt, die höher sein kann als eine Stromstärke, die zur Verwendung bei der iontophoretischen Verabreichung des Medikaments an einen Patien ten geeignet ist. Für das Verfahren der Erfindung liegt der Vorteil des Stromflusses mit der im voraus gewählten höheren Stromstärke darin, dass der Transport des wenigstens einen Medikaments aus der Reservoirelektro de 10 in das Trennmedium 22 in kürzerer Zeit bewerkstelligt werden kann.

Wie oben diskutiert wurde, ist der aktive Transport des wenigstens einen Medikaments, d. h. der Transport des Medikaments aufgrund der Wirkung des elektrischen Stroms, aus der Reservoirelektrode 10 in das Trennmedi um 22 größer als der passive oder diffusionsbedingte Transport des wenigs tens einen Medikaments aus der Reservoirelektrode 10 in das Trennmedium 22. Da der Zweck des Testverfahrens der Erfindung darin besteht, die Menge des ionisierten Medikaments zu bestimmen, das durch die Wirkung des Stromflusses transportiert wird, minimiert der stärkere Stromfluss mit der resultierenden kürzeren Zeit für die Abgabe die Wirkung des passiven oder diffusionsbedingten Transports und damit die Menge des wenigstens einen ionisierten Medikaments, das durch passiven oder diffusionsbedingten Transport in das Trennmedium 22 transportiert werden kann.

Eine Reihe von Assays an Reservoirelektroden, die Lidocain-Hydrochlorid und Epinephrinhydrogentartrat enthalten, unter Verwendung eines Beispiels für das Verfahren der Erfindung ist unten angegeben. Durch die Darstellung dieses speziellen Verfahrens soll das Verfahren nicht auf die besonderen verwendeten Medikamente, Salze der Medikamente, Bedingungen, Trenn medien und Reagentien eingeschränkt werden, sondern das Verfahren ist beispielhaft für die Verwendung eines Trennmediums zur Gewinnung einer Assayprobe bei dem Verfahren der Erfindung.

