DE10012962B4 - Verfahren zur Parallelsynthese von mindestens zwei Cumarinderivaten sowie substituierte Cumarinderivate und Arylboronsäurepropandiolester - Google Patents

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Abstract

Verfahren zur Parallelsynthese von mindestens zwei Cumarinderivaten Fi mit i = 2 bis n durch Zusammengeben von jeweils mindestens zwei Reaktionskomponenten Kij mit j = 1 bis m in einer matrixartigen Anordnung von Reaktionsgefäßen Gi mit folgenden Verfahrensschritten:
a) Bereitstellen der mindestens zwei Reaktionsgefäße Gi in der matrixartigen Anordnung,
b) gleichzeitiges Herstellen von Reaktionsmischungen Mi in den Reaktionsgefäßen Gi durch Zugeben der jeweiligen Reaktionskomponenten Kij in die Reaktionsgefäße Gi,
c) gleichzeitiges Durchführen von jeweiligen Synthesereaktionen Ri in den Reaktionsgefäßen Gi durch Einstellen der geeigneten Reaktionsbedingungen, wobei Produktmischungen Pi gebildet werden.

Description

  • Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Parallelsynthese von mindestens zwei Cumarinderivaten. Außerdem betrifft die Erfindung substituierte Cumarinderivate und Arylboronsäurepropandiolester.
  • Optische Fluoreszenzfarbstoffe vermögen ultraviolettes Licht zu absorbieren und längerwelliges, sichtbares Licht wieder zu emittieren. Diese Eigenschaft wird bei vielen Anwendungen ausgenutzt, beispielsweise zur optischen Aufhellung von Textilien. Weißwäsche wirkt durch derartige Stoffe, die beim Waschvorgang in die Faser eindringen, besonders hell, wenn diese W-Licht enthaltendem Tageslicht ausgesetzt wird. Diese Farbstoffe werden auch in der medizinischen Forschung und Diagnostik für spezifische Nachweismethoden in der Fluoreszenzanalyse und als Fluoreszenzsonden zur spezifischen Markierung in der Immunologie eingesetzt. Die Stoffe dienen ferner zur Untersuchung von Enzymen und Proteinen. Fluoreszenzfarbstoffe werden außerdem als Hilfsstoffe in Briefmarken, von Werbedrucken sowie zum Anfärben von Kunststoffen und Lacken verwendet.
  • Wegen der vielfältigen Anwendungen bestehen auch vielfältige Anforderungen an die Eigenschaften dieser Stoffe. Beispielsweise müssen die Stoffe mit den Matrices, mit denen sie verbunden werden (Kunststoffe, Lacke) mischbar sein. Lichtechtheit, geringe gesundheitliche Bedenklichkeit, einfache Herstellbarkeit und hohe Fluoreszenzquantenausbeute sind nur einige weitere Kriterien, unter denen geeignete Farbstoffe für ein bestimmtes Anwendungsgebiet ausgewählt werden.
  • Wegen der gewünschten Eignung zur optischen Aufhellung oder zur Bildung eines "versteckten" (Fluoreszenz)-Bildes beispielsweise in Briefmarken ist eine hohe Fluoreszenzquantenausbeute erwünscht. Allerdings bereitet die gezielte Suche nach Fluoreszenzfarbstoffen mit einer besonders hohen Quantenausbeute Probleme, da keine verlässlichen Kriterien für die Optimierung im Hinblick auf diese Eigenschaft bekannt sind. Insbesondere sind Struktur-/Wirkungsbeziehungen nur bedingt herstellbar.
  • Zum Auffinden von Hochtemperatur-Supraleitern vom Kupferoxidtyp mit einer besonders hohen Sprungtemperatur, von Materialien des Typs Ln1-xMxCoOz (Ln = Lanthanidelement, M = Ca, Sr, Ba, Pb, Cd), die bestimmte magnetische Eigenschaften aufweisen, ferner von organischen Polymeren mit einer bestimmten Härte und von Zeolithen ist in WO-A-9611878 ein Verfahren zur kombinatorischen Synthese von neuartigen Materialien vorgeschlagen worden, bei dem die Edukte zur Herstellung dieses Materials nacheinander in einer matrixartigen Anordnung auf ein Substrat aufgebracht und nach dem Aufbringen die Edukte in den einzelnen Reaktionsmischungen miteinander zur Reaktion gebracht werden.
  • Hierbei wird die Zusammensetzung der einzelnen Bereiche auf dem Substrat variiert und damit eine Vielzahl von Substanzen parallel hergestellt. Beispielsweise wurden Y2O3, La2O3, Co, BaCO3, SrCO3, CaO und PbO zur Herstellung der Kobaltoxid-Spezies in mehreren Lagen übereinander auf einem LaAlO3-Substrat durch Sputtern gebildet. Dabei wurde eine Matrix von Schichten mit unterschiedlichen Zusammensetzungen hergestellt.
  • In WO-A-9815805 ist ferner ein Verfahren zum Charakterisieren von durch kombinatorische Synthese hergestellten Materialien beschrieben. Dabei wurden die optischen Eigenschaften der gebildeten Materialien unter anderem unter Verwendung einer CCD-Kamera räumlich aufgelöst untersucht.
    •
  • Der vorliegenden Erfindung liegt das Problem zugrunde, ein Verfahren zu finden, mit dem auf einfache Weise Cumarinderivate mit ausreichender Reinheit und in ausreichenden Mengen hergestellt und diese Stoffe schnell und problemlos auf ihre Eignung als Fluoreszenzfarbstoffe getestet werden können. Außerdem sollen neue Cumarinderivate gefunden werden.
  • Das der Erfindung zugrunde liegende Problem wird gelöst durch das Verfahren nach Anspruch 1 und die neuartigen substituierten Cumarinderivate nach Anspruch 12 und Arylboronsäurepropandiolester nach Anspruch 13.
