DE10008089A1 - Syntheseverfahren zur Herstellung von Tubulysinen - Google Patents

Syntheseverfahren zur Herstellung von Tubulysinen

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Abstract

Erfindungsgemäß wird die absolute Konfiguration von Tubulysin, ein Verfahren zur Herstellung von Tubulysinen und die dabei eingesetzten Zwischenprodukte offenbart.

Description

Erfindungsgemäß wird die absolute Konfiguration von Tubulysin, ein Verfahren zur Herstellung von Tubulysinen und die dabei eingesetzten Zwischenprodukte offenbart.
Vor kurzem haben wir die Tubulysine (1) als eine neue, auf das Tubulin-Skelett wirkende, Substanzfamilie aus Myxobakterien in Irsee vorgestellt [1]. Im Gegensatz zu den Epothilonen zeigen diese eine mikrotubuli-abbauende Wirkung sowie die vermehrte Ausbildung von Zentrosomen [1] (s. Abb. 1). Mit einer Cytotoxi­ zität von IC50 = 10-500 pg sind die Tubulysine als potentiel­ le Cytostatika von besonderem Interesse.
Die Aufklärung der Konstitution erfolgte mit spektroskopischen Methoden, insbesondere 2D-NMR-Techniken, und durch Einbau von 13C-markiertem Acetat und Methionin. Aufgrund der außergewöhn­ lichen Aktivität und einer interessanten Ähnlichkeit zu dem analog wirkenden Dolastatin 10[2a] (s. Abb. 2) wurde ein Pro­ gramm zur Aufklärung der absoluten Konfiguration sowie an­ schließender Totalsynthese des Tetrapeptids in Angriff genom­ men.
Die Konfigurationszuordnung erfolgte durch Vergleich der durch Totalhydrolyse erhaltenen Aminosäuren mit den entsprechenden Synthese-Intermediaten mittels GC- und HPLC-Analytik. Die Tu­ bulysine enthalten nur eine proteinogene (natürliche) Aminosäu­ re, Isoleucin. Für die Synthese der drei weiteren Bestandteile wurde erfindungsgemäß stets ein enantio- bzw. diastereoselekti­ ver Syntheseweg entwickelt.
Es zeigen:
Fig. 1: Vermehrte Ausbildung von Zentrosomen und Abbau der Mi­ krotubuli bei Tubulysin D Zugabe (0,5 ng/ml, PtK2 Zellen der Beutelratte);
Fig. 2: Tubulysine A-F, Biogenesestudie und Vergleich mit Do­ lastatin 10 bzw. Lu 103793 [2b];
Fig. 3a: 'H-NMR-Spektrum von Tubulysin A (MSO, 400 MHz);
Fig. 3b: 13C-NMR-Spektrum von Tubulysin A (DMSO, 400 MHz);
Fig. 4: GC-Spektren von Baustein I (FS-Hydrodex β-3P, 25 m, 120°C);
Fig. 5: GC-Spektren von Baustein II (Permabond L-Chirasil-Val, 25 m, 80°C);
Fig. 6: GC-Spektren von Baustein IV (FS-Hydrodex β-3P, 25 m, 165°C);
Fig. 7: Relative Konfiguration von 16 (δ in ppm) (W. A. König et al. Liebigs Ann. Chem., 1987, 803-807);
Fig. 8: GC-Spektren von Baustein III (Permabond L-Chirasil-Val, 25 m, 80°C);
Fig. 9: Absolute Konfiguration von Tubulysin 1;
Synthese der Aninosäurebausteine Baustein I: N-Methyl-pipecolinsäure (Mep)
Enantiomerenreine N-Methyl-pipecolinsäure 3 wurde durch reduk­ tive Aminierung von L-Pipecolinsäure 2 dargestellt (s. Schema 1). Racemische N-Methyl-pipecolinsäure 3* wurde durch Versei­ fung von käuflichem Ethylester-Racemat hergestellt.
Schema 1 Synthese von L-N-Methyl-pipecolinsäure
Baustein II: Isoleucin (Ile, allo-Ile)
Alle GC-Derivate wurden direkt aus den käuflichen Isoleucin- bzw. allo-Isoleucin-Enantiomeren dargestellt.
Baustein III: 2-(3-Amino-1-hydroxy-4-methyl-pentyl)-thiazol-4- carbonsäure (Tubuvalin, Tuv)
