WO2001068635A2

WO2001068635A2 - Verfahren zur parallelsynthese von mindestens zwei organischen farbstoffen sowie substituierte cumarinderivate und arylboronsäurepropandiolester

Info

Publication number: WO2001068635A2
Application number: PCT/EP2001/002735
Authority: WO
Inventors: Peter BÄUERLE; Marc-Steffen Schiedel
Original assignee: Baeuerle Peter; Schiedel Marc Steffen
Priority date: 2000-03-16
Filing date: 2001-03-12
Publication date: 2001-09-20
Also published as: DE10012962A1; AU2001246503A1; DE10012962B4; WO2001068635A3

Abstract

Es wird ein Verfahren zur parallelen Synthese von mindestens zwei Farbstoffen, vorzugsweise substituierte Cumarinderivate mit Aryl-, Acetylen- oder Alkenresten, sowie derartige Cumarinderivate und zur Herstellung der Cumarinderivate benötige Arylboronsäurepropandiolester beschrieben. Das Parallelsyntheseverfahren besteht darin, dass jeweils mindestens zwei Reaktionskomponenten in einer matrixartigen Anordnung von Reaktionsgefässen unter Bildung von Reaktionsmischungen zusammengegeben werden und die jeweiligen Synthesereaktionen durch Einstellen geeigneter Reaktionsbedingungen gleichzeitig durchgeführt werden.

Description

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Herstellung der Kobaltoxid-Spezies in mehreren Lagen übereinander auf einem LaAlθ3-Substrat durch Sputtern gebildet. Dabei wurde eine Matrix von Schichten mit unterschiedlichen Zusammensetzungen hergestellt.

In WO-A-9815805 ist ferner ein Verfahren zum Charakterisieren von durch kombinatorische Synthese hergestellten Materialien beschrieben. Dabei wurden die optischen Eigenschaften der gebildeten Materialien unter anderem unter Verwendung einer CCD-Kamera räumlich^' aufgelöst untersucht.

Der vorliegenden Erfindung liegt das Problem zugrunde, ein Verfahren zu finden, mit dem auf einfache Weise organische Farbstoffe, insbesondere Fluoreszenzfarbstoffe mit ausreichender Reinheit und in ausreichenden Mengen hergestellt und diese Stoffe schnell und problemlos auf ihre Eignung als Fluoreszenzfarbstoffe getestet werden können. Außerdem sol- len neue Fluoreszenzfarbstoffe gefunden werden.

Das der Erfindung zugrunde liegende Problem wird gelöst durch das Verfahren nach Anspruch 1 und die neuartigen substituierten Cuiuarinderivate nach Anspruch 14 und Arylboronsäurepropandiolester nach Anspruch 16.

Zur effizienten Synthese von organischen Farbstoffen, insbesondere Fluoreszenzfarbstoff wird ein Verfahren vorgeschlagen, bei dem mindestens zwei Farbstoffe F mit i = 2 bis n durch Zusammengeben von jeweils mindestens zwei Reaktionskomponenten Kj.j mit j = 1 bis m in einer matrixartigen Anordnung von Reaktionsgefäßen Gi gebildet werden. Es handelt sich demnach um eine kombinatorische Synthese (kombinatorische Chemie) . Im folgenden wird das Verfahren als Parallelsynthese, eine der Hauptfälle der Simultanreaktionen, bezeichnet. Das erfindungsgemäße Verfahren umfaßt dabei die folgenden Schritte: a) Zunächst werden mindestens zwei Reaktionsgefäße Gi bereitgestellt, die matrixartig angeordnet sind.

b) Durch Zugeben der jeweiligen Reaktionskomponenten Kij in die Reaktionsgefäße Gi werden anschließend Reaktionsmischungen Mi in den Reaktionsgefäßen G gleichzeitig herge- stellt.

c) Nach Herstellung der Reaktonsmischungen Mi werden die jeweiligen Synthesereaktionen Ri in den Reaktionsgefäßen Gi gleichzeitig durchgeführt, indem die geeigneten Reaktionsbedingungen eingestellt werden. Bei den Reaktionen werden die Produktmischungen P_A gebildet.

Um unterschiedliche Farbstoffe in der matrixartigen Anordnung bilden zu können, gibt es je nach Reaktionstyp prinzipiell zwei Alternativen: Entweder wenigstens eine Reaktionskomponente K _q für die zu bildenden Farbstoffe Fi umfaßt jeweils unterschiedliche Verbindungen, oder die Reaktion wird für jeden Farbstoff unter verschiedenen Bedingungen (beispielsweise hinsichtlich der Temperatur und/oder des Druckes) durchgeführt.

Zur Vereinfachung der Verfahrensdurchführung werden die Reaktionsmischungen Mi vorzugsweise durch folgende Verfahrensschritte hergestellt:

(1) Zunächst werden jeweils eine erste Reakti- onsko ponente Ku in die Reaktionsgefäße Gi gegeben.

(2) Anschließend wird die jeweils zweite Reaktionskomponente K_i2 in die Reaktionsgefäße Gi gegeben. (3) bis (m) In geicher Weise wird zur Bildung der Reaktionsmischungen M fortgefahren: es wird die jeweils weitere Reaktionskomponen- te Kij, wobei j eine ganze Zahl von 3 bis q darstellt, in die Reaktionsgefäße Gi gegeben, bevor die jeweils nachfolgende Reaktionskomponente zugegeben wird.

