DE10035451C2 - Verfahren und Vorrichtung zur Identifizierung einer Polymersequenz - Google Patents
Verfahren und Vorrichtung zur Identifizierung einer PolymersequenzInfo
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren und eine Vorrichtung zur
Identifizierung einer an einer elektromagnetische Wellen
reflektierenden ersten Phase gebundenen ersten
Polymersequenz.
Aus der WO 98/48275 ist ein optischer Sensor bekannt, mit dem
Nukleinsäuren, Proteine und deren Liganden erfaßt werden
können. Aus der US 5,611,998 ist ein optischer Sensor
bekannt, mit dem nanometrische Abstandsänderungen von
Dünnfilmen in makroskopische optische Signale umgewandelt
werden können.
Aus der WO 97/04129 A1 ist ein Verfahren zum Analysieren von
Nukleinsäuresequenzen bekannt, bei dem mittels Oberflächen-
Plasmonen-Resonanz (SPR) die Bindungswechselwirkungen zwi
schen einer ersten Nukleinsäuresequenz und einer zweiten Nu
kleinsäuresequenz gemessen werden. Dabei ist entweder die er
ste oder die zweite Nukleinsäuresequenz an einer festen Ober
fläche immobilisiert, so daß die Affinität oder ein auf die
Affinität bezogener Parameter der Bindungsreaktion als Maß
für die Komplementarität zwischen der ersten und der zweiten
Nukleinsäuresequenz ermittelt werden kann. Die Messung der
Bindungswechselwirkungen wird unter Annealing-Bindungen so
eingestellt, daß die Konstante der Dissoziationsrate für die
Bindungswechselwirkungen korrespondierend zur vollen Komple
mentarität zwischen der ersten und der zweiten Nukleinsäure
sequenz größer ist als 10-3 pro Sekunde, so daß ein Gleichge
wicht der Wechselwirkung schnell erreicht werden kann.
Die EP 0 762 122 A1 beschreibt einen optischen Festphasenbio
sensor mit Biomolekülen als Rezeptoren zur spezifischen Er
kennung von Analyten unter Ausnutzung des Förster-Energie
transfers zwischen zwei Fluoreszenzfarbstoffen, bestehend aus
einem transparenten Träger, einer daraufliegenden Multi
schicht, die abwechselnd aus Polyanionen und Polykationen besteht
und als oberste Schicht ein biotinylisiertes Polykation ent
hält, wobei der Grad der Biotinylierung 20 bis 80 Mol-%, be
zogen auf die Zahl der Äquivalente kationischer Gruppen be
trägt, eine Abdeckung der obersten biotinylierten kationi
schen Schicht durch Streptavidin, welches an diese biotiny
lierte Schicht gebunden wird und weiteren biotinylierten Bio
molekülen als Rezeptoren, die mit einem Fluoreszenzfarbstoff
markierte Analyten binden können, wobei der Fluoreszenzfarb
stoff an die polyionischen Basisschichten, an das Streptavi
din oder an die weiteren Antikörper bindenden Biomoleküle
oder an die Antikörper gebunden sein können.
Zum Nachweis wird der optische Sensor z. B. in eine
nukleinsäureenthaltende Lösung getaucht. Nach Spülen und
Trocknen des Sensors kann dessen optische Eigenschaft
ermittelt werden. - Das Verfahren unter Verwendung des
bekannten Sensors erfordert mehrere Schritte; es ist
zeitaufwendig.
Aufgabe der Erfindung ist es, die Nachteile des Stands der
Technik zu beseitigen. Es sollen insbesondere ein Verfahren
und eine Vorrichtung angegeben werden, mit denen biochemische
Moleküle schnell und einfach nachgewiesen werden können.
Diese Aufgabe wird durch die Merkmale der Ansprüche 1 und 17
gelöst. Zweckmäßige Weiterbildungen der Erfindung ergeben
sich aus den Merkmalen der Ansprüche 2 bis 16 und 18 bis 26.
Nach Maßgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur
Identifizierung einer an einer elektromagnetische Wellen
reflektierenden ersten Phase gebundenen ersten Polymersequenz
mit folgenden Schritten vorgesehen:
- a) Inkontaktbringen der ersten Polymersequenz mit einer dazu affinen zweiten Polymersequenz, die direkt oder indirekt über metallische Cluster an eine feste für elektromagnetische Wellen durchlässige zweite Phase gebunden ist,
- b) Durchstrahlen der zweiten Phase mit elektromagnetischen Wellen und
- c) Erfassen der Änderung der Eigenschaften der reflektierten elektromagnetischen Wellen.