Ausgehend von N-Cbz-L-Valin 4 wurde der Aminoalkohol 5 darge­ stellt, der nach Swern-Oxidation mit dem Thiazol-Wittig-Ylid 6 zum Enolether 7 umgesetzt wurde.
Saure Hydrolyse des Enolethers lieferte Keton 8, welches durch Reduktion mit Natriumborhydrid in die diastereomeren, geschütz­ ten Tuv-Analoga 9a/b überführt wurde. Entsprechend wurde auch das Racemat 8* erhalten (s. Schema 2)
Schema 2 Darstellung des Bausteins III (9)
Baustein IV: 4-Amino-5-phenyl-2-methyl-pentansäure (Tubuphe­ nylalanin, Tup)
N-BOG-L-Phenylalanin 10 wurde durch Reduktion, Reoxidation mit­ tels Swern-Oxidation und abschließende Wittig-Reaktion um eine C3-Einheit verlängert. Es wurden zwei Produkte erhalten, bei denen es sich um das offenkettige E-Additionsprodukt 13 sowie das Lactam 12 handelte. Chromatographische Trennung und Hydrie­ rung lieferte aus 13 ein 2 : 1 Isomerengemisch 15a/b, während aus 12 nur das BOC-geschützte Lactam 14 mit 2R/4R-Konfiguration entstand. Nach Ringöffnung und Veresterung mit Diazomethan wur­ de hieraus diastereomerenreines 15b erhalten (s. Schema 3).
Schema 3 Aufbau von Baustein IV ausgehend von Phenylalanin
Konfigurationsaufklärung durch GC-Vergleich an chiralen Phasen Totalhydrolyse und Derivatisierung
Tubulysin wurde für 12 h mit 6 N Salzsäure, bzw. für die Bestim­ mung von Baustein IV mit Hydrazin-Hydrat bei 100°C abgebaut. Anschließende Veresterung mit methanolischer bzw. ethanolischer Salzsäure bei 100°C und Acylierung mit Trifluoressigsäureanhy­ drid lieferte die für die Messungen verwendeten Derivate. Die synthetisch aufgebauten Vergleichssubstanzen wurden unter iden­ tischen Bedingungen derivatisiert.
Da bei saurer Hydrolyse eine teilweise Epimerisierung an C-2 des Bausteins IV aufgetreten war, wurde für die Bestimmung der C-terminalen Aminosäure Hydrazin-Hydrat, ohne beobachtbare Epi­ merisierung, eingesetzt.
Konfigurationsaufklärung von Baustein III
Die Zuordnung der absoluten Konfiguration von Baustein III sollte zunächst wie bereits für die anderen Bausteine beschrie­ ben erfolgen. Überraschenderweise wurde nach der Derivatisie­ rung von reinem 9a eine starke Racemisierung des benzylischen Zentrums festgestellt (20-40%). Dies war bei der Derivati­ sierung von Tubulysin ebenfalls zu beobachten (vollständige Ra­ cemisierung), weshalb eine direkte Zuordnung auf diesem Weg nicht möglich war.
Im Verlauf der Hydrolyse der beiden O-Acylgruppen konnten wir ein Tubulysin-Derivat 16 mit cyclischem N,O-Acetal isolieren, welches zweifelsfrei zumindest die relative Konfigurationszu­ ordnung der beiden Zentren ermöglichte (s. Schema 4).
Schema 4 Synthese eines Tubulysin-Derivats mit cyclischem Ace­ tal
Durch Vergleich der NMR-Daten von 16 mit Literaturwerten wurde für Baustein III eine relative trans-Konfiguration abgeleitet (s. Abb. 7).
Der Versuch, die noch fehlende absolute Konfiguration an C-3' durch Vergleich auf der Keto-Stufe 8 (s. Schema 5) durchzufüh­ ren, scheiterte, da auf verschiedenen chiralen GC- und HPLC- Säulen keine Trennung der Enantiomeren erreicht werden konnte. Ein weiterer Abbau sollte nun durch Bayer-Villiger-Oxidation/ -Hydrolyse und Vergleich der Produkte mit Valinol bzw. Homova­ lin erfolgen. Da die Reaktion selbst mit Pertrifluoressigsäure extrem langsam verlief (< 2% Umsatz in 7d), wurde ein ozonoly­ tischer Abbau untersucht. Umsetzung von 8 mit Trimethylsilyl­ trifludrmethansulfonat lieferte zunächst Silylenolether 17, der nach Ozonolyse und oxidativer Aufarbeitung sowie Veresterung zu N-Cbz-Valinethylester abgebaut wurde (s. Schema 5).