Zur Herstellung der organischen Farbstoffe ist eine Reaktionskomponente Ki_P ein Lösungsmittel für die übrigen Reaktionskomponenten K^, wobei j ≠p, wenn die Reaktion in Lösung abläuft. Nach Durchführung der jeweiligen Reaktionen Ri wird dieses Lösungsmittel un- ter Bildung von Rohprodukten Xi der Farbstoffe Fi aus den in den Reaktionsgefäßen Gi enthaltenen Reaktionsmischungen M wieder entfernt, vorzugsweise durch Verdampfen in einem Evaporator.

Anschließend werden die Rohprodukte Xi mit einem Lösungsmittel aufgenommen und die dadurch erhaltenen Lösungen von Begleitstoffen Bi_k mit k = 1 bis o durch Abfiltrieren befreit. Zur Durchführung der Reaktionen Ri sind die Reakti- onsgefäße Gi derart ausgeführt, daß sie verschlossen werden können. Dadurch können länger andauernde Reaktionen ohne Substanzverlust auch bei höheren Temperaturen durchgeführt werden.

Nach Abschluß der Reaktionen, gegebenenfalls auch nach dem Entfernen des Lösungsmittels und der Begleitstoffe Bik werden die Farbstoffe Fi, sofern erforderlich, durch semi-präparative HPLC gereinigt.

Zur Identifizierung der Farbstoffe Fi nach Durchführung des Herstellungsverfahrens kann mindestens ein analytisches Verfahren angewandt werden, ausgewählt aus der Gruppe der Methoden, bestehend aus GC-MS und HPLC. Diese Verfahren können sowohl zur Identifizie- rung der Farbstoffe i in den Produktmischungen Pi vor der Aufreinigung durch semi-präparative HPLC als auch nach der Reinigung im erhaltenen Reinstoff durchgeführt werden.

Um für die Fluoreszenzfarbstoffe die Fluoreszenzeigenschaften der erhaltenen Farbstoffe schnell und einfach zu testen, wird die scheinbare Fluoreszenzquantenausbeuten φ' der aufgereinigten Farbstoffe Fi im Anschluß an die Durchführung der Reaktionen Ri mit Hilfe einer CCD-Kamera bestimmt. Als scheinbare Fluoreszenzquantenausbeute φi wird die auf die eingestrahlte Gesamtintensität I der UN-Strahlung bezogene Fluoreszenzstrahlungsintensität Ei verstanden (φ = Ei/I) . Die absolute Fluoreszenzquantenausbeute ergibt sich dagegen durch Normierung der Intensität Ei auf die jeweils absorbierte Strahlungsintensität I_abs,ι.

Die Messung wird bevorzugt in folgender Weise durch- geführt:

a) Zunächst werden die Farbstoffe F_± in Vertiefungen V_L einer Mikrotiterplatte überführt.

b) Danach werden die Farbstoffe Fi mit einer breitbandigen UV-Strahlungsquelle, beispielsweise einer Hg-Dampflampe, die eine bestimmte Strahlungsintensität I aufweist, bestrahlt.

c) Die jeweils emittierten Fluoreszenzstrahlungen φi im sichtbaren Wellenlängenbereich wird auf die Abbildungsebene der CCD-Kamera abgebildet .

d) Anschließend werden die jeweiligen

Fluoreszenzstrahlungsintensitäten E bestimmt. Hierzu werden die durch Abtastung der abgebildeten Fluoreszenzmuster erhaltenen elektrischen Aus- gangssignale der CCD-Kamera gemessen und den einzelnen Farbstoffen Fj. zugeordnet.

e) Die scheinbaren Fluoreszenzquantenausbeuten φi werden nach folgender Formel bestimmt:

wobei die den Strahlungsintensitäten Ei ent- sprechenden elektrischen Signale mit einem der

Strahlungsintensität I entsprechenden elektrischen Signal, das mit einem photoelektrischen Element gemessen werden kann, nach obiger Beziehung verglichen wird.

it dem vorstehend beschriebenen Verfahren können insbesondere substituierte Cumarinderivate als Fluoreszenz- farbstoffe schnell und effizient, in ausreichender Menge und Reinheit hergestellt werden.

Die Erfindung betrifft_weiterhin substituierte Cumarinderivate der nachfolgenden allgemeinen Formel I

wobei : R_x= Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Vinyl, substituiertes Vinyl, Ethinyl, substituiertes Ethinyl und

Acyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, wobei

R5,R6 gleich oder unterschiedlich sind R₃=H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR₅Rs mit R_5/Rδ=H, Acyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, wobei R5,Re gleich oder unterschiedlich sind und

Alkyl, Alkoxy, OH, NR_sRe mit

Acyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, wobei Rδ s gleich oder unterschiedlich sind

Bevorzugt betrifft die Erfindung in 3-Stellung substi- tuierte Cumarinderivate. Diese besitzen neben ihrer

Eigenschaft als Fluoreszenzfarbstoffe ein nicht unerhebliches pharmakologisches Potential^', Sie haben die allgemeine chemische Formel XI:

wobei

Ri = Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Vinyl, substituiertes Vinyl, Ethinyl, substituiertes Ethinyl und

R? = H, Alkyl, insbesondere CH₃, Alkoxy, insbesondere 0CH_Ξ/ OH, NR*R₆ mit R₅,Rό = H, Acyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, wobei R~ und R₆ gleich oder unterschiedlich sind.