Nach dem erfindungsgemäßen Verfahren muß das nachzuweisende
biochemische Molekül nicht unbedingt in Lösung vorliegen. Es
kann z. B. auch zu Markierungszwecken an einen Festkörper, wie
eine Banknote, gebunden sein. Durch einfaches
Inkontaktbringen der zweiten für elektromagnetische Wellen
durchlässigen Phase und Messung der optischen Eigenschaften
des reflektierten Lichts kann sofort ermittelt werden, ob das
nachzuweisende Biomolekül an der ersten festen Phase gebunden
ist. Das Verfahren ist schnell und einfach durchführbar.
Vorteilhafterweise werden als elektromagnetische Wellen
Licht, vorzugsweise erzeugt durch eine Fluoreszenzlampe,
Leuchtdiode (LED), eine Xenon- oder Leuchtstoffröhre oder ein
LASER, verwendet. Die Eigenschaften von direkt reflektiertem
oder gestreutem Licht können besonders einfach ermittelt
werden.
Als Änderung der Eigenschaft kann die Absorption in einem
vorgegebenen Spektrum vor und/oder nach dem Inkontaktbringen
der ersten und der zweiten Polymersequenz gemessen werden.
Ferner kann auch bei Verwendung von monochromatischem Licht
als Änderung der Eigenschaft die spektrale Verschiebung
gemessen werden.
Außerdem kann als Änderung der Eigenschaft die zeitliche
Änderung der Absorption und/oder Reflexion beim oder nach dem
Inkontaktbringen und/oder Trennen der ersten und zweiten
Polymersequenz gemessen werden. Die Änderung der Eigenschaft
kann unter mehreren voneinander verschiedenen Einfallswinkeln
gemessen werden. Es ist denkbar auch andere Änderungen der
Eigenschaften des reflektierten Lichts zu messen.
Insbesondere richtet sich die Wahl, welche Änderung erfaßt
wird, nach den jeweiligen Gegebenheiten des Einsatzbereichs.
Zweckmäßigerweise wird das Inkontaktbringen der ersten mit
der zweiten Polymersequenz durch trockenes Aufeinander
pressen der ersten und der zweiten Phase vorgenommen. Die
Änderung der Eigenschaft wird zweckmäßigerweise in
Abhängigkeit des Anpreßdrucks erfaßt.
Beim Schritt lit. a kann auch mindestens eine weitere direkt
oder indirekt über die metallischen Cluster an die zweite
Phase gebundene Polymersequenz mit der ersten Polymersequenz
in Kontakt gebracht werden. Das ermöglicht es, gleichzeitig
eine Mehrzahl an Identifizierungsreaktionen durchzuführen.
Die erste Phase bzw. das erste Substrat kann eine Metallfolie
sein, auf der zweckmäßigerweise eine, vorzugsweise inerte,
Abstandsschicht aufgebracht ist. Durch die Dicke der
Abstandsschicht kann die beim Aufeinanderpressen der Phasen
beobachtbare Absorption bestimmter Lichtwellenlängen variiert
werden. Es können so als Signal bestimmte Farben
voreingestellt werden.
Die Abstandsschicht kann in Form eines Musters, vorzugsweise
eines Strichcodes, auf die erste aber auch auf die zweite
Phase aufgebracht sein. Auch die erste und/oder die zweite
Polymersequenz können in Form eines Musters, vorzugsweise
eines Strichcodes, auf die erste bzw. zweite Phase aufgebracht
sein. Das Vorsehen der vorgeschlagenen Strichcodes eignet
sich hervorragend zur fälschungssicheren Markierung z. B. von
Banknoten.
Zur Markierung kann entweder die erste Phase fest mit dem zu
markierenden Gegenstand verbunden und zur Detektion die auf
der zweiten Phase aufgebrachte zweite Polymersequenz mit der
auf der ersten Phase befindlichen ersten Polymersequenz in
Kontakt gebracht werden. Es ist aber auch möglich, zur
Markierung die zweite Phase fest mit dem zu markierenden
Gegenstand zu verbinden und zur Detektion die auf der ersten
Phase aufgebrachte erste Polymersequenz mit der auf der
zweiten Phase befindlichen zweiten Polymersequenz in Kontakt
zu bringen.
Als erste und/oder zweite Polymersequenz wird
zweckmäßigerweise DNA, RNA, Protein, Peptid,
Peptidnukleinsäure (PNA), ein strukturell verwandtes aus
einem oder aus unterschiedlichen in definierter Sequenz
gekoppelten Monomeren gebildetes Oligo- bzw. Polymer oder ein
Ligand davon verwendet. Grundsätzlich eignen sich alle
biochemischen Moleküle mit selektiven biorekognitiven
Eigenschaften.