Schema 5 Abbauversuche ausgehend von Keton 8
Durch Anwendung dieser Abbau-Sequenz auf die aus Tubulysin her­ gestellte Aminosäure 19 konnte nun dem letzten Stereozentrum die L-Konfiguration zugeordnet werden (s. Schema 6 und Abb. 8).
Schema 6 Abbau von Tubulysin zu 20
Aus den Ergebnissen der GC-Untersuchungen ergibt sich für Tu­ bulysin folgende absolute Konfiguration (s. Abb. 9):
Zunächst sollte eine konvergente Totalsynthese von Tubulysin D unter weitgehender Verwendung der bisher dargestellten Ami­ nosäuren durchgeführt werden (s. Schema 9). N-Methyl­ pipecolinsäure wurde in racemischer Form eingesetzt, eine Tren­ nung erfolgte dann auf der Dipeptid-Stufe 27a/b. Baustein III wurde wie bereits beschrieben synthetisiert, der entscheidende Punkt ist hier der selektive Aufbau des Amidoacetals (s. Schema 7). Es ist vorgesehen, die 2'-Hydroxyfunktion im Baustein erst auf einer möglichst späten Stufe durch Reduktion des Ketons einzuführen.
Schema 7 Synthese von Baustein-II 22
Die Synthese von Baustein IV 25 wird durch Methylierung der Aminosäure in 2-Position unter Verwendung eines Evans-Auxiliars erreicht (s. Schema 8).
Schema 8 Synthese von Baustein-IV 25
Schema 9 Kupplungsstrategie
Abschließende Reduktion und Acetylierung an C-1' von Tuv, Tren­ nung der Diastereomeren und Abspaltung des TMSE-esters liefert 1.
Reagenzien auf S. 7
DECP/NEt3
: Phosphonsäurediethylester-cyanid/Triethylamin
PFPOH/DCC: Pentafluorphenol/Dicyclohexylcarbodiimid
PEPOTFA: Pentafluorphenol-Trifluoracetat
Ac2
O: Essigsäureanhydrid
TBAF: Tetrabutylammoniumfluorid
Es ist uns gelungen, die absolute Konfiguration von Tubulysin durch Abbau und Vergleich mit Referenzsubstanzen aufzuklären. Die für die vier Aminosäure-Bausteine entwickelten Synthesen erlauben nun eine konvergente Totalsynthese der durch Isolie­ rung nur in äußerst geringen Mengen zugänglichen natürlichen Tubulysine A-F. Darüber hinaus erlaubt es diese Strategie, durch Variation der vier Bausteine eine Bibliothek von stereoi­ someren und strukturanalogen Tubulysinen herzustellen.
Literatur
1) Sasse et al. (Poster) 10. Irseer Naturstofftage der Dechema e. V., Irsee, 1998.
2) a. G. R. Pelitt et al., J. Nat. Prod. 1981, 44, 482-485; b. M. DeArruda et al., Cancer Res. 1995, 55, 3085-3092.
3) J. Lukas et al. Collect. Czech. Chem. Commun. 1957, 22, 286.
4) A. M. P. Koskinen et al. J. Org. Chem. 1998, 63, 92-98.
In der Beschreibung und den Ansprüchen können R, R1 und R2 un­ abhängig voneinander ein H-Atom, eine Alkylgruppe, eine Aryl­ gruppe oder eine Heteroarylgruppe darstellen.
Vorzugsweise ist eine Alkylgrppe eine C1-6-Alkylgruppe, weist eine Arylgruppe bis zu vier gegebenenfalls annelierte Ringe auf und weist eine Heteroarylgruppe bis zu vier gegebenenfalls an­ nelierte Ringe auf, wobei jeder Ring bis zu drei Heteroatome wie z. B. N, O oder S-Atome enthalten kann.

