DE10008117B4 - Verfahren zur Acylierung von 4-Aminopiperidin und 4-Aminopiperidinderivaten - Google Patents
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Abstract
Verfahren zur Acylierung von 4-Aminopiperidin oder 4-Aminopiperidinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Aminopiperidin oder 4-Aminopiperidinderivate mit Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester umsetzt, wobei als Katalysator Alkali- und/oder Erdalkali-Alkoholate eingesetzt werden und dieser Katalysator vor oder während der destillativen Aufarbeitung des Rohprodukts mit verzweigten organischen Säuren neutralisiert oder teilneutralisiert wird.
Description
- Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Acylierung von 4-Aminopiperidin und 4-Aminopiperidinderivaten mit Carbonsäureestern.
- 4-Acylaminopiperidine und 4-Acylaminopiperidinderivate wie 4-Acylamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine werden unter anderem als Fungizide verwendet. Sie sind darüber hinaus wichtige Zwischenprodukte zur Herstellung der entsprechenden N-Oxyle, die als Stabilisatoren für olefinisch ungesättigte Verbindungen wie beispielsweise Styrol oder Acrylsäure eingesetzt werden.
- Die Herstellung von Amiden des 4-Amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidins, das auch Triacetondiamin (TAD) genannt wird, ist literaturbekannt. So beschreibt Harries in den Annalen, Band 417 (1918), auf Seite 120 die Herstellung des essigsauren Salzes von Acetaminotetramethylpiperidin durch Behandeln von Aminopiperidin (p-Aminotetramethylpiperidin) mit Essigsäureanhydrid. In einer zweiten Stufe wird das essigsaure Salz in Wasser gelöst und mit Natronlauge neutralisiert, wobei das Acetaminotetramethylpiperidin kristallin ausfällt. Bei diesem zweistufigen Verfahren fallen große, äquimolare Mengen an Natriumacetat an.
- In
EP-A-0 387 489 wird die Umsetzung von Triacetondiamin mit einem Säurechlorid beschrieben. Bei diesem Verfahren fallen äquimolare Mengen an Natriumchlorid an, dessen Entsorgung technisch aufwendig und daher kostspielig ist. - Eine bedeutende Verbesserung gegenüber den vorgenannten Synthesen wird in der deutschen Patentanmeldung
DE 195 32 215 vorgestellt. Es wird dort ein Verfahren zur Herstellung von 4-Acylamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidinen aus TAD mit Säureanhydriden in Gegenwart von Carbonsäuren beschrieben, bei dem keine salzhaltigen Nebenprodukte anfallen. Die zunächst als Zwischenprodukte gebildeten Carbonsäuresalze der 4-Acylamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidine werden dabei mit Hilfe von Wasser bei erhöhter Temperatur abgespalten. - Aufgabe der vorliegenden Erfindung war es daher, ein einfaches Verfahren zur Acylierung von 4-Aminopiperidin und 4-Aminopiperidinderivaten aufzufinden, das die oben geschilderten Nachteile nicht besitzt, bei dem insbesondere also keine salzartigen Produkte als Zwangsanfall entstehen.
- Überraschenderweise wurde nun gefunden, dass die Acylierung von 4-Aminopiperidin und 4-Aminopiperidinderivaten, wie z. B. von 4-Amino-2,2,6,6-tetraalkylpiperidinen oder 4-Alkylamino-2,2,6,6-tetraalkylpiperidinen (N-Alkyl-N-(2,2,6,6-tetraalkylpiperidin-4yl)aminen), auf sehr einfache Weise mit Carbonsäureestern gemäß den Ansprüchen 1 und 8 gelingt. Die Umsetzung kann dabei durch das im Folgenden aufgeführte Reaktionsschema beschrieben werden.
-
- R1, R2, R3 und R4 sind gleich oder verschieden und bedeuten Wasserstoff oder einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, insbesondere den Methylrest.