Zur Herstellung dieser Verbindungen wurde ein Syntheseverfahren eingesetzt, bei dem^' ein 3-Halogencumarin mit der allgemeinen Formel:

wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung hat und X = Cl, Br, I,

in einer nukleophilen Substitutionsreaktion in Gegenwart eines Organo-Palladium(O) -komplexes nach folgender Reaktion umgesetzt wird:

und zwar entweder durch Umsetzung des 3-Halogencuma- rinderivats

A) mit einem Boronsäureester oder

B) mit Alkinen mit der allgemeinen Formel

R₃ C≡C- ^•H (IV)

wobei R3 = lkyl, substituiertes Alkyl, OH, Alkoxy, substituiertes Alkoxy, Alkoxycarbonyl, substituiertes Alkoxycarbonyl, Aryloxycar- bonyl, substutuiertes Aryloxycarbonyl, Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substitu- iertes Heteroaryl, Silyl, substituiertes

Silyl, oder

C) mit Alkenen mit der allgemeinen Formel

wobei R₄ = Alkyl, substituiertes Alkyl, OH, Alkoxy, substituiertes Alkoxy,

Alkoxycarbonyl, substituiertes AIkoxycarbonyl, Aryloxycarbonyl, substituiertes Aryloxycarbonyl, Aryl,sub stituiertes Aryl, Heterocyclyl, substituiertes Heterocyclyl, Silyl, substituiertes Silyl.

Besonders geeignet ist 3-Bromcumarin als 3-Halogen- cumarin. Als Boronsäureester werden vorzugsweise Arylboronsäurepropandiolester mit der allgemeinen Formel :

verwendet, wobei i die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist.

Zur Herstellung von in 3-Stellung substituierten Cuma- rinderivaten wird unter A.rgon das 3-Bromcumarin in Gegenwart des Palladiumkatalysators, beispielsweise Tetra-kis- (triphenylphosphin) -palladium, Bis- (triphenylphosphin) -palladiumchlorid oder Tris- (dibenzyliden- aceton) -dipalladium (Pd₂(dba)₃) gelöst, der Lösung der Boronsäureester zugegeben und das Reaktionsgemisch erhitzt (Suzuki-Kupplung) . Anschließend wird das Lösungsmittel am- Evaporator .wieder entfernt und das Rohprodukt gereinigt.

Die Reaktionsgleichung lautet wie folgt

Die als Ausgangsverbindungen verwendeten Boronsäurepro- pandiolester werden folgendermaßen hergestellt:

Zunächst wird eine Grignardverbindung aus der entsprechenden Bromarylverbindung synthetisiert. Diese Verbin- düng wird dann mit Borsäuretrimethylester versetzt, um die entsprechende A.rylboronsäuremethylesterverbindung zu erhalten. Anschließend wird durch saure Esterspaltung das Boronsäurederivat gebildet. Das gereinigte Boron- säurederivat wird anschließend mit 1, 3-Propandiol u ge- setzt, um den gewünschten Ester zu bilden.

In einer alternativen Verfahrensweise kann das Vorprodukt zur Bildung .der Arylboronsäuremethylesterverbindung auch durch Reaktion der Bromarylverbindung mit Butylli- thium hergestellt werden.

Zur Herstellung von in 3-Stellung mit Acetylenen substituierten Cu arinderivaten wird das Halogenocumarin- derivat unter Argon unter Zusatz der vorgenannten Palladiumverbindungen, ferner einer starken Base (Hünig-Base: Ethyldiisopropyl-a in) ) , der Acetylenkomponente, Kupferiodid und Triphenylphosphin in einem Lösungsmittel gelöst, zuerst bei Raumtemperatur gerührt und dann das Reaktionsgemisch erhitzt (Sonogashira-Hagihara-Kupp- lung) . Das Lösungsmittel wird wiederum entfernt und das Rohprodukt gereinigt.

Die Reaktionsgleichung lautet wie folgt:

Zur Herstellung der in 3-Stellung mit Alkenen substituierten Cumarinderivate wird das Halogenocumarinderivat unter Zusatz der vorgenannten Palladiumverbindungen, ferner einer Base (Hünig-Base bzw. Cäsiumcarbonat) , der Alkenkomponente, einem Silbersalz und einem Phosphin in einem Lösungsmittel gelöst und das Reaktionsgemisch erhitzt (Heck-Kupplung) . Das Lösungsmittel wird wiederum entfernt und das Rohprodukt gereinigt.