1. Eine Reihe von iontophoretischen Reservoirelektroden wurden aus einem hydratisierten vernetzten Polyvinylpyrrolidon (PVP) hergestellt, das auf Silber/Silberchlorid-Elektroden laminiert wurde. Jede der Reservoirelektro den hatte eine Kontaktfläche von etwa 5 cm², und jede war mit etwa 100 mg Lidocain-HCl und etwa 1,05 mg Epinephrin als Epinephrinhydrogen tartrat sowie geeigneten inaktiven Trägerstoffen beladen. Jede der Reser voirelektroden hatte eine geeignete elektrische Verbindung. Diese Reser voirelektroden wurden zur Bewertung als aktive Reservoirelektroden gege ben.
2. Eine Reihe von iontophoretischen Reservoirelektroden, die mit den akti ven Reservoirelektroden physikalisch identisch waren, wurden hergestellt und mit 0,18-Gew.-%iger wässriger Natriumchloridlösung beladen, damit sie als Rückflusselektroden (weitere Elektroden) für die medikamentenbela denen aktiven Elektroden dienen können.
3. Eine Trennmembran wurde ausgewählt. Eine Ionenaustauschermembran des Typs R-4010, Pall Specialty Materials, NY, eine Kationenaustauscher membran, wurde bereitgestellt. Eine Kationenaustauschermembran wurde gewählt, da Lidocain- und Epinephrin-Ionen in der Reservoirelektrode eine positive Nettoladung haben, so dass der Eintritt dieser Ionen in die Memb ran selektiv erleichtert wird. Wenn die betreffenden Medikamente eine ne gative Nettoladung haben, würde man eine Anionaustauschermembran als Trennmedium wählen. Die in diesem Beispiel verwendeten Ionenaustau schermembranen wurden in der Säureform erhalten und für aktive (ion tophoretische) Tests vorbehandelt, indem man sie 24 Stunden lang unter Umgebungsbedingungen normaler (wässriger 0,9-Gew.-%iger) Kochsalzlö sung aussetzte.
4. Das vorbehandelte Ionenaustauschermaterial wurde in Stücke mit einer Fläche von 5 cm² geschnitten, die die gleiche Form hatten wie die Kontakt fläche der aktiven und der Rückflussreservoirelektrode, so dass man für jede Variante des Experiments eine individuelle Ionenaustauschermembran erhielt. Die Ionenaustauschermembranen können alle zusammen oder als einzelne Stücke vorbehandelt werden. Die primäre Bedingung für die Form der Ionenaustauschermembran lautet, dass die Trennmembran ausreichend groß sein muss, um einen direkten physikalischen Kontakt zwischen der aktiven Reservoirelektrode, die das Medikament enthält, und der Rückfluss elektrode zu verhindern, so dass der gesamte Strom durch das Trenn medium fließt.
5. Eine aktive Reservoirelektrode wurde zusammen mit einer Trenn membran und einer Rückflussreservoirelektrode in eine Halterung einge setzt, so dass die Kontaktflächen der Reservoirelektroden auf entgegenge setzten Seiten lagen und sich während der im voraus gewählten Einwir kungszeiten jeweils in innigem physikalischem und elektrischem Kontakt mit der Membran befanden. Die Halterung übt eine ausreichende Last auf die Reservoirelektroden aus, um den gewünschten Kontakt zwischen den Kontaktflächen der Reservoirelektroden und der Ionenaustauschermembran zu gewährleisten.
6. Eine Stromquelle des Typs Hoefer Scientific Power Supply PS500x wurde an den elektrischen Kontakten der Reservoirelektroden befestigt, wobei die Polarität im voraus so gewählt wurde, dass die Reservoirelektrode, die das Lidocain-Hydrochlorid und das Epinephrinhydrogentartrat enthielt, als Ano de dient und die weitere Elektrode mit dem Natriumchlorid als Kathode dient, so dass der Stromkreis geschlossen wird.
7. Eine Reihe von Experimenten wurde mit der aktiven Abgabe (mit ange schaltetem Strom) während mehrerer im voraus gewählter Zeitspannen durchgeführt und mit gleichen Zeitspannen ohne Stromfluss (passive oder diffusionsbedingte Abgabe) verglichen.
8. Nach jeder der mehreren im voraus gewählten Einwirkungszeiten mit aktiver (mit angeschaltetem Strom) und passiver (kein Strom) Abgabe durch die Reservoirelektrode, die in die Halterung eingesetzt war, wurden die Ionenaustauschermembranen aus der Halterung genommen und mit einem geeigneten Extraktionslösungsmittel extrahiert. Im vorliegenden Fall wurde wässriges Acetonitril gewählt, das mit Acetatpuffer auf einen pH- Wert von etwa 3,4 gepuffert war. Für andere ionisierte Medikamente kön nen andere Extraktionslösungsmittel bevorzugt sein.
9. Jede Ionenaustauschermembran wurde in 50 ml des Extraktionslö sungsmittels gegeben und während einer ausreichenden Zeit leicht gerührt, um das Lidocain und das Epinephrin in das wässrige gepufferte Acetonitril zu eluieren.
10. Dann wurden der Lidocaingehalt und der Epinephringehalt des als Eluent dienenden wässrigen gepufferten Acetonitrils durch HPLC (high pressure liquid chromatography) bestimmt. Weitere Extraktions- und Assaytechniken für den Assay können ebenfalls ins Auge gefasst werden; sie liegen im Bereich des Verfahrens der Erfindung.

Ergebnisse dieser Assays für Lidocain-Hydrochlorid für mehrere Zeitspan nen und Bedingungen sind unten in Tabelle 1 angegeben.

Tabelle 1

Ergebnisse von Vergleichstests mit drei verschiedenen Chargen von Ionen austauschermembranen mit Reservoirelektroden aus einer einzigen Charge, die Lidocain-Hydrochlorid und Epinephrinhydrogentartrat enthielt, sind un ten in Tabelle 2 angegeben.