- X steht für Wasserstoff, eine Hydroxylgruppe, einen unverzweigten oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise einen unver zweigten oder verzweigten Alkylrest mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Cycloalkylrest mit 3 bis 12 Kohlenstoffatomen, einen Aralkylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen Alkylarylrest mit 7 bis 10 Kohlenstoffatomen, einen Acylrest mit 2 bis 10 Kohlenstoffatomen oder einen endständig alkylierten Alkylenrest der Formel -(CH2)m-R7, in der R7 eine Hydroxylgruppe oder einen Alkoxyrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und m eine ganze Zahl von 1 bis 6 bedeutet.
- Bevorzugt steht X für Wasserstoff. In diesem Fall kann, je nach Substituent Y und den Reaktionsbedingungen, eine Acylierung auch am Ringstickstoffatom stattfinden.
- Y bedeutet Wasserstoff oder einen einwertigen Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 12, vorzugsweise mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, der gegebenenfalls Etherbrücken, (N-Alkyl)-iminobrücken und/oder Hydroxylgruppen enthält und/oder arylsubstituiert ist.
- R5 und R6 bedeuten Methyl- oder Ethylrest. Eingesetzte Ester sind Essigsäuremethylester und Essigsäureethylester.
- Die Umsetzung wird, je nach verwendeten Edukten, bei unterschiedlichen Reaktionsbedingungen mit Zusatz eines Katalysators durchgeführt. Es wird dabei ein Molverhältnis von 4-Aminopiperidin(derivat):Carbonsäureester von 1:0,8 bis 1:10, vorzugsweise von 1:1,5 bis 1:6, eingesetzt.
- Die Reaktionstemperatur beträgt 50 bis 250°C, vorzugsweise 50 bis 200°C.
- Die Herstellung von beispielsweise N-Acetyl-TAD (4-Acetylamino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin, N-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl)acetamid) erfolgt vorzugsweise bei 50 bis 200°C und einen Druck von 100 hPa bis 30 bar. Ganz besonders bevorzugt stellt man eine Reaktionstemperatur von 80 bis 120°C ein und führt die Umsetzung bei Atmosphärendruck durch.
- In diesem Falle werden Katalysatoren, ausgewählt aus Alkali- oder Erdalkali-Alkoholaten oder Orthotitansäureester, eingesetzt. Bevorzugte Alkoholate sind Natrium-, Kalium- und Magnesium-Alkoholate, insbesondere Natriummethylat und Kaliummethylat. Sie werden im Molverhältnis 4-Aminopiperidin(derivat):Alkoholat von 1:0,01 bis 1:0,3, ganz besonders bevorzugt von etwa 1:0,1 eingesetzt. Bevorzugte Orthotitansäureester sind Tetraethylorthotitanat, Tetrapropylorthotitanat und Tetrabutylorthotitanat. Sie werden im Molverhältnis 4-Aminopiperidin(derivat):Orthotitansäureester von 1:0,005 bis 1:0,2, ganz besonders bevorzugt von etwa 1:0,05 eingesetzt.
- Es sind auch Mischungen von Katalysatoren einsetzbar.
- Ein besonderer Vorteil der Erfindung liegt darin, dass man das 4-Aminopiperidin beziehungsweise die 4-Aminopiperidinderivate und den Katalysator vorlegt, auf Reaktionstemperatur einstellt, den Carbonsäureester zudosiert und gleichzeitig den gebildeten Alkohol über Kopf abzieht. Auf diese Weise lässt sich das Reaktionsvolumen optimal ausnutzen und die Raum-/Zeit-Ausbeute steigern.
- Die Herstellung kann diskontinuierlich (batch-Ansätze) oder kontinuierlich, z. B. in einer Kaskade, insbesondere in einer Kesselkaskade, erfolgen.
- Ein weiterer Vorteil des erfindungsgemäßen Verfahrens ist, dass bei der alkoholatkatalysierten Synthese der Katalysator vor oder während der destillativen Aufarbeitung des Zielproduktes mit verzweigten organischen Säuren neutralisiert beziehungsweise teilneutralisiert wird. Auf diese Weise lässt sich zum Beispiel bei der Herstellung von N-Acetyl-TAD der Schmelzpunkt des Destillationsrückstandes von > 200°C auf < 100°C absenken.