  • Zur effizienten Synthese der Cumarinderivate wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem mindestens zwei Cumarinderivate (Farbstoffe Fi) mit i = 2 bis n durch Zusammengeben von jeweils mindestens zwei Reaktionskomponenten Kij mit j = 1 bis m in einer matrixartigen Anordnung von Reaktionsgefäßen Gi mit folgenden Verfahrensschritten gebildet werden (Parallelsynthese):
    • a) Zunächst werden mindestens zwei Reaktionsgefäße Gi bereitgestellt, die matrixartig angeordnet sind.
    • b) Durch Zugeben der jeweiligen Reaktionskomponenten Kij in die Reaktionsgefäße Gi werden anschließend Reaktionsmischungen Mi in den Reaktionsgefäßen Gi gleichzeitig hergestellt.
    • c) Nach Herstellung der Reaktonsmischungen Mi werden die jeweiligen Synthesereaktionen Ri in den Reaktionsgefäßen Gi gleichzeitig durchgeführt, indem die geeigneten Reaktionsbedingungen eingestellt werden. Bei den Reaktionen werden die Produktmischungen Pi gebildet.
  • Um unterschiedliche Cumarinderivate in der matrixartigen Anordnung bilden zu können, gibt es je nach Reaktionstyp prinzipiell zwei Alternativen: Entweder wenigstens eine Reaktionskomponente Kiq für die zu bildenden Cumarinderivate Fi umfasst jeweils unterschiedliche Verbindungen, oder die Reaktion wird für jeden Cumarinfarbstoff unter verschiedenen Bedingungen (beispielsweise hinsichtlich der Temperatur und/oder des Druckes) durchgeführt.
  • Zur Vereinfachung der Verfahrensdurchführung werden die Reaktionsmischungen Mi vorzugsweise durch folgende Verfahrensschritte hergestellt:
    • (1) Zunächst werden jeweils eine erste Reaktionskomponente Ki1 in die Reaktionsgefäße Gi gegeben.
    • (2) Anschließend wird die jeweils zweite Reaktionskomponente Ki2 in die Reaktionsgefäße Gi gegeben.
    • (3) bis (m) in gleicher Weise wird zur Bildung der Reaktionsmischungen Mi fortgefahren: es wird die jeweils weitere Reaktionskomponente Kij, wobei j eine ganze Zahl von 3 bis q darstellt, in die Reaktionsgefäße Gi gegeben, bevor die jeweils nachfolgende Reaktionskomponente zugegeben wird.
  • Zur Herstellung der organischen Farbstoffe (Cumarinderivate) ist eine Reaktionskomponente Kip ein Lösungsmittel für die übrigen Reaktionskomponenten Kij, wobei j ≠ p, wenn die Reaktion in Lösung abläuft. Nach Durchführung der jeweiligen Reaktionen Ri wird dieses Lösungsmittel unter Bildung von Rohprodukten Xi der Farbstoffe Fi aus den in den Reaktionsgefäßen Gi enthaltenen Reaktionsmischungen Mi wieder entfernt, vorzugsweise durch Verdampfen in einem Evaporator.
  • Anschließend werden die Rohprodukte Xi mit einem Lösungsmittel aufgenommen und die dadurch erhaltenen Lösungen von Begleitstoffen Bik mit k = 1 bis o durch Abfiltrieren befreit.
  • Zur Durchführung der Reaktionen Ri sind die Reaktionsgefäße Gi derart ausgeführt, dass sie verschlossen werden können. Dadurch können länger andauernde Reaktionen ohne Substanzverlust auch bei höheren Temperaturen durchgeführt werden.
  • Nach Abschluss der Reaktionen, gegebenenfalls auch nach dem Entfernen des Lösungsmittels und der Begleitstoffe Bik, werden die Cumarinderivate Fi, sofern erforderlich, durch semi-präparative HPLC gereinigt.
  • Zur Identifizierung der Cumarinderivate Fi nach Durchführung des Herstellungsverfahrens kann mindestens ein analytisches Verfahren angewandt werden, ausgewählt aus der Gruppe der Methoden, bestehend aus GC-MS und HPLC. Diese Verfahren können sowohl zur Identifizierung der Farbstoffe Fi in den Produktmischungen Pi vor der Aufreinigung durch semi-präparative HPLC als auch nach der Reinigung im erhaltenen Reinstoff durchgeführt werden.
  • Um für die Fluoreszenzfarbstoffe die Fluoreszenzeigenschaften der erhaltenen Farbstoffe schnell und einfach zu testen, wird die scheinbare Fluoreszenzquantenausbeuten ϕ'i der aufgereinigten Farbstoffe Fi im Anschluss an die Durchführung der Reaktionen Ri mit Hilfe einer CCD-Kamera bestimmt. Als scheinbare Fluoreszenzquantenausbeute ϕi wird die auf die eingestrahlte Gesamtintensität I der UV-Strahlung bezogene Fluoreszenzstrahlungsintensität Ei verstanden (ϕ = Ei/I). Die absolute Fluoreszenzquantenausbeute ergibt sich dagegen durch Normierung der Intensität Ei auf die jeweils absorbierte Strahlungsintensität Iabs,i.
  • Die Messung wird bevorzugt in folgender Weise durchgeführt:
    • a) Zunächst werden die Cumarinderivate Fi in Vertiefungen Vi einer Mikrotiterplatte überführt.
    • b) Danach werden die Cumarinderivate Fi mit einer breitbandigen UV-Strahlungsquelle, beispielsweise einer Hg-Dampflampe, die eine be stimmte Strahlungsintensität I aufweist, bestrahlt.