Erfindungsgemäß ist bei einer Vorrichtung zur Identifizierung
einer an einer elektromagnetische Wellen reflektierenden
ersten Phase gebundenen ersten Polymersequenz vorgesehen, daß
eine zweite für elektromagnetische Wellen durchlässige Phase
an einer Oberfläche eine direkt oder indirekt über
metallische Cluster gebundene zweite Polymersequenz aufweist,
so daß die zweite Polymersequenz mit der ersten
Polymersequenz in Kontakt bringbar ist.
Die erfindungsgemäße Vorrichtung eignet sich insbesondere zum
Einsatz in der Sicherheits- und Erkennungstechnik; sie
erlaubt eine schnelle und einfache Identifizierung der ersten
Polymersequenz.
Ein Spülen und Trocknen der Vorrichtung ist zur Messung der
optischen Eigenschaften der verwendeten elektromagnetischen
Wellen nicht erforderlich.
Es hat sich als zweckmäßig erwiesen, die metallischen Cluster
aus edlen Metallen wie z. B. Silber, Gold oder Platin zu
bilden. Auch Metalle mit guter Leitfähigkeit und
Korrosionsfestigkeit wie z. B. Kupfer, Aluminium, Zinn oder
Indium, sind geeignet. An solche Metalle binden insbesondere
chemisch modifizierte Polymersequenzen besonders gut.
Als elektromagnetische Wellen kann Licht, vorzugsweise
erzeugt durch eine Fluoreszenzlampe, Leuchtdiode oder einen
LASER, verwendet werden. Vorteilhafterweise ist die zweite
Phase aus einem Material mit hoher Oberflächenglätte z. B.
Glas oder aus einer flexiblen, glatten Kunststofffolie
hergestellt.
Als weiterer Bestandteil der Vorrichtung kann eine
Einrichtung zur Bestimmung der optischen Eigenschaften des
reflektierten Lichts vorgesehen sein. Mittels der Einrichtung
kann die Absorption in einem vorgegebenen Spektrum vor
und/oder nach dem Inkontaktbringen der ersten und der zweiten
Polymersequenz meßbar sein. Ferner kann mittels der
Einrichtung die spektrale Verschiebung des reflektierten
Lichts meßbar sein. Zweckmäßigerweise ist mittels der
Einrichtung die optische Eigenschaft unter mehreren
voneinander verschiedenen Einfallswinkeln meßbar.
Die erste und/oder zweite Polymersequenz kann DNA, RNA,
Protein, Peptid, Peptidnukleinsäure, ein strukturell
verwandtes aus unterschiedlichen Monomeren in definierter
Sequenz gekoppeltes Oligo- bzw. Polymer oder ein Ligand davon
sein. Als Polymersequenz können aber auch ss-DNA, ss-RNA oder
synthetische Analoga davon verwendet werden.
Darüber hinaus können Polymersequenzen aus gleichen
Monomeren, sogenannte Homopolymere, verwendet werden.
Nachfolgend wird die Erfindung anhand der Zeichnung näher
erläutert. Es zeigen:
Fig. 1 eine schematische Ansicht der Vorrichtung,
Fig. 2 die Vorrichtung nach Fig. 1 im nicht affin
wechselwirkenden Fall und
Fig. 3 die Vorrichtung nach Fig. 1 im affin
wechselwirkenden Fall.
In den Fig. 1-3 ist als erste Polymersequenz eine
einzelsträngige DNA 4 an eine Metallfolie 5 gebunden. Die
Metallfolie 5 kann wiederum beispielsweise zu
Markierungszwecken an Banknoten oder Chipkarten angebracht
sein (hier nicht dargestellt). Die zweite feste Phase kann
beispielsweise aus einem Glasträger 1 hergestellt sein. Auf
einer Oberfläche des Glasträgers 1 befinden sich metallische
Cluster 2, z. B. Goldcluster. An die Cluster 2 ist als zweite
Polymersequenz eine weitere einzelsträngige DNA 3 gebunden.
Sofern die DNA 4 und die weitere DNA 3 in Kontakt gebracht
werden, sind zwei Fälle zu unterscheiden:
Im ersten in Fig. 2 gezeigten Fall ist die DNA 4 nicht komplementär zur weiteren DNA 3. Es findet keine affine Wechselwirkung (in Fall von DNA Hybridisierung genannt) statt. Zwischen der durch die Cluster 2 gebildeten Schicht und der Metallfolie 5 stellt sich ein erster Abstand d1 ein.