Tabelle 2

Die Ergebnisse aus diesen Beispielen zeigen, dass das Verfahren der Erfin dung zwischen dem aktiven und dem passiven Transport des Medikaments in das Trennmedium zu unterscheiden vermag und eine ausreichende Ge nauigkeit ermöglicht, so dass es zur Routinebewertung von Reservoirelekt roden aus der Produktion geeignet ist. Weiterhin zeigen die Daten, dass das Verfahren geeignet ist, um mehr als ein Medikament, das in der Reservoir elektrode vorhanden ist, zu bestimmen. Tabelle 1 zeigt an, dass das Trenn verhältnis (aktiv/passiv) zunimmt, wenn die Stromstärke erhöht wird und die Zeit reduziert wird, während die insgesamt abgegebene Ladung kon stant gehalten wird. Die Zunahme des Trennverhältnisses ist wahrscheinlich auf die reduzierte passive Diffusion zurückzuführen, die sich aus kürzeren Kontaktzeiten ergibt. Bei der normalen therapeutischen Verwendung wird die mit Lidocain/Epinephrin beladene Reservoirelektrode des Beispiels wäh rend einer Abgabezeit von zehn Minuten bei einer Stromstärke von etwa 1,8 mA bzw. 18 mA.min verwendet. Die in dem Beispiel vorgelegten Daten zeigen, dass kürzere Abgabezeiten mit höheren Stromstärken für den Zweck des Verfahrens der Erfindung in der Lage sind, bedeutsame und reproduzierbare Testergebnisse zu liefern. Außerdem zeigt Tabelle 2, dass das Verfahren gegenüber einer Variation zwischen verschiedenen Chargen des Trennmediums nicht empfindlich ist.

Während das oben angegebene Beispiel das Verfahren der Erfindung zur Bestätigung der Funktion einer iontophoretischen Reservoirelektrode durch Abgabe von zwei ionisierten Medikamenten, Lidocain-Hydrochlorid und Epi nephrinhydrogentartrat, in ein Trennmedium und anschließende Bestim mung der Menge des ionisierten Medikaments im Trennmedium erläutert, lässt sich das Verfahren der Erfindung auch auf andere Anästhetika, ent zündungshemmende Mittel, Antiinfektiva, psychoaktive Mittel, Antidiabeti ka, Krebswirkstoffe, Thrombosewirkstoffe, Mittel gegen Fettleibigkeit, Wachstumshormone oder jedes andere Medikament oder jede Kombination von Medikamenten anwenden, die entweder mit einer anodischen (bei Me dikamenten mit einer positiven Nettoladung) oder mit einer kathodischen (bei Medikamenten mit einer negativen Nettoladung) aktiven Elektrode abgegeben werden können. Beispiele für diese Typen von Medikamenten sind geeignete Salze von Fentanyl, Dexamethason, Insulin, Heparin, Lutei nisierendes-Hormon-freisetzendem-Hormon, Parathormon, Calcitonin, Bis phosphonate und dergleichen.

In den Fig. 7 und 8 wurden Vergleiche vorgenommen zwischen der aktiven (iontophoretischen) Abgabe und der passiven (diffusionsbedingten) Abgabe, wobei die bevorzugte Ionenaustauschermembran als Trennmedium verwendet wurde. Bei dem in Fig. 7 gezeigten Experiment wurde die Io nenaustauschermembran (Pall, R-4010) 24 Stunden lang durch Einwirkung von 0,18%igem (wässrig, w/v) Calciumchlorid (CaCl₂) vorbehandelt, bevor sie bei dem oben beschriebenen Verfahren der Erfindung verwendet wurde. Bei diesem Beispiel wurde für das Verhältnis von aktiver (iontophoretischer/ im voraus gewählte Stromstärke) Abgabe zu passiver (diffusionsbedingter/ kein Strom) Abgabe von Lidocain ein Wert von 11,6 gefunden. Ein weiterer Vergleich, der in Fig. 8 gezeigt ist, wobei eine 24 Stunden lang mit 0,9%- iger wässriger Kochsalzlösung (NaCl) vorbehandelte Ionenaustauscher membran (Pall, R-4010) verwendet wurde, zeigte eine gute Reproduzierbarkeit zwischen Paralleldurchläufen zur Bestimmung von Lidocain bei akti ver und passiver Abgabe. Wenn NaCl zur Vorbehandlung verwendet wird, beobachtet man ein Verhältnis von aktiver zu -passiver Abgabe von etwa 7,7.