- Beispiele für verzweigte organische Säuren sind Isobuttersäure (2-Methylpropionsäure), 3,3-Dimethylbuttersäure, 3,5,5-Trimethylhexansäure und 2-Ethylhexansäure. Die 2-Ethylhexansäure wird bevorzugt. Die Säuren werden im Mol-Verhältnis Alkoholat:Säure = 1:0,5 bis 1:2, besonders bevorzugt von 1:0,8 bis 1:1, eingesetzt.
- Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung weiter erläutern, nicht aber den Anwendungsbereich begrenzen.
- Beispiel 1: N-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl)acetamid (N-Acetyl-TAD)
- Man benutzt eine Glasapparatur, die aus einem Vierhalskolben mit Tropftrichter, einem Rührer, einem Thermometer und einer Destillationskolonne mit Dampfteiler, Kühler und Vorlage besteht.
- Man legt im Kolben 6 Mol TAD (99%ig) und 0,6 Mol Natriummethylat (als 30%ige methanolische Lösung/NM30) vor.
- Dann erwärmt man das Gemisch auf 100°C und dosiert 10 Mol Essigsäuremethylester in 5 Stunden zu. Das dabei anfallende Destillat wird mit einem Rücklaufverhältnis von 1:1 (Rücklauf:Abnahme) über Kopf abgezogen. Danach wird unter weiterer Destillatabnahme der Reaktorinhalt noch 1/2 Stunde bei 100°C gehalten. Als Destillat erhält man ein Gemisch aus überwiegend Methanol und Essigsäuremethylester.
- Zur Bestimmung des Umsatzes wird eine Probe aus dem Reaktor mit Ethanol verdünnt und gaschromatographisch analysiert. Der Gehalt an TAD ist kleiner als 0,5%.
- Danach werden 0,4 Mol 2-Ethylhexansäure zügig zugegeben und bei konstanter Sumpftemperatur von 100°C durch stufenweise Verminderung des Druckes bis auf 30 hPa weitere Leichtsieder und das nicht umgesetzte TAD abgezogen.
- Die destillative Reinigung des Zielproduktes erfolgt am Kurzweg (10 cm Kolonne mit Glasraschigringen als Spritzschutz, Claisenbrücke).
- Es wird > 99%iges Reinprodukt in einer Ausbeute von > 95% der Theorie bezogen auf den TAD-Einsatz erhalten.
- Die bei der destillativen Aufarbeitung des Reaktionsproduktes anfallenden Wertstoffe, Essigsäuremethylester und TAD, können rückgeführt werden.
- Beispiel 1a: N-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl)acetamid (N-Acetyl-TAD)
- Man arbeitet wie im Beispiel 1 beschrieben, setzt jedoch in einer Stahlapparatur mit einer aufgesetzten Kolonne folgende Mengen ein:
vorgelegt: 32 kMol TAD (99%ig)
3 kMol Natriummethylat (als 30%ige methanolische Lösung/NM30)
zudosiert: 38,5 kMol Essigsäuremethylester
zur Teilneutralisation des Katalysators eingeleitet: 2 kMol 2-Ethylhexansäure. - Die destillative Reinigung des Zielproduktes erfolgt am Dünnschichtverdampfer. Es wird > 99%iges Reinprodukt in einer Ausbeute von > 95% der Theorie bezogen auf den TAD-Einsatz erhalten.
- Die bei der destillativen Aufarbeitung des Reaktionsproduktes anfallenden Wertstoffe, Essigsäuremethylester und TAD, können rückgeführt werden.
- Beispiel 2: N-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl)acetamid (N-Acetyl-TAD)
- In einem Stahlautoklav werden folgende Mengen vorgelegt:
3 Mol TAD (99%ig) 18 Mol Essigsäuremethylester. - Unter Rühren wird der Autoklav auf 200°C aufgeheizt. Dabei stellt sich ein Eigendruck von 20 bar ein.