    • c) Die jeweils emittierten Fluoreszenzstrahlungen ϕi im sichtbaren Wellenlängenbereich wird auf die Abbildungsebene der CCD-Kamera abgebildet.
    • d) Anschließend werden die jeweiligen Fluoreszenzstrahlungsintensitäten Ei bestimmt. Hierzu werden die durch Abtastung der abgebildeten Fluoreszenzmuster erhaltenen elektrischen Ausgangssignale der CCD-Kamera gemessen und den einzelnen Farbstoffen Fi zugeordnet.
    • e) Die scheinbaren Fluoreszenzquantenausbeuten ϕi werden nach folgender Formel bestimmt: ϕi = Ei/I,wobei die den Strahlungsintensitäten Ei entsprechenden elektrischen Signale mit einem der Strahlungsintensität I entsprechenden elektrischen Signal, das mit einem photoelektrischen Element gemessen werden kann, nach obiger Beziehung verglichen wird.
  • Mit dem vorstehend beschriebenen Verfahren können substituierte Cumarinderivate als Fluoreszenzfarbstoffe schnell und effizient, in ausreichender Menge und Reinheit hergestellt werden.
  • Die Erfindung betrifft weiterhin substituierte Cumarinderivate der nachfolgenden allgemeinen Formel I
    Figure 00080001
    wobei:
    R1 = Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Vinyl, substituiertes Vinyl, Ethinyl, 4-Biphenylyl, 2-[3-Dodecyl-thienyl], 5-[4,3'-Dihexyl-2,2'-bithienyl] sowie ein Rest mit der allgemeinen Formel
    Figure 00080002
    wobei R3 = n-Butyl, tert.-Butyl, Methoxymethyl, 3-Cyano-n-propyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Fluorophenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 9-[9-Hydroxyflourenyl], 2-Pyridyl, 1-Benzo-triazol]-methyl, Trimethylsilyl oder
    ein Rest mit der allgemeinen Formel
    Figure 00080003
    wobei R4 = tert.-Butyl, Ethoxymethyl, 2-hydroxy-2-propyl, Methoxy-carbonyl, n-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methylphenyl, 4-tert.-Butyl-phenyl, 4-Fluorophenyl, 2,4,6-Trimethyl-phenyl, 2-Naphthalinyl, 1-Carbazolyl, Trimethylsilyl
    R2 = H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR5R6 mit R5, R6 = H, Acyl,
    Alkyl, Aryl, Aralkyl, wobei R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und
    R3 = H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR5R6 mit R5, R6 = H, Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, wobei R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind und
    R4 = H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR5R6 mit R5, R6 = H, Aryl, Arylalkyl.
  • Bevorzugt betrifft die Erfindung in 3-Stellung substituierte Cumarinderivate. Diese besitzen neben ihrer Eigenschaft als Fluoreszenzfarbstoffe ein nicht unerhebliches pharmakologisches Potential. Sie haben die allgemeine chemische Formel II:
    Figure 00090001
    wobei
    R1 = Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Vinyl, substituiertes Vinyl, Ethinyl, substituiertes Ethinyl und
    R2 = H, Alkyl, insbesondere CH3, Alkoxy, insbesondere OCH3, OH, NR5R6 mit R5, R6 = H, Acyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, wobei R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind.
  • Zur Herstellung dieser Verbindungen wurde ein Syntheseverfahren eingesetzt, bei dem ein 3-Halogencumarin mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00100001
    wobei R2 die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X = Cl, Br, I,
    in einer nukleophilen Substitutionsreaktion in Gegenwart eines Organo-Palladium(0)-komplexes nach folgender Reaktion umgesetzt wird:
    Figure 00100002
    und zwar entweder durch Umsetzung des 3-Halogencumarinderivats
    • A) mit einem Boronsäureester oder
    • B) mit Alkinen mit der allgemeinen Formel
      Figure 00100003
      wobei R3 = Alkyl, substituiertes Alkyl, OH, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, substituiertes Aryloxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Silyl, substituiertes Silyl, oder
    • C) mit Alkenen mit der allgemeinen Formel
      Figure 00110001
      wobei R4 = Alkyl, substituiertes Alkyl, OH, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, substituiertes Aryloxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Silyl, substituiertes Silyl.
  • Besonders geeignet ist 3-Bromcumarin als 3-Halogencumarin. Als Boronsäureester werden vorzugsweise Arylboronsäurepropandiolester mit der allgemeinen Formel:
    Figure 00110002
    verwendet,
    wobei R1 die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.
  • Zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Cumarinderivaten wird unter Argon das 3-Bromcumarin in Gegenwart des Palladiumkatalysators, beispielsweise Tetra-kis-(triphenylphosphin)-palladium, Bis-(triphenylphosphin)-palladiumchlorid oder Tris-(dibenzylidenaceton)-dipalladium (Pd2(dba)3) gelöst, der Lösung der Boronsäureester zugegeben und das Reaktionsgemisch erhitzt (Suzuki-Kupplung). Anschließend wird das Lösungsmittel am Evaporator wieder entfernt und das Rohprodukt gereinigt.
  • Die Reaktionsgleichung lautet wie folgt:
    Figure 00120001
  • Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Boronsäurepropandiolester werden folgendermaßen hergestellt:
    Zunächst wird eine Grignardverbindung aus der entsprechenden Bromarylverbindung synthetisiert. Diese Verbindung wird dann mit Borsäuretrimethylester versetzt, um die entsprechende Arylboronsäuremethylesterverbindung zu erhalten. Anschließend wird durch saure Esterspaltung das Boronsäurederivat gebildet. Das gereinigte Boronsäurederivat wird anschließend mit 1,3-Propandiol umgesetzt, um den gewünschten Ester zu bilden.
  • In einer alternativen Verfahrensweise kann das Vorprodukt zur Bildung der Arylboronsäuremethylesterverbindung auch durch Reaktion der Bromarylverbindung mit Butyllithium hergestellt werden.