Bei einer weiteren Untersuchung eines anderen Aspektes des Verfahrens der Erfindung wurde eine Reihe von Reservoirelektroden hergestellt, die Lidocain-Hydrochlorid in verschiedenen Mengen sowie eine konstante Bela dung mit Epinephrinhydrogentartrat enthielt, die ein Äquivalent an freier Base von 1,05 mg pro Reservoirelektrode lieferte. Fünf Reservoirelektroden, die mit jeder der verschiedenen Lidocainmengen hergestellt wurden, wur den nach dem oben beschriebenen Verfahren getestet. Die Ergebnisse sind unten in Tabelle 3 angegeben.

Tabelle 3

Die in Tabelle 3 gezeigten Ergebnisse zeigen, dass das Verfahren der Erfin dung zwischen Reservoirelektroden zu unterscheiden erlaubt, die mit Lido cain-Hydrochlorid in einer Menge von 25, 50 bzw. 100 mg beladen sind. Außerdem lassen die Ergebnisse in Tabelle 3 vermuten, dass die Menge des abgegebenen Epinephrins unter denselben Abgabebedingungen steigt, wenn die Lidocain-Hydrochlorid-Menge relativ zur konstanten Epinephrin hydrogentartratmenge reduziert wird. Dies steht mit der Transporttheorie im Einklang: Wenn eine konstante Stromstärke angelegt wird, wird mehr des angelegten Stromes von anderen Ionen in der Zubereitung, d. h. Epi nephrin, getragen, wenn die Konzentration an Lidocain-Hydrochlorid ab nimmt.

Der oben beschriebene Fall ist in Fig. 4 schematisch gezeigt. Eine voll ständige iontophoretische Vorrichtung einschließlich einer regulierbaren Stromquelle, einer kathodischen Reservoirelektrode und einer anodischen Reservoirelektrode, wobei wenigstens eine dieser Elektroden wenigstens ein ionisiertes Medikament zur Abgabe enthält, soll getestet werden. Ein Stück eines Trennmediums kann zwischen der Kathode und der Anode angeordnet werden, so dass sich die Kathode und die Anode jeweils in innigem elektri schen Kontakt mit dem Stück des Trennmediums befinden. An diesem Punkt wird die Stromquelle aktiviert, so dass sie einen Stromfluss mit einer im voraus gewählten Stromstärke von einer Reservoirelektrode zur anderen erzeugt, wie im normalen Betrieb. Wenn der Stromfluss mit der im voraus gewählten Stromstärke beendet ist, kann das Trennmedium entfernt wer den, und die Anwesenheit sowie die Menge des vorhandenen ionisierten Medikaments können bestimmt werden. Selbst wenn die kathodische Re servoirelektrode und die anodische Reservoirelektrode nicht dieselbe Größe oder Form der Kontaktfläche haben, ist die Abgabe des ionisierten Medika ments in das Trennmedium, wenn sie einmal charakterisiert ist, bei ver schiedenen vollständigen Vorrichtungen relativ ähnlich. Das Verfahren der Erfindung ist also für die Qualitätskontrolle und für Freisetzungstests der Funktion einer vollständigen Vorrichtung geeignet.

Eine weitere nützliche Anwendung des Verfahrens der Erfindung, bei dem ein Trennmedium verwendet wird, um eine Probe für die Analyse zu gewin nen, ist die Bewertung der Gleichmäßigkeit der Abgabe eines ionisierten Medikaments durch eine beladene Reservoirelektrode. Für diese Bewertung wird das Trennmedium zuerst dem Ionenstrom mit der im voraus gewähl ten Stromstärke ausgesetzt, und dann kann das Trennmedium in mehrere einzelne Abschnitte unterteilt werden, um das abgegebene Medikament zu bestimmen. Ein Vergleich der Assays der verschiedenen Einzelnen Abschnit te ermöglicht eine Bestimmung des Grades der Gleichmäßigkeit des Trans ports des ionisierten Medikaments durch die Oberfläche der untersuchten Reservoirelektrode.