Die Reaktionsgleichung lautet wie folgt

Mit den vorgenannten Verfahren wurden neuartige Verbindungen synthetis iert , wobei das erf indungsgemäße Parallelsyntheseverfahren zur vereinfachten Herstellung der Substanzen erheblich beitrug. Es handelt sich hierbei um in 3-Stellung substituierte Cu arinderivate mit der allgemeinen Formel

wobei Ri 4-Biphenylyl, 2- [3-Dodecyl-thienyl] , 5- [4, 3'- Dihexyl-2, 2 ' -bithienyl] oder ein Rest mit der allgemeinen Formel

:C—R₃

(IV)

wobei Rv = n-Butyl, tert.-Butyl, Methoxy- ethyl, 3-Cyano-n-propyl, Phenyl, 4-Methyl- phenyl, 4-Fluorophenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 9- [9-Hydroxyflourenyl3 , 2-Pyridyl, 1-Benzo- trazolyl- ethyl oder Trimethylsilyl oder ein Rest mit der allgemeinen Formel

R,

CH

II (V)

CH

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wobei R.) = tert.-Butyl, Ethoxymethyl, 2- hydroxy-2-propyl, Methoxy-carbonyl, n-Butoxy- carbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4-Methylphenyl, 4-tert .-Butyl-phenyl, 4-Fluorophenyl, 2,4,6- Tri ethylphenyl, 2-Naphthalinyl, 1-Carbazolyl oder Trimethylsilyl und wobei R₂ = H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR₅Re mit R₅,Re = H, Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, wobei R₅, Re gleich oder unterschiedlich sind.

Gleichfalls wurden neuartige Arylboronsäurepropandiol- ester mit folgender allgemeiner Formel hergestellt:

wobei. Ri = 4-Cyanoρhenyl, 4-Fluorophenyl, 2,4,6-

Tri ethylphenyl, 1-Naphthalinyl, 4-Biphenylyl, 2-Furanyl oder^" 2-Thienyl.

Nachfolgend werden Beispiele für das erfindungsgemäße Verfahren und die Herstellung der Arylboronsäurepropandiolester sowie der in 3-Stellung substituierten Cumarinderivate gegeben.

Die erfindungsgemäße Parallelsynthese wurde zur Herstellung der Cumarinderivate eingesetzt. Es wurde wie folgt vorgegangen:

Verfahrenssche a für die Parallelsynthese der in 3- Stellung substituierten Cumarinderivate:

1. Die Verbindungen wurden in Schott-Gef ßen synthetisiert, die in einem modifizierten Evapσrator (Rapidvap Evaporation System von Labconco Corp., Kansas, Miss., USA) untergebracht wurden.

Bei den Schott-Gefäßen handelte es sich um einseitig verschlossene Glasröhrchen mit einer Länge von etwa 100 mm und einem Innendurchmesser von etwa 19 mm. Um diese Röhrchen während der Reaktion verschlossen zu halten, waren sie am offenen Ende mit einem DIN-Gewinde versehen, so daß Schraubdeckel GL 25 mit PTFE-Dichtung (Schott-Glas) aufgesetzt werden konnten.

Der Evaporator war zur Aufnahme von bis zu 24 Schott-Gefäßen ausgelegt. Er enthielt einen aus

Aluminium bestehenden Probenblock, in welchen die Schott-Gefäße eingesetzt werden konnten.

2. Die Edukte wurden in die Schott-Gefäße eingebracht, wobei in die Gefäße entsprechende Kombinationen der Ausgangsstoffe eingefüllt wurden. Dann wurden die in den Beispielen angegebenen Reaktionsbedingungen eingestellt. —

3. Nach Beendigung der Reaktion wurde das in den Reak- tionsgemischen enthaltene Lösungsmittel in dem Evaporator entfernt.

4. Der daraus erhaltene Rückstand wurde mit Dichlor- methan oder Dichlormethan/Essigsäureethylester wieder aufgenommen. Danach wurde die Mischung über Kieselgel mit Hilfe einer ΞPE-Station (VacMaster ΞPE processing Station von IST International Sorbent Technology, Großbritannien) abfiltriert (SPE: Solid Phase Extraction) . Dabei wurden zehn mit Kieselgel gefüllte Spritzen parallel eingesetzt.

5. Anschließend wurde die Struktur der erhaltenen Cumarinderivate mittels GC-MS und HPLC im Reakti- onsgemisch bestimmt.

6. Anschließend wurde das Lösungsmittel im Evaporator wieder entfernt, wobei in diesem Fall 66 Proben parallel bearbeitet werden können. 7. Die vorgereinigten Proben wurden dann mit se i- präparativer HPLC weitergereinigt.

8. Die gereinigten Proben wurden erneut mittels GC-MS zum Nachweis der Verbindungen und mittels analyti- scher HPLC zum Reinheitsnachweis untersucht.

Experimentelle Bedingungen für die Überprüfung der Reinheit bzw. Identität der Boronsäureester und der Cumarinderivate :

a) Festpunkt: Schmelzpunkte wurden mit einem Gerät von Büchi, Modell SMP-20 bestimmt und sind unkorri- giert. —

Die Festpunkte der bekannten Produkte entsprachen den veröffentlichten Werten.

b) GC-MS: Durchführung mit einem Gerät von Varian

(Varian 3800) , Detektion mit Varian Saturn 2000, Ionisierung mit EI (Electron-Impact) / Temperaturprogramme: 1.) Start: 50 °C, dann

10 °C/min Steigerung bis 260 C, 2.) Start: 100 °C, dann 160 °C/min Steigerung bis 300 °C. Es konnte das jeweilige Molekulargewicht (± 1) nachgewiesen werden.