  • Zur Herstellung von in 3-Stellung mit Acetylenen substituierten Cumarinderivaten wird das Halogenocumarinderivat unter Argon unter Zusatz der vorgenannten Palladiumverbindungen, ferner einer starken Base (Hünig-Base: Ethyldiisopropylamin)), der Acetylenkomponente, Kupferiodid und Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel gelöst, zuerst bei Raumtemperatur gerührt und dann das Reaktionsgemisch erhitzt (Sonogashira-Hagihara-Kupplung). Das Lösungsmittel wird wiederum entfernt und das Rohprodukt gereinigt.
  • Die Reaktionsgleichung lautet wie folgt:
    Figure 00130001
  • Zur Herstellung der in 3-Stellung mit Alkenen substituierten Cumarinderivate wird das Halogenocumarinderivat unter Zusatz der vorgenannten Palladiumverbindungen, ferner einer Base (Hünig-Base bzw. Cäsiumcarbonat), der Alkenkomponente, einem Silbersalz und einem Phosphin in einem Lösungsmittel gelöst und das Reaktionsgemisch erhitzt (Heck-Kupplung). Das Lösungsmittel wird wiederum entfernt und das Rohprodukt gereinigt.
  • Die Reaktionsgleichung lautet wie folgt:
    Figure 00140001
  • Mit den vorgenannten Verfahren wurden neuartige Verbindungen synthetisiert, wobei das erfindungsgemäße Parallelsyntheseverfahren zur vereinfachten Herstellung der Substanzen erheblich beitrug. Es handelt sich hierbei um in 3-Stellung substituierte Cumarinderivate mit der allgemeinen Formel
    Figure 00140002
    wobei R1 = 4-Biphenylyl, 2-[3-Dodecyl-thienyl], 5-[4,3'-Dihexyl-2,2'-bithienyl] oder ein Rest mit der allgemeinen Formel
    Figure 00140003
    wobei R3 = n-Butyl, tert.-Butyl, Methoxymethyl, 3-Cyano-n-propyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Fluorophenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 9-[9-Hydroxyflourenyl], 2-Pyridyl, 1-Benzotrazolyl-methyl oder Trimethylsilyl oder ein Rest mit der allgemeinen Formel
    Figure 00150001
    wobei R4 = tert.-Butyl, Ethoxymethyl, 2-hydroxy-2-propyl, Methoxy-carbonyl, n-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methylphenyl,4-tert.-Butyl-phenyl, 4-Fluorophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Naphthalinyl, 1-Carbazolyl oder Trimethylsilyl
    und wobei R2 = H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR5R6 mit R5, R6 = H, Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, wobei R5, R6 gleich oder unterschiedlich sind.
  • Gleichfalls wurden neuartige Arylboronsäurepropandiolester mit folgender allgemeiner Formel hergestellt:
    Figure 00150002
    wobei R1 = 4-Cyanophenyl, 4-Fluorophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 1-Naphthalinyl, 4-Biphenylyl, 2-Furanyl oder 2-Thienyl.
  • Nachfolgend werden Beispiele für das erfindungsgemäße Verfahren und die Herstellung der Arylboronsäurepropandiolester sowie der in 3-Stellung substituierten Cumarinderivate gegeben.
  • Die erfindungsgemäße Parallelsynthese wurde zur Herstellung der Cumarinderivate eingesetzt. Es wurde wie folgt vorgegangen:
  • Verfahrensschema für die Parallelsynthese der in 3-Stellung substituierten Cumarinderivate:
    • 1. Die Verbindungen wurden in Schott-Gefäßen synthetisiert, die in einem modifizierten Evaporator (Rapidvap Evaporation System von Labconco Corp., Kansas, Miss., USA) untergebracht wurden. Bei den Schott-Gefäßen handelte es sich um einseitig verschlossene Glasröhrchen mit einer Länge von etwa 100 mm und einem Innendurchmesser von etwa 19 mm. Um diese Röhrchen während der Reaktion verschlossen zu halten, waren sie am offenen Ende mit einem DIN-Gewinde versehen, so dass Schraubdeckel GL 25 mit PTFE-Dichtung (Schott-Glas) aufgesetzt werden konnten. Der Evaporator war zur Aufnahme von bis zu 24 Schott-Gefäßen ausgelegt. Er enthielt einen aus Aluminium bestehenden Probenblock, in welchen die Schott-Gefäße eingesetzt werden konnten.
    • 2. Die Edukte wurden in die Schott-Gefäße eingebracht, wobei in die Gefäße entsprechende Kombinationen der Ausgangsstoffe eingefüllt wurden. Dann wurden die in den Beispielen angegebenen Reaktionsbedingungen eingestellt.
    • 3. Nach Beendigung der Reaktion wurde das in den Reaktionsgemischen enthaltene Lösungsmittel in dem Evaporator entfernt.
    • 4. Der daraus erhaltene Rückstand wurde mit Dichlormethan oder Dichlormethan/Essigsäureethyl ester wieder aufgenommen. Danach wurde die Mischung über Kieselgel mit Hilfe einer SPE-Station (VacMaster SPE processing Station von IST International Sorbent Technology, Großbritannien) abfiltriert (SPE: Solid Phase Extraction). Dabei wurden zehn mit Kieselgel gefüllte Spritzen parallel eingesetzt.
    • 5. Anschließend wurde die Struktur der erhaltenen Cumarinderivate mittels GC-MS und HPLC im Reaktionsgemisch bestimmt.
    • 6. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Evaporator wieder entfernt, wobei in diesem Fall 66 Proben parallel bearbeitet werden können.
    • 7. Die vorgereinigten Proben wurden dann mit semipräparativer HPLC weitergereinigt.