Das Verfahren der Erfindung erweist sich als geeignet für eine Vielzahl von Bewertungen von iontophoretischen Komponenten und Vorrichtungen. Die Verwendung des Trennmediums bei dem Verfahren der Erfindung zur Ge winnung einer Probe der aktiven Abgabe für die Analyse lässt sich leicht für die Routinebewertung von Produktionskomponenten und Montagegruppen, für die Qualifizierung neuer Materialien, Veränderungen von Herstellungs verfahren und für vollständige Systeme anpassen. Das Verfahren der Erfin dung ist gut mit den meisten Analysetechniken, automatischen Probenah mevorrichtungen und Datenerfassungssystemen kompatibel.

Claims

1. Verfahren zum Testen der Fähigkeit einer iontophoretischen Reser voirelektrode zur Abgabe eines Medikaments, umfassend:
das Bereitstellen einer iontophoretischen Reservoirelektrode mit einer Kontaktfläche, wobei die Reservoirelektrode eine geeignete elektri sche Verbindung und ein Reservoir, das wenigstens ein ionisiertes Medikament enthält, umfasst;
das Bereitstellen einer weiteren geeigneten Elektrode;
das Bereitstellen eines Trennmediums mit der Eigenschaft, dass es den Transport einer Menge des wenigstens einen ionisierten Medika ments in das Medium unter dem Einfluss eines angelegten elektri schen Stroms, der hindurchfließt, im Vergleich zu dem Transport ei ner Menge des ionisierten Medikaments in das Medium in Abwesen heit des angelegten elektrischen Stroms in einem Verhältnis von mehr als eins erlaubt;
das Herstellen eines elektrischen Kontakts zwischen der Kontaktfläche der Reservoirelektrode, die das ionisierte Medikament enthält, und dem Trennmedium;
das Herstellen eines elektrischen Kontakts zwischen dem Trennmedi um und der weiteren Elektrode;
das Anlegen eines ausreichenden elektrischen Potentials zwischen der iontophoretischen Reservoirelektrode, die das wenigstens eine ioni sierte Medikament enthält, und der weiteren Elektrode, so dass ein Strom mit einer im voraus gewählten Stromstärke während einer im voraus gewählten Zeitspanne durch das Trennmedium fließt, wodurch wenigstens ein Teil des wenigstens einen ionisierten Medikaments in das Trennmedium transportiert wird; und
das Bestimmen der Menge des wenigstens einen ionisierten Medika ments in dem Trennmedium.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Verfahren weiterhin das Entfernen des Trennmediums von der Reservoirelektrode und der weiteren Elektrode vor dem Schritt des Bestimmens umfasst.

3. Verfahren gemäß Anspruch 2, wobei der Schritt des Bestimmens das Extrahieren des Medikaments aus dem Trennmedium in einen geeig neten Eluenten und das Bestimmen des Medikaments in dem Eluen ten umfasst.

4. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Reservoirelektrode mehr als ein Medikament enthält und der Schritt des Bestimmens das Bestim men der Mengen jedes der mehreren Medikamente umfasst.

5. Verfahren gemäß Anspruch 4, wobei die iontophoretische Reservoir elektrode die Medikamente Lidocain als pharmazeutisch annehmbares Salz und L-Epinephrin als pharmazeutisch annehmbares Salz enthält.

6. Verfahren gemäß Anspruch 5, wobei es sich bei den pharmazeutisch annehmbaren Salzen der Medikamente um Lidocain-Hydrochlorid und L-Epinephrinhydrogentartrat handelt.

7. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Trennmedium aus der Grup pe ausgewählt ist, die aus Ionenaustauschermembranen, Ionenaustauscherharzen, Ionenaustauscherperlen, Polyelektrolytsalzen, Hydro gelen und semipermeablen Membranen besteht.

8. Verfahren gemäß Anspruch 7, wobei es sich bei dem Trennmedium um eine Ionenaustauschermembran handelt.

9. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das ausreichende elektrische Potential so angelegt wird, dass man ein im voraus gewähltes Strom stärkeprofil erhält.

10. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Schritte des Herstellens von elektrischen Kontakten weiterhin das Einsetzen der iontophoretischen Reservoirelektrode, die das wenigstens eine Medikament enthält, des Trennmediums und der weiteren Elektrode in eine Halterung umfas sen, die so angeordnet ist, dass sie ausreichenden Druck auf die Re servoirelektrode und die weitere Elektrode ausübt, so dass ein elektri scher Kontakt zwischen den Elektroden und dem Trennmedium ge währleistet ist, wodurch der Stromfluss mit der im voraus gewählten Stromstärke erleichtert wird.

11. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Reservoirelektrode wenigs tens ein Medikament mit einer positiven Nettoladung enthält und das elektrische Potential so angelegt wird, dass die Reservoirelektrode als Anode betrieben wird, wenn der Strom mit der im voraus gewählten Stromstärke fließt.

12. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Reservoirelektrode wenigs tens ein Medikament mit einer negativen Nettoladung enthält und das elektrische Potential so angelegt wird, dass die Reservoirelektrode als Kathode betrieben wird, wenn der Strom mit der im voraus gewählten Stromstärke fließt.

13. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die im voraus gewählte Zeit spanne zwischen etwa dreißig Sekunden und zehn Minuten liegt.

14. Verfahren gemäß Anspruch 13, wobei die im voraus gewählte Zeit spanne etwa eine Minute beträgt.

15. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Trennmedium nichtporös ist.

16. Verfahren gemäß Anspruch 15, wobei das ausgewählte Trennmedium aus strahlungsgepfropftem gegossenem Polytetrafluorethylen gebildet ist, wobei zum Ionenaustausch befähigte funktionelle Gruppen auf das Polytetrafluorethylen aufgepfropft sind.

17. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei das Anlegen des Potentials einen stärkeren Stromfluss durch das Trennmedium während der im voraus gewählten Zeitspanne bewirkt, als bei der iontophoretischen Abgabe des wenigstens einen Medikaments an einen Patienten akzeptabel wäre, wodurch die für die praktische Durchführung des Verfahrens der Erfindung erforderliche Zeit reduziert wird.

18. Verfahren zum Testen der Fähigkeit einer iontophoretischen Reser voirelektrode zur Abgabe eines Medikaments, umfassend:
das Bereitstellen einer iontophoretischen Reservoirelektrode, wobei die Reservoirelektrode eine geeignete elektrische Verbindung und ein Reservoir, das wenigstens ein ionisiertes Medikament enthält, um fasst;
das Bereitstellen einer weiteren geeigneten Elektrode;
das Bereitstellen einer Ionenaustauschermembran mit einer ersten Seite und einer zweiten Seite, wobei die Membran weiterhin die Eigenschaft hat, dass sie Ionen mit einer bestimmten Nettoladung hin durchlässt und den Durchtritt von Ionen mit einer anderen Nettola dung im wesentlichen verhindert;
das Herstellen eines elektrischen Kontakts zwischen der ersten Seite der Ionenaustauschermembran und der Reservoirelektrode, die das ionisierte Medikament enthält;
das Herstellen eines elektrischen Kontakts zwischen der zweiten Seite der Ionenaustauschermembran und der weiteren Elektrode;
das Anlegen eines ausreichenden elektrischen Potentials zwischen der iontophoretischen Reservoirelektrode, die das ionisierte Medikament enthält, und der weiteren Elektrode, so dass ein Strom mit einer im voraus gewählten Stromstärke während einer im voraus gewählten Zeitspanne durch die Ionenaustauschermembran fließt, wodurch eine Menge des wenigstens einen ionisierten Medikaments in die Ionen austauschermembran transportiert wird; und
das Bestimmen der Menge des ionisierten Medikaments in der Ionen austauschermembran.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei vor dem Schritt des Bestim mens die Ionenaustauschermembran von den Reservoirelektroden entfernt wird.

20. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei der Schritt des Bestimmens weiterhin das Extrahieren des Medikaments aus der Ionenaustau schermembran umfasst, so dass man das Medikament in einem Eluenten enthält.

21. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei der Schritt des Bestimmens weiterhin einen Assay des Eluenten umfasst, um die Menge des Medi kaments zu bestimmen.