c) Kernresonanzspektroskopie (NMR) : ¹H- und ¹³C-Spek- tren wurden bei Raumtemperatur an einem Bruker ÄMX 500 bzw. einem AC200 Spektrometer gemessen. Die chemische Verschiebung der Signale im pprα bezieht sich bei Verwendung von Deuterochloroform (CDC1₃) auf die Signale des internen Standards Tetramethyl- silan. Bei den in Hexadeuterodi ethylsulfoxid (DMSO-d_ß) gemessenen Spektren beziehen sich die Angaben in ppm auf die Signale der Restprotonen. Die ^XH- und ¹³C-Signale der erhaltenen Verbindungen konnten jeweils eindeutig zugeordnet werden. d) HPLC: Zur Reinigung der Substanzen mittels semi- präparativer HPLC und zu Reinheitsuntersuchungen mittels analytischer HPLC wurde eine Nitrophe- nylsäule und als Laufmittel ein Dichlormethan/n- Hexan-Gemisch verwendet.

Herstellung der 3-Arylcumarinderivate mittels Parallelsynthese

Beispiele 1 bis 12:

Gemäß vorstehendem VerfahrensSchema zur Herstellung der Cumarinderivate wurden die in Figur 1 angegebenen Arylboronsäurepropandiolester mit 3-Bromcumarin umgesetzt. Hierzu wurden jeweils Mischungen in den Schott-Gefäßen in dem Evaporator hergestellt, die aus den jeweiligen Boronsäureestern und 3-Bromcumarin, sowie weiteren Bestandteilen bestanden:

In absolutem Dioxan wurden unter Argon 3-Bromcumarin, Pd(PPh₃)₄ (5 Mol-%) , der Boronsäureester (1,5 Äquivalente bezüglich 3-Bromcumarin) und Cäsiumfluorid (4 Äquivalente bezüglich Boronsäureester) gelöst. An- schließend wurde 8 Stunden lang auf 85 °C im Evaporator erhitzt, wobei eine Vortex-Speed von 50 % eingestellt wurde (Vortex-Speed: Schüttelgeschwindϊgkeit, wobei 100 % 1250 Umdrehungen/Minute entspricht, 50 % also 625 Umdrehungen/Minute) .

Anschließend wurde das Lösungsmittel im Evaporator aus allen Reaktionsgefäßen entfernt und die entstandenen Rohprodukte mit Hilfe einer SPE-Station über Kieselgel abfiltriert, wobei als Laufmittel Dichlor- ethan eingesetzt wurde. Danach wurde mittels GC-MS überprüft, ob die Zielverbindungen im Rohgemisch enthalten waren. Nachdem mit Hilfe analytischer HPLC (Nitrophenylsäule) ein Lösungsmittelgemisch für das spezifische Trennproblem optimiert worden war, wurde die Aufreinigung an einer se i-präparativen HPLC-Anlage (Nitrophenyl-Säule) durchgeführt.

Die sich anschließende Reinheitsüberprüfung der er- haltenen Substanzen wurde mit analytischer HPLC und GC-MS überprüft.

In Figur 1 sind die erhaltenen 3-Arylcumarine gelistet. Es sind zusätzlich die Ausbeuten in %, sowie die per HPLC erhaltenen längstwelligen Absorptionsma- xima angegeben. Die Reinheit der Stoffe nach der Reinigung betrug in allen Fällen >99%.

Die Stoffe 38-00-02, 38-00-14 und 38-00-15 sind nicht bekannt.

Herstellung der 3-AcetyIencumarinderivate mittels Parallelsynthese

Beispiele 13 bis 26:

Gemäß vorstehendem Verfahrensschema zur Herstellung der Cumarinderivate wurden die in Figur 2 angegebenen Alkine mit 3-Bromcumarin umgesetzt. Hierzu wurden je- weils Mischungen in den Schott-Gefäßen in dem Evaporator hergestellt, die aus den jeweiligen Alkinen und 3-Bromcumarin, sowie weiteren Bestandteilen bestand:

In absolutem Dioxan wurden unter Argon 3-Bromcumarin, N-Ethyldiisopropyl-amin (1,5 Äquivalente bezüglich 3- Bro cu arin) , die jeweiligen Alkine (1,5 Äquivalente bezüglich 3-Bromcumarin) , Kupferiodid (1,2 Mol-%) , Triphenylphosphin (2,5 Mol-%) und Pd(PPh₃)₂Cl₂ (5 Mol- %) gelöst. Anschließend wurde zuerst 16 Stunden lang bei Raumtemperatur geschüttelt und dann 8 Stunden lang auf 50 °im Evaporator erhitzt, wobei eine Vortex-Speed von 50 % eingestellt wurde.

Die weiteren Schritte zur Entfernung des Lösungsmittels im Evaporator, der Aufreinigung des entstandenen Rohproukts und des Reinheitsnachweises bzw. der Cha- rakterisieung der erhaltenen Farbstoffe waren mit dem Vorgehen bei den Beispielen 1 bis 12 identisch.

In Figur 2 sind die erhaltenen 3-Acetylencumarine gelistet. Es sind zusätzlich die Ausbeuten in %, sowie die per HPLC erhaltenen längstwelligen Absorptions a- xima angegeben. Die Reinheit der Stoffe nach der Rei- nigung betrug in allen Fällen >99%.