Im ersten in Fig. 2 gezeigten Fall ist die DNA 4 nicht komplementär zur weiteren DNA 3. Es findet keine affine Wechselwirkung (in Fall von DNA Hybridisierung genannt) statt. Zwischen der durch die Cluster 2 gebildeten Schicht und der Metallfolie 5 stellt sich ein erster Abstand d1 ein.
Im zweiten in Fig. 3 gezeigten Fall ist die DNA 4
komplementär zur weiteren DNA 3. Die DNA 4 und die weitere
DNA 3 hybridisieren.
Es stellt sich ein kleinerer zweiter Abstand d2 zwischen der
durch die Cluster 2 gebildeten Schicht und der Metallfolie 5
ein.
Ein durch den Glasträger 1 einfallender Laserstrahl (hier
nicht dargestellt) wird an der durch die Cluster 2 gebildeten
Schicht reflektiert. Die Eigenschaften des reflektierten
Lichts hängen vom Abstand d1, d2 der durch die Cluster 2
gebildeten Schicht von der Metallfolie 5 ab. So ändert sich
beispielsweise die Absorption. Durch Messung der Absorption
kann auf einfache Weise ermittelt werden, ob eine spezifische
Interaktion (insbesondere Hybridisierung) vorliegt oder
nicht. Das ermöglicht die Identifizierung der ersten
Polymersequenz.
Zur Herstellung der mit den Bezugszeichen 1-3 bezeichneten
optischen Sonde wird ein Glassubstrat mit Gold beispielsweise
bedampft. Die DNA, z. B. Oligonukleotide, werden an ihrem
5'-Ende mit einer Thiolgruppe versehen. Die mit Gold
bedampfte Glasoberfläche wird in eine die vorgenannten
Oligonukleotide enthaltende Lösung getaucht. Dabei lagern
sich die Oligonukleotide über eine stabile Thiolbindung an
die Goldcluster an.
Die mit den Bezugszeichen 4 und 5 bezeichnete Probe wird auf
eine analoge Weise hergestellt.
Im Hinblick auf weitere Einzelheiten, insbesondere die Größe
der Cluster sowie die Abstandsparameter, wird auf die WO 98/48275
verwiesen, deren Offenbarungsgehalt hiermit
einbezogen wird. Insbesondere wird auch auf die US 5,611,998
verwiesen, in der die Änderung der spektralen Eigenschaften
in Abhängigkeit von den Abständen d1 bzw. d2 beschrieben
wird, deren Offenbarungsgehalt hiermit einbezogen wird.
Zusätzliche Sicherheit und/oder verbesserte Signalqualität
kann darüber hinaus auch dadurch erreicht werden, dass
dieselben oder weitere Identifizierungsreaktionen auf einer
Metallfolie, welche mit verschieden dicken inerten
Abstandsschichten bedeckt ist, durchgeführt werden.
Dadurch können die Identifizierungsreaktionen bei
unterschiedlichen Wellenlängen ausgelesen werden. Die
Abstandsschichten können dabei in Form eines Strichmusters
oder eines anderen Musters aufgebracht sein.
Claims (26)
1. Verfahren zur Identifizierung einer an einer
elektromagnetische Wellen reflektierenden ersten Phase
(5) gebundenen ersten Polymersequenz (4) mit folgenden
Schritten:
- a) Inkontaktbringen der ersten Polymersequenz (4) mit einer dazu affinen zweiten Polymersequenz (3), die direkt oder indirekt über metallische Cluster (2) an eine feste für elektromagnetische Wellen durchlässige zweite Phase (1) gebundenen ist,
- b) Durchstrahlen der zweiten Phase (1) mit elektromagnetischen Wellen und
- c) Erfassen der Änderung der Eigenschaften der reflektierten elektromagnetischen Wellen.
2. Verfahren nach Anspruch 1, wobei als elektromagnetische
Wellen Licht, vorzugsweise erzeugt durch eine
Fluoreszenzlampe, Xenonlampe, Leuchtstoffröhre,
Leuchtdiode oder einen LASER, verwendet wird.
3. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
als Änderung der Eigenschaft die Absorption in einem
vorgegebenen Spektrum vor und/oder nach dem
Inkontaktbringen der ersten (4) und der zweiten
Polymersequenz (3) gemessen wird.
4. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
bei Verwendung von monochromatischem Licht als Änderung
die spektrale Verschiebung gemessen wird.
5. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
als Änderung der Eigenschaft die zeitliche Änderung der
Absorption und/oder Reflexion beim oder nach dem
Inkontaktbringen und/oder Trennen der ersten (4) und
zweiten Polymersequenz (3) gemessen wird.
6. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
die Änderung der Eigenschaft unter mehreren voneinander
verschiedenen Einfallswinkeln gemessen wird.
7. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
das Inkontaktbringen durch trockenes Aufeinanderpressen
vorgenommen wird.
8. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
die Änderung der Eigenschaft in Abhängigkeit des
Anpreßdrucks erfaßt wird.
9. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
beim Schritt lit. a mindestens eine weitere direkt oder
indirekt über die metallischen Cluster (2) an die zweite
Phase (1) gebundene Polymersequenz mit der ersten
Polymersequenz (4) in Kontakt gebracht wird.
10. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
die erste Phase (5) eine Metallfolie ist.
11. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
auf der Metallfolie eine, vorzugsweise inerte,
Abstandsschicht aufgebracht ist.
12. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
die Abstandsschicht in Form eines Musters, vorzugsweise
eines Strichcodes, auf die erste (5) bzw. zweite Phase
(1) aufgebracht ist/sind.
13. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
die erste (4) und/oder die zweite Polymersequenz (3) in
Form eines Musters, vorzugsweise eines Strichcodes, auf
die erste (5) bzw. zweite Phase (1) aufgebracht ist/sind.
14. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
zur Markierung die erste Phase (5) fest mit dem zu
markierenden Gegenstand verbunden und zur Detektion die
auf der zweiten Phase (1) aufgebrachte zweite
Polymersequenz (3) mit der auf der ersten Phase (5)
befindlichen ersten Polymersequenz (4) in Kontakt
gebracht wird.
15. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
zur Markierung die zweite Phase fest mit dem zu
markierenden Gegenstand verbunden und zur Detektion die
auf der ersten Phase (5) aufgebrachte erste
Polymersequenz (4) mit der auf die auf der zweiten Phase
(1) befindlichen zweiten Polymersequenz (3) in Kontakt
gebracht wird.
16. Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, wobei
als erste (4) und/oder zweite Polymersequenz (3) DNA,
RNA, Protein, Peptide, Peptidnukleinsäure (PNA), ein
strukturell verwandtes aus einem oder aus
unterschiedlichen in definierter Sequenz gekoppelten
Monomeren gebildetes Oligo- bzw. Polymer oder ein Ligand
davon verwendet wird/werden.
17. Vorrichtung zur Identifizierung einer an einer
elektromagnetische Wellen reflektierenden ersten Phase
(5) gebundenen ersten Polymersequenz (4), dadurch
gekennzeichnet, daß eine zweite für elektromagnetische
Wellen durchlässige Phase (1) an einer Oberfläche eine
direkt oder indirekt über metallische Cluster (2)
gebundene zweite Polymersequenz (3) aufweist, so daß die
zweite Polymersequenz (3) mit der ersten Polymersequenz
(4) in Kontakt bringbar ist.
18. Vorrichtung nach Anspruch 17, wobei die metallischen
Cluster (2) aus Silber, Gold, Platin, Aluminium, Kupfer,
Zinn oder Indium gebildet sind.
19. Vorrichtung nach Anspruch 17 oder 18, wobei als
elektromagnetische Wellen Licht, vorzugsweise erzeugt
durch eine Fluoreszenzlampe, Xenonlampe,
Leuchtstoffröhre, Leuchtdiode oder LASER, verwendet wird.
20. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 19, wobei
beide Phasen eine glatte Oberfläche aufweisen.
21. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 20, wobei
eine Einrichtung zur Bestimmung der optischen Eigenschaft
des reflektierten Lichts vorgesehen ist.
22. Vorrichtung nach Anspruch 21, wobei mittels der
Einrichtung die Absorption in einem vorgegebenen
Spektralbereich vor und/oder nach dem Inkontaktbringen
der ersten (4)und der zweiten Polymersequenz (3) meßbar
ist.
23. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 21 oder 22, wobei
mittels der Einrichtung die spektrale Verschiebung des
reflektierten Lichts meßbar ist.
24. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 21 bis 23, wobei
mittels der Einrichtung die optische Eigenschaft unter
mehreren voneinander verschiedenen Einfallswinkeln meßbar
ist.
25. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 24, wobei die
erste (4) und/oder zweite Polymersequenz (3) DNA, RNA,
Protein, Peptid, Peptidnukleinsäure (PNA) ein strukturell
verwandtes aus einem oder aus unterschiedlichen in
definierter Sequenz gekoppelten Monomeren gebildetes
Oligo- bzw. Polymer oder ein Ligand davon ist.
26. Vorrichtung nach einem der Ansprüche 17 bis 25, wobei die
erste (4) und/oder zweite Polymersequenz (3) ss-DNA, ss-
RNA oder synthetische Analoga davon ist/sind.
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