    • 8. Die gereinigten Proben wurden erneut mittels GC-MS zum Nachweis der Verbindungen und mittels analytischer HPLC zum Reinheitsnachweis untersucht.
  • Experimentelle Bedingungen für die Überprüfung der Reinheit bzw. Identität der Boronsäureester und der Cumarinderivate:
    • a) Festpunkt: Schmelzpunkte wurden mit einem Gerät von Büchi, Modell SMP-20 bestimmt und sind unkorrigiert. Die Festpunkte der bekannten Produkte entsprachen den veröffentlichten Werten.
    • b) GC-MS: Durchführung mit einem Gerät von Varian (Varian 3800), Detektion mit Varian Saturn 2000, Ionisierung mit EI (Electron-Impact); Temperaturprogramme: 1.) Start: 50 °C, dann 10 °C/min Steigerung bis 260 C, 2.) Start: 100 °C, dann 160 °C/min Steigerung bis 300 °C. Es konnte das jeweilige Molekulargewicht (± 1) nachgewiesen werden.
    • c) Kernresonanzspektroskopie (NMR) : 1H- und 13C-Spektren wurden bei Raumtemperatur an einem Bruker AMX 500 bzw. einem AC200 Spektrometer gemessen. Die chemische Verschiebung der Signale im ppm bezieht sich bei Verwendung von Deuterochloroform (CDCl3) auf die Signale des internen Standards Tetramethylsilan. Bei den in Hexadeuterodimethylsulfoxid (DMSO-d6) gemessenen Spektren beziehen sich die Angaben in ppm auf die Signale der Restprotonen. Die 1H- und 13C-Signale der erhaltenen Verbindungen konnten jeweils eindeutig zugeordnet werden.
    • d) HPLC: Zur Reinigung der Substanzen mittels semipräparativer HPLC und zu Reinheitsuntersuchungen mittels analytischer HPLC wurde eine Nitrophenylsäule und als Laufmittel ein Dichlormethan/n-Hexan-Gemisch verwendet.
  • Herstellung der 3-Arylcumarinderivate mittels Parallelsynthese
  • Beispiele 1 bis 12:
  • Gemäß vorstehendem Verfahrensschema zur Herstellung der Cumarinderivate wurden die in Tabelle 1 angegebenen Arylboronsäurepropandiolester mit 3-Bromcumarin umgesetzt. Hierzu wurden jeweils Mischungen in den Schott-Gefäßen in dem Evaporator hergestellt, die aus den jeweiligen Boronsäureestern und 3-Bromcumarin, sowie weiteren Bestandteilen bestanden:
    In absolutem Dioxan wurden unter Argon 3-Bromcumarin, Pd(PPh3)4 (5 Mol-%), der Boronsäureester (1,5 Äquivalente bezüglich 3-Bromcumarin) und Cäsiumfluorid (4 Äquivalente bezüglich Boronsäureester) gelöst. Anschließend wurde 8 Stunden lang auf 85 °C im Evaporator erhitzt, wobei eine Vortex-Speed von 50 % eingestellt wurde (Vortex-Speed: Schüttelgeschwindigkeit, wobei 100 % 1250 Umdrehungen/Minute entspricht, 50 % also 625 Umdrehungen/Minute).
  • Anschließend wurde das Lösungsmittel im Evaporator aus allen Reaktionsgefäßen entfernt und die entstandenen Rohprodukte mit Hilfe einer SPE-Station über Kieselgel abfiltriert, wobei als Laufmittel Dichlormethan eingesetzt wurde.
  • Danach wurde mittels GC-MS überprüft, ob die Zielverbindungen im Rohgemisch enthalten waren. Nachdem mit Hilfe analytischer HPLC (Nitrophenylsäule) ein Lösungsmittelgemisch für das spezifische Trennproblem optimiert worden war, wurde die Aufreinigung an einer semi-präparativen HPLC-Anlage (Nitrophenyl-Säule) durchgeführt.
  • Die sich anschließende Reinheitsüberprüfung der erhaltenen Substanzen wurde mit analytischer HPLC und GC-MS überprüft.
  • In Tabelle 1 sind die erhaltenen 3-Arylcumarine gelistet. Es sind zusätzlich die Ausbeuten in %, sowie die per HPLC erhaltenen längstwelligen Absorptionsmaxima angegeben. Die Reinheit der Stoffe nach der Reinigung betrug in allen Fällen > 99%.
  • Die Stoffe 38-00-02, 38-00-14 und 38-00-15 sind nicht bekannt.
  • Herstellung der 3-Acetylencumarinderivate mittels Parallelsynthese
  • Beispiele 13 bis 26:
  • Gemäß vorstehendem Verfahrensschema zur Herstellung der Cumarinderivate wurden die in 2 angegebenen Alkine mit 3-Bromcumarin umgesetzt. Hierzu wurden jeweils Mischungen in den Schott-Gefäßen in dem Evaporator hergestellt, die aus den jeweiligen Alkinen und 3-Bromcumarin, sowie weiteren Bestandteilen bestand:
    In absolutem Dioxan wurden unter Argon 3-Bromcumarin, N-Ethyldiisopropyl-amin (1,5 Äquivalente bezüglich 3-Bromcumarin), die jeweiligen Alkine (1,5 Äquivalente bezüglich 3-Bromcumarin), Kupferiodid (1,2 Mol-%), Triphenylphosphin (2,5 Mol-%) und Pd(PPh3)2Cl2 (5 Mol%) gelöst. Anschließend wurde zuerst 16 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt und dann 8 Stunden lang auf 50° im Evaporator erhitzt, wobei eine Vortex-Speed von 50 % eingestellt wurde.
  • Die weiteren Schritte zur Entfernung des Lösungsmittels im Evaporator, der Aufreinigung des entstandenen Rohprodukts und des Reinheitsnachweises bzw. der Charakterisieung der erhaltenen Farbstoffe waren mit dem Vorgehen bei den Beispielen 1 bis 12 identisch.