Die Stoffe 38-03-00, 38-03-01, 38-03-05, 38-03-08, 38-03-16, 38-03-17, 38-03-20, 38-03-21, 38-03-23, 38- 03-24, 38-03-25, 38-03-26 und 38-03-28 sind nicht be- kaήnt .

Die Synthese der mit 2-Methyl-3-butinol substituierten Verbindung wurde bereits von Mitra et al. mit einer Ausbeute von 66% beschrieben, wobei hier zum er- sten Mal eine Sonogashira-Hagihara-Kupplung bzw. eine Heck-Kupplung am 3-Bromcumarin durchgeführt wurde (A.K.Mitra, A. De, N. Karchandhuri, J.Mitra, J.Chem.Research (S), 1998, Seiten 766,767). Die hierbei durchgeführten Umsetzungen beinhalteten aller- dings nur oben erwähntes Beispiel für die Sonogashira-Hagihara-Kupplung und fünf Beispiele für die Heck- Kupplung, wobei allerdings keine Aromaten umgesetzt wurden. Herstellung der 3-Alkencumarinderivate mittels Parallelsynthese (Heck-Kupplung von Alkenen (a.) bzw. aktivierten Alkenen (b.)) :

Beispiele 27 bis 42:

Gemäß vorstehendem Verfahrensschema zur Herstellung der Cumarinderivate wurden die in Figur 3 angegebenen Alkene mit 3-Bromcumarin umgesetzt. Hierzu wurden je- weils Mischungen in den Schott-Gefäßen in dem Evaporator hergestellt, die aus den jeweiligen Alkinen und 3-Bromcumarin, sowie weiteren Bestandteilen bestand:

a) In absolutem Dioxan wurden unter Argon 3-Bromcu- marin, N-Ethyldiisopropylamin, die jeweiligen

Alkene (1,5 Äquivalente bezüglich 3-Bromcuma- rin) , Silberacetat (5 Mol-%) , Tri- (o-tolyl) - phosphin (5,5 Mol-%) und Pd₂(dba)₃ (5 Mol-%) gelöst. Anschließend wurde 24 Stunden lang auf 90 °C im Evaporator erhitzt, wobei eine Vortex-

Speed von 50 % eingestellt wurde.

Die weiteren Schritte zur Entfernung des Lösungsmittels im Evaporator, der Aufreinigung des entstandenen Rohprodukts und des Reinheitsnachweises bzw. der Charakterisierung der erhaltenen Farbstoffe waren mit dem Vorgehen bei den Beispielen 1 bis 12 identisch.

b. In absolutem Dioxan wurden unter Argon 3-Brom- cumarin, Cäsiumcarbonat (1,1 Äquivalente bezüglich

3-Bromcumarin) , die jeweiligen Alkene (1,5 Äquivalente bezüglich 3-Bromcumarin) , Silberacetat (5 Mol-%) , Tri- (tert.-butyl) -phosphin (5,5 Mol-%) und Pd₂(dba)₃ (5 Mol-%) gelöst. Anschließend wurde 24 Stunden lang auf 90 °C im Evaporator erhitzt, wobei eine Vortex-Speed von 50 % eingestellt wurde.

Die weiteren Schritte zur Entfernung des Lösungsmit- . tels im Evaporator, der Aufreinigung des entstandenen Rohprodukts und des Reinheitsnachweises bzw. der Charakterisierung der erhaltenen Farbstoffe waren mit dem Vorgehen bei den Beispielen 1 bis 12 identisch.

In Figur 3 sind die erhaltenen 3-Alkencumarine, die mit beiden Verfahren erhalten wurden, gelistet. Es sind zusätzlich die Ausbeuten in %, sowie die per HPLC erhaltenen längstwelligen Absorptions axima angegeben. Die Reinheit der Stoffe nach der Reinigung betrug in allen Fällen >99%. Bei den Stoffen 38-04-

02, 38-04-31 und 38-04-32 konnte das Isomer nicht abgetrennt werden.

Die Stoffe 38-04-01, 38-04-02, 38-04-05, 38-04-23, 38-04-25, 38-04-26, 38-04-31, 38-04-32, 38-04-35 und 38-04-37 sind nicht bekannt.

In der Literatur (T. Janecki, R.Bodalski, Synthesis, 1989, 7, Seiten 506-510) ist die isomerenreine Ver- bindung 38-04-00 bisher nur einmal über eine achtstufige Reaktionsfolge nach Horner-Em ons beschrieben worden.

Die vorgenannten Farbstoffe werden dann auf eine Mi- krotiterplatte übertragen und wie oben beschrieben die scheinbare Fluoreszenzquantenausbeute unter Zuhilfenahme einer CCD-Kamera ermittelt.

Herstellung der Boronesterverbindungen über eine Grignard-Reaktion:

Beispiele 43 bis 52:

Zur Herstellung der Arylboronsäurepropandiolester wurden die entsprechenden Bromarylverbindungen in einem ersten Verfahrensschritt in absolutem Tetrahydro- furan mit Magnesium zu den entsprechenden Grignard- Verbindungen umgesetzt. Anschließend wurden diese Verbindungen bei -30 °C mit Borsäuretrimethylester versetzt, um die Arylborσnsäure ethylesterverbindun- . gen zu erhalten.