Claims (35)

1. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel worin R1 ein H-Atom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist und R2 ein H-Atom oder eine OH-Gruppe ist,
dadurch gekennzeichnet, daß
  • a) eine Verbindung der Formel 3*
    mit einer Verbindung der Formel 26
    zu einer Verbindung der Formel 27b
    umgesetzt wird;
  • b) eine Verbindung der Formel 22
    in der R1 ein H-Atom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist
    mit einer Verbindung der Formel 25
    zu einer Verbindung der Formel 28
    umgesetzt wird;
  • c) die Verbindung der Formel 27b mit der Verbindung der Formel 28 zu einer Verbindung der Formel 29
    umgesetzt wird;
  • d) die Ketogruppe am 1'-C-Atom der Verbindung der Formel 29 in eine Acetylgruppe umgewandelt wird;
  • e) die Diastereomeren getrennt werden, und
  • f) der TMSE-Ester in eine COOH-Gruppe umgewandelt wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt a) Phosphonsäurediethylester-cyanid/Triethylamin eingesetzt wird.
3. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt b) Pentafluorphenol/Dicyclo­ hexylcarbodiimid eingesetzt wird.
4. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt c) zunächst Pentafluorphenol- Trifluoracetat und dann Triethylamin/Pd/C, H2 eingesetzt wird.
5. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt d) zunächst die Ketogruppe reduziert und dann das 1'-C-Atom acetyliert wird.
6. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß in Schritt f) Tetrabutylammoniumfluorid eingesetzt wird.
7. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß R eine C1-6-Alkylgruppe, eine Arylgruppe mit bis zu vier gegebenenfalls annelierten Ringen oder eine Heteroarylgruppe mit bis zu vier gegebenenfalls annelierten Ringen ist, wobei jeder Ring bis zu drei Heteroatome wie z. B. N, O oder S-Atome enthalten kann.
8. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß daß R eine Ethyl-, Propyl-, i-Butyl, sec- Butyl oder tert.-Butylgruppe ist.
9. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel 3 als Racemat eingesetzt wird.
10. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 8, dadurch gekenn­ zeichnet, daß die Verbindung der Formel 3 als L-Enantiomeres eingesetzt wird.
11. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel 26 als Diastereomerengemisch eingesetzt wird.
12. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 10, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung der Formel 26 in der allo- Form eingesetzt wird.
13. Verfahren nach einem der vorstehenden Ansprüche, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Verbindung der Formel 22 als Diastereo­ merengemisch eingesetzt wird.
14. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 12, dadurch ge­ kennzeichnet, daß die Verbindung der Formel 22 diastereo­ merenrein eingesetzt wird.
15. Verbindung der Formel 9a/b
16. Verbindung nach Anspruch 16 mit einer R,R-, S,S-, R,S- oder S,R-Konfiguration.
17. Verbindung der Formel 8
dadurch gekennzeichnet, daß sie als L-Form oder als Racemat vorliegt.
18. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 8 - vorzugsweise mit Natriumborhydrid in einem Alkohol - reduziert wird.
19. Verbindung der Formel 22
worin R1 ein H-Atom, eine Alkylgruppe, eine Arylgruppe oder eine Heteroarylgruppe ist.
20. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 8
  • a) gegebenenfalls mit NaOH in H2O und
  • b) gegebenenfalls mit TMSEOH und DCC versetzt wird und
  • c) gegebenenfalls in Gegenwart von NaH mit einer Verbindung der Formel 21
    umgesetzt und dann
  • d) gegebenenfalls mit Tetrafluorbutylammoniumfluorid versetzt wird.
21. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 8 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 7
vorzugsweise in Gegenwart einer sauren Verbindung hydrolysiert wird.
22. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 7 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 5
oxidiert und mit einer Verbindung der Formel 6
umgesetzt wird.
23. Verbindung der Formel 15b
24. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 15b dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 14
einer Ringöffnung unterworfen und das entstandene Produkt verestert wird.
25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindung 15b diastereomerenrein ist.
26. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 14 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 12
hydriert wird.
27. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 12 dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 11
oxidiert und dann um eine C3-Einheit verlängert wurde.
28. Verfahren nach Anspruch 27, dadurch gekennzeichnet, daß die Oxidation eine Swern-Oxidation ist.
29. Verfahren nach einem der Ansprüche 27 oder 28, dadurch gekennzeichnet, daß die Verlängerung um eine C3-Einheit durch eine Wittigreaktion erfolgt.
30. Verbindung der Formel 25
31. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 25, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 24
mit TNSEOH und DCC und dann mit CF3CO2H/CH2Cl2 umgesetzt wird.
32. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 24, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 23
in 2-Position methyliert wird, wobei ein Evans-Auxiliar eingesetzt werden kann, und die Esterfunktion dann hydrolysiert wird.
33. Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der Formel 23, dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 11
zunächst einer Oxidation unterzogen wird und dann im Rahmen einer Wittig Reaktion umgesetzt wird.
34. Verfahren zur Herstellung von einer Verbindung der Formel 3
dadurch gekennzeichnet, daß eine Verbindung der Formel 2
reduktiv aminiert wurde.
35. Verfahren nach Anspruch 34, dadurch gekennzeichnet, daß die Verbindungen der Formeln 2 und 3 in L-Form vorliegen.
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