  • In Tabelle 2 sind die erhaltenen 3-Acetylencumarine gelistet. Es sind zusätzlich die Ausbeuten in %, sowie die per HPLC erhaltenen längstwelligen Absorptionsmaxima angegeben. Die Reinheit der Stoffe nach der Reinigung betrug in allen Fällen > 99%.
  • Die Stoffe 38-03-00, 38-03-01, 38-03-05, 38-03-08, 38-03-16, 38-03-17, 38-03-20, 38-03-21, 38-03-23, 38-03-24, 38-03-25, 38-03-26 und 38-03-28 sind nicht bekannt.
  • Die Synthese der mit 2-Methyl-3-butinol substituierten Verbindung wurde bereits von Mitra et al. mit einer Ausbeute von 66 % beschrieben, wobei hier zum ersten Mal eine Sonogashira-Hagihara-Kupplung bzw. eine Heck-Kupplung am 3-Bromcumarin durchgeführt wurde (A.K.Mitra, A. De, N. Karchandhuri, J.Mitra, J.Chem.Research (S), 1998, Seiten 766, 767). Die hierbei durchgeführten Umsetzungen beinhalteten allerdings nur oben erwähntes Beispiel für die Sonogashira-Hagihara-Kupplung und fünf Beispiele für die Heck-Kupplung, wobei allerdings keine Aromaten umgesetzt wurden.
  • Herstellung der 3-Alkencumarinderivate mittels Parallelsynthese (Heck-Kupplung von Alkenen (a.) bzw. aktivierten Alkenen (b.)):
  • Beispiele 27 bis 42:
  • Gemäß vorstehendem Verfahrensschema zur Herstellung der Cumarinderivate wurden die in Tabelle 3 angegebenen Alkene mit 3-Bromcumarin umgesetzt. Hierzu wurden jeweils Mischungen in den Schott-Gefäßen in dem Evaporator hergestellt, die aus den jeweiligen Alkinen und 3-Bromcumarin sowie weiteren Bestandteilen bestand:
    • a) In absolutem Dioxan wurden unter Argon 3-Bromcumarin, N-Ethyldiisopropylamin, die jeweiligen Alkene (1,5 Äquivalente bezüglich 3-Bromcumarin), Silberacetat (5 Mol-%), Tri-(o-tolyl)phosphin (5,5 Mol-%) und Pd2(dba)3 (5 Mol-%) gelöst. Anschließend wurde 24 Stunden lang auf 90 °C im Evaporator erhitzt, wobei eine Vortex-Speed von 50 % eingestellt wurde. Die weiteren Schritte zur Entfernung des Lösungsmittels im Evaporator, der Aufreinigung des entstandenen Rohprodukts und des Reinheitsnachweises bzw. der Charakterisierung der erhaltenen Farbstoffe waren mit dem Vorgehen bei den Beispielen 1 bis 12 identisch.
    • b. In absolutem Dioxan wurden unter Argon 3-Bromcumarin, Cäsiumcarbonat (1,1 Äquivalente bezüglich 3-Bromcumarin), die jeweiligen Alkene (1,5 Äquivalente bezüglich 3-Bromcumarin), Silberacetat (5 Mol-%), Tri-(tert.-butyl)-phosphin (5,5 Mol-%) und Pd2(dba)3 (5 Mol-%) gelöst. Anschließend wurde 24 Stunden lang auf 90 °C im Evaporator erhitzt, wobei eine Vortex-Speed von 50 % eingestellt wurde.
  • Die weiteren Schritte zur Entfernung des Lösungsmittels im Evaporator, der Aufreinigung des entstandenen Rohprodukts und des Reinheitsnachweises bzw. der Charakterisierung der erhaltenen Farbstoffe waren mit dem Vorgehen bei den Beispielen 1 bis 12 identisch.
  • In Tabelle 3 sind die erhaltenen 3-Alkencumarine, die mit beiden Verfahren erhalten wurden, gelistet. Es sind zusätzlich die Ausbeuten in %, sowie die per HPLC erhaltenen längstwelligen Absorptionsmaxima angegeben. Die Reinheit der Stoffe nach der Reinigung betrug in allen Fällen > 99%. Bei den Stoffen 38-04-02, 38-04-31 und 38-04-32 konnte das Isomer nicht abgetrennt werden.
  • Die Stoffe 38-04-01, 38-04-02, 38-04-05, 38-04-23, 38-04-25, 38-04-26, 38-04-31, 38-04-32, 38-04-35 und 38-04-37 sind nicht bekannt.
  • In der Literatur (T. Janecki, R.Bodalski, Synthesis, 1989, 7, Seiten 506-510) ist die isomerenreine Verbindung 38-04-00 bisher nur einmal über eine achtstu fige Reaktionsfolge nach Horner-Emmons beschrieben worden.
  • Die vorgenannten Farbstoffe werden dann auf eine Mikrotiterplatte übertragen und wie oben beschrieben die scheinbare Fluoreszenzquantenausbeute unter Zuhilfenahme einer CCD-Kamera ermittelt.
  • Herstellung der Boronesterverbindungen über eine Grignard-Reaktion:
  • Beispiele 43 bis 52:
  • Zur Herstellung der Arylboronsäurepropandiolester wurden die entsprechenden Bromarylverbindungen in einem ersten Verfahrensschritt in absolutem Tetrahydrofuran mit Magnesium zu den entsprechenden Grignard-Verbindungen umgesetzt. Anschließend wurden diese Verbindungen bei –30 °C mit Borsäuretrimethylester versetzt, um die Arylboronsäuremethylesterverbindungen zu erhalten.