Daran schloß sich eine saure Esterspaltung mit IM Salzsäurelösung zu den Boronsäurederivaten an. Diese Mischungen von THF mit wäßriger Salzsäurelösung wurde mehrmals mit Diethylether ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trocknen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels wurden amorphe Feststoffe erhalten. Diese wurden in Toluol aufgenommen, mit 1, 3-Propandiol versetzt und unter wasserschleppenden Bedingungen 6 Stunden lang erhitzt, bzw. in THF aufgenommen mit Molekularsieb (0,4 n ) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Nach dem Entfernen des Wasserschleppers wurde in Pe- trolether bzw. Petrolether/Dichlormethan aufgenommen und über Cellite (Filterhilfsmittel, bestehend aus Kieselgur mit verschiedenen Korngrößen, Warenzeichen von Manville Corp. USA) abfiltriert. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und in einigen Fällen über eine kurze Säule abfiltriert (neutrales Aluminiumoxid, desaktiviert mit 5% Wasser, Laufmittel Dichlor ethan : Petrolether 4 : 1)-.

Die erhaltenen Stoffe wurden über den Festpunkt sowie mittels ^XH- und ¹³C-NMR und GC-MS charakterisiert.

In Figur 4 sind die erhaltenen Arylboronsäurepropandiolester gelistet. Es sind zusätzlich die Ausbeuten in % angegeben.

Die Stoffe 38-01-12, 38-01-13, 30-01-14 und 38-01-15 sind nicht bekannt. Herstellung der Boronesterverbindungen über eine Me- tallierung:

Beispiele 53 und 54:

Zur Herstellung weiterer Arylboronsäurepropandiolester wurde die entsprechende Bromarylverbindung oder Arylverbindung in absolutem Tetrahydrofuran gelöst. Bei -80 °C bis -100 °C wurde n-Butyllithium zuge- tropft, ca. 2 Stunden lang bei dieser Temperatur gehalten und anschließend direkt mit Borsäuretrimethy- lester gequencht. Danach wurde die Reaktionsmischung bis auf Raumtemperatur erwärmt.

Nach der sauren Esterspaltung mit IM Salzsäurelösung zum Borsäurederivat wurde die Mischung aus THF und wäßriger Salzsäurelösung mehrmals mit Diethylether ausgeschüttelt und die vereinigten organischen Extrakte mit Wasser neutral gewaschen. Nach dem Trock- nen über Natriumsulfat und dem Entfernen des Lösungsmittels wurden braune Feststoffe erhalten. Diese wurden in Toluol aufgenommen, mit 1, 3-Propandiol versetzt und unter wasserschleppenden Bedingungen 6 Stunden lang erhitzt, bzw. in THF aufgenommen mit Mo- lekularsieb (0,4 nm) versetzt und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt.

Nach dem Entfernen des Wasserschleppers wurde in Pe- trolether bzw. Petrol-ether/Dichlormethan aufgenommen und über Cellite abfiltriert. Anschließend wurde das Lösungsmittel entfernt und über eine kurze Säule abfiltriert (neutrales Aluminiumoxid, desaktiviert mit 5% Wasser, Laufmittel Dichlormethan : Petrolether 4 : 1) bzw. umkristallisiert..

Die erhaltenen .Stoffe wurden über den Festpunkt sowie mittels ¹H- und ¹³C-NMR und GC-MS charakterisiert. In Figur 4 sind die erhaltenen Arylboronsäurepropandiolester gelistet. Es sind zusätzlich die Ausbeuten in % angegeben.

Der Stoff 38-01-06 ist nicht bekannt.

Claims

Patentansprüche

1. Verfahren zur Parallelsynthese von mindestens zwei organischen Farbstoffen Fi mit i = 2 bis n durch Zusammengeben von jeweils mindestens zwei .

Reaktionskomponenten Ki mit j = 1 bis m in einer matrixartigen Anordnung von Reaktionsgefäßen Gi mit folgenden Verfahrensschritten:

a) Bereitstellen der mindestens zwei Reaktionsgefäße i in der matrixartigen Anordnung,

b) gleichzeitiges Herstellen von Reaktionsmi- schungen Mi in den Reaktionsgefäßen Gi durch

Zugeben der jeweiligen Reaktionskomponenten K^ in die Reaktionsgefäße Gi,

c) gleichzeitiges Durchführen von jeweiligen Synthesereaktionen Ri in den Reaktionsgefäßen Gi durch Einstellen der geeigneten Reaktionsbedingungen, wobei Produktmischungen Pi gebildet werden.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Fluoreszenzfarbstoffe synthetisiert werden.

3. Verfahren nach Anspruch _.1 oder 2, dadurch ge- kennzeichnet, daß die Reaktionsmischungen Mi durch folgende Verfahrensschritte hergestellt werden:

(1) Zugeben jeweils einer ersten Reaktionskom- ponente Ku in die Reaktionsgefäße Gi, (2) Zugeben jeweils einer zweiten Reaktionskompo- nente K_i2 in die Reaktionsgefäße Gi,

(3) bis (m) In geicher Weise Fortfahren beim

Zugeben jeweils weiterer Reaktionskomponenten Kij mit j = 3 bis q in die Reaktionsgefäße Gi.