- Nach einer Reaktionszeit von 6 Stunden wird der Reaktorinhalt abgekühlt, der restliche Überdruck aus der Gasphase entspannt und das Reaktionsprodukt analog zu Beispiel 1 ohne weitere Vorbehandlung aufgearbeitet.
- Bei einem TAD-Umsatz von > 99,5% wird nach der destillativen Reinigung > 99%iges Zielprodukt in einer Ausbeute von 90% der Theorie bezogen auf den TAD-Einsatz erhalten.
- Beispiel 3 (nicht erfindungsgemäß): N-(2,2,6,6-Tetramethylpiperidin-4-yl)acetamid (N-Acetyl-TAD)
- In einem Emaille-Autoklav werden
1,3 kMol TAD (99%ig), 2,6 kMol Essigsäureethylester und 0,065 kMol Magnesiumethanolat - Es wird ein > 99%iger TAD-Umsatz erzielt und das im Reaktor verbleibende Rohprodukt kann wie in allen Fällen ohne weitere Vorbehandlung zu Folgeprodukten wie zum Beispiel 4-Acetylamino-2,2,6,6-tetramethyl-piperidin-1-oxyl umgesetzt werden.
- Beispiel 4: Gemisch aus 1-Acetyl-4-(n-butylamino)-2,2,6,6-tetramethylpiperidin und N-(n-Butyl)-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)acetamid
- In einem Stahlautoklav wurden folgende Mengen vorgelegt:
2 N-(n-Butyl)-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)amin (N-Butyl-TAD) 3 Mol Essigsäuremethylester und 0,09 Mol Tetraethylorthotitanat. - Unter Rühren wird der Autoklav auf 175°C aufgeheizt. Dabei stellt sich ein Eigendruck von 9 bar ein.
- Nach einer Reaktionszeit von 15 Stunden wird der Reaktorinhalt abgekühlt und der restliche Überdruck aus der Gasphase entspannt. Die Leichtsieder (überwiegend Methanol und Essigsäuremethylester) werden destillativ abgetrennt.
- Das verbleibende Reaktionsprodukt wird mit verdünnter Natronlauge gewaschen und nach der anschließenden Phasentrennung im Vakuum rektifiziert.
- Man erhält ein Gemisch, welches zu 64% aus Komponente I (1-Acetyl-4-(n-butylamino)-2,2,6,6-tetramethylpiperidin) und zu 36% aus Komponente II (N-(n-Butyl)-N-(2,2,6,6-tetramethylpiperidin-4-yl)acetamid) besteht (analytischer Nachweis durch 13C-NMR) (Me = Methyl, Bu = Butyl).
-
Claims (8)
- Verfahren zur Acylierung von 4-Aminopiperidin oder 4-Aminopiperidinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Aminopiperidin oder 4-Aminopiperidinderivate mit Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester umsetzt, wobei als Katalysator Alkali- und/oder Erdalkali-Alkoholate eingesetzt werden und dieser Katalysator vor oder während der destillativen Aufarbeitung des Rohprodukts mit verzweigten organischen Säuren neutralisiert oder teilneutralisiert wird.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 4-Aminopiperidinderivat ein 4-Amino-2,2,6,6-tetraalkylpiperidin oder ein N-Alkyl-N-(2,2,6,6-tetraalkylpiperidin-4-yl)amin ist.
- Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das 4-Aminopiperidinderivat 4-Amino-2,2,6,6-tetramethylpiperidin ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator ein Natrium-, Kalium- oder Magnesium-Alkoholat ist.
- Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass der Katalysator Natriummethylat oder Kaliummethylat ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, dass die verzweigte organische Säure 2-Ethylhexansäure ist.
- Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Reaktionstemperatur 50 bis 200°C beträgt.
- Verfahren zur Acylierung von 4-Aminopiperidin oder 4-Aminopiperidinderivaten, dadurch gekennzeichnet, dass man 4-Aminopiperidin oder 4-Aminopiperidinderivate mit Essigsäuremethylester oder Essigsäureethylester umsetzt, wobei als Katalysator Orthotitansäureester eingesetzt wird.
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