  • Daran schloss sich eine saure Esterspaltung mit 1M Salzsäurelösung zu den Boronsäurederivaten an. Diese Mischungen von THF mit wässriger Salzsäurelösung wurde mehrmals mit Diethylether ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels wurden amorphe Feststoffe erhalten. Diese wurden in Toluol aufgenommen, mit 1,3-Propandiol versetzt und unter wasserschleppenden Bedingungen 6 Stunden lang erhitzt, bzw. in THF aufgenommen mit Molekularsieb (0,4 nm) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach dem Entfernen des Wasserschleppers wurde in Petrolether bzw. Petrolether/Dichlormethan aufgenommen und über Cellite (Filterhilfsmittel, bestehend aus Kieselgur mit verschiedenen Korngrößen, Warenzeichen von Manville Corp. USA) abfiltriert. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und in einigen Fällen über eine kurze Säule abfiltriert (neutrales Aluminiumoxid, desaktiviert mit 5 % Wasser, Laufmittel Dichlormethan: Petrolether 4:1).
  • Die erhaltenen Stoffe wurden über den Festpunkt sowie mittels 1H- und 13C-NMR und GC-MS charakterisiert.
  • In Tabelle 4 sind die erhaltenen Arylboronsäurepropandiolester gelistet. Es sind zusätzlich die Ausbeuten in % angegeben.
  • Die Stoffe 38-01-12, 38-01-13, 30-01-14 und 38-01-15 sind nicht bekannt.
  • Herstellung der Boronesterverbindungen über eine Metallierung:
  • Beispiele 53 und 54:
  • Zur Herstellung weiterer Arylboronsäurepropandiolester wurde die entsprechende Bromarylverbindung oder Arylverbindung in absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Bei –80 °C bis –100 °C wurde n-Butyllithium zugetropft, ca. 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und anschließend direkt mit Borsäuretrimethylester gequencht. Danach wurde die Reaktionsmischung bis auf Raumtemperatur erwärmt.
  • Nach der sauren Esterspaltung mit 1M Salzsäurelösung zum Borsäurederivat wurde die Mischung aus THF und wässriger Salzsäurelösung mehrmals mit Diethylether ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels wurden braune Feststoffe erhalten. Diese wur den in Toluol aufgenommen, mit 1,3-Propandiol versetzt und unter wasserschleppenden Bedingungen 6 Stunden lang erhitzt, bzw. in THF aufgenommen mit Molekularsieb (0,4 nm) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.
  • Nach dem Entfernen des Wasserschleppers wurde in Petrolether bzw. Petrol-ether/Dichlormethan aufgenommen und über Cellite abfiltriert. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und über eine kurze Säule abfiltriert (neutrales Aluminiumoxid, desaktiviert mit 5 % Wasser, Laufmittel Dichlormethan:Petrolether 4:1, bzw. umkristallisiert.
  • Die erhaltenen Stoffe wurden über den Festpunkt sowie mittels 1H- und 13C-NMR und GC-MS charakterisiert.
  • In Tabelle 4 sind die erhaltenen Arylboronsäurepropandiolester gelistet. Es sind zusätzlich die Ausbeuten in % angegeben.
  • Der Stoff 38-01-06 ist nicht bekannt.
  • Tabelle 1: 3-Arylcumarine
    Figure 00260001
  • Tabelle 1, Fortsetzung:
    Figure 00270001
  • Tabelle 2: 3-Acetylencumarine
    Figure 00280001
  • Tabelle 2, Fortsetzung:
    Figure 00290001
  • Tabelle 2, Fortsetzung:
    Figure 00300001
  • Tabelle 3: 3-Alkencumarine
    Figure 00310001
  • Tabelle 3, Fortsetzung
    Figure 00320001
  • Tabelle 3, Fortsetzung
    Figure 00330001
  • Tabelle 3, Fortsetzung:
    Figure 00340001
  • Tabelle 4: Arylboronsäurepropandiolester
    Figure 00350001
  • Tabelle 4, Fortsetzung:
    Figure 00360001

Claims (13)

  1. Verfahren zur Parallelsynthese von mindestens zwei Cumarinderivaten Fi mit i = 2 bis n durch Zusammengeben von jeweils mindestens zwei Reaktionskomponenten Kij mit j = 1 bis m in einer matrixartigen Anordnung von Reaktionsgefäßen Gi mit folgenden Verfahrensschritten: a) Bereitstellen der mindestens zwei Reaktionsgefäße Gi in der matrixartigen Anordnung, b) gleichzeitiges Herstellen von Reaktionsmischungen Mi in den Reaktionsgefäßen Gi durch Zugeben der jeweiligen Reaktionskomponenten Kij in die Reaktionsgefäße Gi, c) gleichzeitiges Durchführen von jeweiligen Synthesereaktionen Ri in den Reaktionsgefäßen Gi durch Einstellen der geeigneten Reaktionsbedingungen, wobei Produktmischungen Pi gebildet werden.
  2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsmischungen Mi durch folgende Verfahrensschritte hergestellt werden: (1) Zugeben jeweils einer ersten Reaktionskomponente Ki1 in die Reaktionsgefäße Gi, (2) Zugeben jeweils einer zweiten Reaktionskomponente Ki2 in die Reaktionsgefäße Gi, (3) bis (m) in gleicher Weise fortfahren beim Zugeben jeweils weiterer Reaktionskomponenten Kij mit j = 3 bis q in die Reaktionsgefäße Gi.
  3. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass eine Reaktionskomponente Kip ein Lösungsmittel für die übrigen Reaktionskomponenten Kij ist, wobei p ≠ j, und Entfernen des Lösungsmittels nach Durchführung der jeweiligen Reaktionen Ri aus den Reaktionsmischungen Mi unter Bildung von Rohprodukten Xi der Farbstoffe Fi.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, dass das Lösungsmittel durch Verdampfen in einem Evaporator entfernt wird.