4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß eine Reaktionskomponente K_ip ein Lösungsmittel für die übrigen Reak- tionskomponenten Kij ist, wobei p ≠ j, und Entfernen des Lösungsmittels nach Durchführung der jeweiligen Reaktionen Ri aus den Reaktionsmischungen M unter Bildung von Rohprodukten Xi der Farbstoffe Fi.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Lösungsmittel durch Verdampfen in einem Evaporator entfernt wird.

6. Verfahren nach einem der Ansprüche 4 oder 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Rohprodukte Xi mit einem Lösungsmittel aufgenommen und die dadurch erhaltenen Lösungen von Begleitstof en B _: mit k = 1 bis o durch Abfiltrieren befreit werden.

7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Reaktionsgef ße Gi verschlossen werden.

8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die erhaltenen Farbstoffe Fi nach Durchführung der Reaktionen _A durch semi-präparative HPLC gereinigt werden.

9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Identität der Farbstoffe Fi durch mindestens ein analytisches Verfahren, ausgewählt aus der Gruppe der Methoden, bestehend aus GC-MS und HPLC, nachgewiesen wird.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das mindestens eine analytische Verfahren zum Nachweis der Farbstoffe F_± sowohl vor einer Aufrei- nigung durch semi-präparative HPLC in den Produkt- mischungen P als auch nach der Aufreinigung durchgeführt wird.

11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche 2 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß im Anschluß an die Durchführung der Reaktionen R_ die scheinbare Fluoreszenzquantenausbeuten φi der aufgereinigten Farbstoffe Fi mit Hilfe einer... CCD-Kamera bestimmt wird.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß die scheinbaren Fluoreszenzquantenausbeuten i mit folgenden Verfahrensschritten bestimmt wird:

a) Überführen der Farbstoffe Fi in Vertiefungen _L einer Mikrotiterplatte, b) gemeinsames Bestrahlen der Farbstoffe Fi mit einer breitbandigen UV-Strahlungsquelle mit einer vorbestimmten Betrahlungsintensität I, c) ortsaufgelöste Abbildung der emittierten Fluoreszenzstrahlungen φi im sichtbaren

Wellenlängenbereich auf die Abbildungsebene der CCD-Kamera, d) Bestimmen der jeweiligen Fluoreszenzstrahlungsintensitäten Ei, e) Ermitteln der scheinbaren Fluoreszenzquanten- ausbeuten φ nach folgender Formel:

13. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche 2 bis 12, dadurch gekennzeichnet, daß substituierte Cumarinderivate als Fluoreszenzfarbstoffe hergestellt werden.

14. Substituierte Cumarinderivate mit der allgemeinen Formel I

wobei: Rι= Aryl, substituiertes Aryl, Heteroaryl, substituiertes Heteroaryl, Vinyl, substituiertes Vinyl, Ethinyl, substituiertes Ethinyl und

R₂=H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR₅R₆ mitRs.R₆=H, Acyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, wobei

R5,Rs gleich oder unterschiedlich sind

R₃=H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR₅R₆ mit R₅,R₆=H, Acyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, wobei 5,Re gleich oder unterschiedlich sind und

R₄=H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR₅R₆ mit R₅,R₆=H, Acyl, Alkyl, Aryl, Arylalkyl, wobei R₅R₆ gleich oder unterschiedlich sind.

15. Substituierte Cumarinderivate nach Anspruch 14 mit der allgemeinen Formel II

wobei- Ri = 4-Biphenylyl, 2- [3-Dodecyl-thienyl] , 5- [4, 3'-Dihexyl-2, 2 '-bithienylj sowie ein Rest mit der allgemeinen Formel

—G=-__:C—R₃ - (IV)

wobei R₃ = n-Butyl, tert.-Butyl, Methoxy- ethyl, 3-Cyano-n-propyl, Phenyl, 4-Methyl- phenyl, 4-Fluorophenyl, 4-Nitrophenyl, Benzyl, 9- [9-Hydroxyflourenyl] , 2-Pyridyl, 1- Benzotriazolyl-methyl, Trimethylsilyl oder, ein Rest mit der allgemeinen Formel

wobei R4 = tert.-Butyl, Ethoxymethyl, 2- hydroxy-2-propyl, Methoxy-carbonyl, n- Butoxycarbonyl, Benzyloxycarbonyl, 4- Methylphenyl, 4-tert .-Butyl-phenyl, 4- Fluorophenyl, 2,4, 6-Trimethylphenyl, 2-Naphthalinyl, 1-Carbazolyl, Trimethylsilyl

und R₂ - H, Alkyl, Alkoxy, OH, NR₅Re mit R5, Rs - H, Acyl, Alkyl, Aryl, Aralkyl, wobei R5 und Rs gleich oder unterschiedlich sind.

16. Arylboronsäurepropandiolester mit der .allgemeinen Formel

wobei Ri = 4-Cyanophenyl, 4-Fluorophenyl, 2,4,6- Trimethylphenyl, 1-Naphthalinyl, 4-

Biphenylyl, 2-Furanyl, 2-Thienyl