22. Verfahren gemäß Anspruch 19, wobei vor dem Schritt des Bestim mens ein Schritt des Teilens durchgeführt wird, der das Teilen der Io nenaustauschermembran in wenigstens zwei gleiche Teile und das Bestimmen der Menge des Medikaments in jedem Teil umfasst, wo durch eine Bewertung der Gleichmäßigkeit des Transports der Menge des Medikaments durch die Kontaktfläche der Reservoirelektrode er möglicht wird.

23. Verfahren zum Testen der Fähigkeit einer iontophoretischen Vorrich tung, die eine regulierbare Stromquelle, eine Reservoirelektrode, die wenigstens ein ionisiertes Medikament enthält, und eine weitere Elektrode, die ein geeignetes Salz enthält, umfasst, umfassend:
das Bringen eines geeigneten Trennmediums zwischen die Reservoir elektrode, die das wenigstens eine ionisierte Medikament enthält, und die weitere Elektrode, so dass sich jede der Elektroden in elektri schem Kontakt mit dem Trennmedium befindet;
das Betreiben der Stromquelle, so dass ein Strom zwischen der Re servoirelektrode, die das wenigstens eine ionisierte Medikament ent hält, und der weiteren Elektrode durch das Trennmedium hindurch fließt, wodurch eine Menge des wenigstens einen ionisierten Medika ments in das Trennmedium transportiert wird;
das Entnehmen des Trennmediums, das die Menge des wenigstens einen ionisierten Medikaments enthält; und
das Bestimmen der Menge des wenigstens einen ionisierten Medika ments in dem Trennmedium.

24. Verfahren zum Testen der Fähigkeit einer iontophoretischen Reser voirelektrode zur Abgabe eines Medikaments, umfassend:
das Bereitstellen einer iontophoretischen Reservoirelektrode, die so ausgewählt ist, dass sie mit einer im voraus gewählten Polarität ar beitet, und eine Kontaktfläche mit einer Form umfasst, wobei die Re servoirelektrode eine geeignete elektrische Verbindung und ein hydratisiertes saugfähiges Reservoir, das wenigstens ein ionisiertes Medikament enthält, umfasst;
das Bereitstellen einer weiteren iontophoretischen Reservoirelektrode, die so ausgewählt ist, dass sie mit einer im voraus gewählten Polari tät arbeitet, die der im voraus gewählten Polarität der iontophoreti schen Reservoirelektrode, die das wenigstens eine ionisierte Medika ment enthält, entgegengesetzt ist, wobei die weitere iontophoretische Reservoirelektrode eine Kontaktfläche mit der gleichen Form wie die Kontaktfläche der Reservoirelektrode, die das Medikament enthält, umfasst und eine geeignete elektrische Verbindung und ein hydrati siertes saugfähiges Reservoir, das ein geeignetes Salz enthält, um fasst;
das Bereitstellen einer Ionenaustauschermembran mit einer ersten Seite und einer zweiten Seite, wobei die Membran weiterhin die Ei genschaft hat, dass sie Ionen mit einer bestimmten Nettoladung hin durchlässt und den Durchtritt von Ionen mit einer anderen Nettola dung im wesentlichen verhindert;
das Herstellen eines elektrischen und physikalischen Kontakts zwi schen der ersten Seite der Ionenaustauschermembran und der Kon taktfläche der Reservoirelektrode, die das ionisierte Medikament ent hält;
das Herstellen eines elektrischen und physikalischen Kontakts zwi schen der zweiten Seite der Ionenaustauschermembran und der Kon taktfläche der weiteren Reservoirelektrode;
das Anlegen eines ausreichenden elektrischen Potentials zwischen der iontophoretischen Reservoirelektrode, die das ionisierte Medikament enthält; und der weiteren iontophoretischen Reservoirelektrode, so dass ein Strom während einer im voraus gewählten Zeitspanne durch die Ionenaustauschermembran fließt, wodurch eine Menge des ioni sierten Medikaments in die Ionenaustauschermembran transportiert wird;
Entfernen der Ionenaustauschermembran von den Reservoirelektro den; und
das Bestimmen der Menge des ionisierten Medikaments in der Ionen austauschermembran.