  5. Verfahren nach einem der Ansprüche 3 und 4, dadurch gekennzeichnet, dass die Rohprodukte Xi mit einem Lösungsmittel aufgenommen und die dadurch erhaltenen Lösungen von Begleitstoffen Bik mit k = 1 bis o durch Abfiltrieren befreit werden.
  6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionsgefäße Gi verschlossen werden.
  7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die erhaltenen Cumarinderivate Fi nach Durchführung der Reaktionen Ri durch semi-präparative HPLC gereinigt werden.
  8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass die Identität der Cumarinderivate Fi durch mindestens ein analytisches Verfahren, ausgewählt aus der Gruppe der Methoden, bestehend aus GC-MS und HPLC, nachgewiesen wird.
  9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine analytische Verfahren zum Nachweis der Cumarinderivate Fi sowohl vor einer Aufreinigung durch semi-präparative HPLC in den Produktmischungen Pi als auch nach der Aufreinigung durchgeführt wird.
  10. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, dass im Anschluss an die Durchführung der Reaktionen Ri die scheinbare Fluoreszenzquantenausbeuten Φi der aufgereinigten Cumarinderivate Fi mit Hilfe einer CCD-Kamera bestimmt werden.
  11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass die scheinbaren Fluoreszenzquantenausbeuten Φi mit folgenden Verfahrensschritten bestimmt werden: a) Überführen der Cumarinderivate Fi in Vertiefungen Vi einer Mikrotiterplatte, b) gemeinsames Bestrahlen der Cumarinderivate Fi mit einer breitbandigen W-Strahlungsquelle mit einer vorbestimmten Betrahlungsintensität I, c) ortsaufgelöste Abbildung der emittierten Fluoreszenzstrahlungen φi im sichtbaren Wellenlängenbereich auf die Abbildungsebene der CCD-Kamera, d) Bestimmen der jeweiligen Fluoreszenzstrahlungsintensitäten Ei, e) Ermitteln der scheinbaren Fluoreszenzquantenausbeuten Φi nach folgender Formel: Φi = Ei/I.
  12. Substituierte Cumarinderivate mit der allgemeinen Formel I
    Figure 00400001
    wobei: R1 = Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Vinyl, substituiertes Vinyl, Ethinyl, substituiertes Ethinyl, 4-Biphenylyl, 2-[3-Dodecylthienyl], 5-[4,3'-Dihexyl-2,2'-bithienyl] sowie ein Rest mit der allgemeinen Formel
    Figure 00400002
    wobei R3 = n-Butyl, tert.-Butyl, Methoxymethyl, 3-Cyano-n-propyl, Phenyl, 4-Methylphenyl, 4-Fluorophenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 9-[9-Hydroxyflourenyl], 2-Pyridyl, 1-Benzotriazol]-methyl, Trimethylsilyl oder ein Rest mit der allgemeinen Formel
    Figure 00410001
    wobei R4 = tert.-Butyl, Ethoxymethyl, 2-hydroxy-2-propyl, Methoxy-carbonyl, n-Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methylphenyl, 4-tert.-Butyl-phenyl, 4-Fluorophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 2-Naphthalinyl, 1-Carbazolyl, Trimethylsilyl R2 = H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR5R6 mit R5, R6 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, wobei R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind R3 = H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR5R6 mit R5, R6 = H, Alkyl, Aryl, Aralkyl, wobei R5 und R6 gleich oder unterschiedlich sind R4 = H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR5R6 mit R5, R6 = H, Aryl, Aralkyl, R5 und R6 gleich.
  13. Arylboronsäurepropandiolester mit der allgmeinen Formel
    Figure 00410002
    wobei R1 = 4-Cyanophenyl, 4-Fluorophenyl, 2,4,6-Trimethylphenyl, 1-Naphthalinyl, 4-Biphenyl, 2-Furanyl, 2-Thienyl ist.
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Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB2415193A (en) * 2004-06-19 2005-12-21 F2 Chemicals Ltd Fluorinated arylboronic acids
CN101910136B (zh) * 2008-01-25 2012-08-15 株式会社日本化学工业所 具有乙炔基的荧光剂
CN102887914B (zh) * 2012-10-17 2015-04-08 华东理工大学 含芳基硼酸香豆素类化合物及其在糖检测中的应用
CN112250653A (zh) * 2020-10-20 2021-01-22 陕西师范大学 3-取代垂直香豆素类化合物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996011878A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-25 The Regents Of The University Of California The combinatorial synthesis of novel materials
WO1998015805A1 (en) * 1996-10-09 1998-04-16 Symyx Technologies Optical systems and methods for rapid screening of libraries of different materials
WO1998022820A1 (en) * 1996-11-21 1998-05-28 Lawrence Livermore National Laboratory Detection of biological molecules using boronate-based chemical amplification and optical sensors
DE69409312T2 (de) * 1993-06-22 1998-10-01 Interpharm Lab Ltd Herstellung und Durchmusterung von hochgradig diversen Peptidbanken hinschtlich Bindungsaktivität

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE69409312T2 (de) * 1993-06-22 1998-10-01 Interpharm Lab Ltd Herstellung und Durchmusterung von hochgradig diversen Peptidbanken hinschtlich Bindungsaktivität
WO1996011878A1 (en) * 1994-10-18 1996-04-25 The Regents Of The University Of California The combinatorial synthesis of novel materials
WO1998015805A1 (en) * 1996-10-09 1998-04-16 Symyx Technologies Optical systems and methods for rapid screening of libraries of different materials
WO1998022820A1 (en) * 1996-11-21 1998-05-28 Lawrence Livermore National Laboratory Detection of biological molecules using boronate-based chemical amplification and optical sensors

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