DD295982A5 - Verfahren zur herstellung eines resorbierbaren materials mit angekoppeltem wirkstoff sowie des damit hergestellte material - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Hersstellungsverfahren eines anorganischen glasigen oder glasig-kristallinen Materials, bestehend aus (Angaben in * 20-55 CaO; 5-25 Na2O; 0-15 K2O; 0-15 MgO; 30-50 P2O5; 0-15 SiO2; 0-40 Na2SO4 und/oder K2SO4 an das nach dem Abkuehlen Prostaglandine der E-Reihe angekoppelt werden. Die Erfindung betrifft auch das hergestellte Material, das eine schnelle Loeslichkeit aufweist und als resorbierbares Implantat zum Auffuellen von Hohlraeumen und zur UEberbrueckung von Knochendefekten in der Humanmedizin eingesetzt werden kann.{Material, osteoinduktiv; Knochentransplantat; Reossifikation; Resorbierbarkeit; Prostaglandine; Material, glasig; Material, glasig-kristallin; Wirkstoffkoppelung}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Material, bestehend aus im Organismus schnell resorbierbaren anorganischen Bestandteilen und einem Wirkstoff. Es kann zum Auffüllen von Hohlräumen und zur Überbrückung von Knochendefekten in der Humanmedizin eingesetzt werden.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Die Wirkung von Prostaglandinen ist in der Patentliteratur vielfältig beschrieben.

Für die lokale Anwendung von PG werden Kombinationen mit „pharmazeutisch akzeptierten Trägerstoffen" (EP 249194) vorgeschlagen. In diesem Sinne sind Adsorbate von PG zu nennen, die an vorverkleisterte Stärke (DE 304880 AD, Crospovidone (DE 3304867 A1) und Dextrane (DE 3304864 A1) gebunden sind.

Andererseits ist z. B. Tricalciumphosphat (TCP) als Pharmakadepotträger für Gentamycin etc. verwendet worden (vergl. EP 34004).

Für die o.g. Anwendungen, d. h. in Verbindung mit PG, erscheint vermutlich TCP als Trägerwerkstoff nicht geeignet, da es z. B.

subkutan angewendet zu Reizungen führen kann.

In Knochengewebe hingegen sind das TCP bzw. geeignete Modifizierungen mit Erfolg zur Knochendefektbehebung angewendet worden und man kann auf die begrenzte Resorbierbarkeit dieses Knochenersatzmaterials verweisen (EP-A 237043). Allerdings wurde vielfach in der wissenschaftlichen Literatur hierzu auf die zu langen Resorptionszeiten hingewiesen, d.h. eine verzögerte Reossifikation.

In der wissenschaftlichen Literatur zur Anwendung der PG wurde u. a. auch auf eine die Knochenbildung beeinflussende Wirkung von Prostaglandin E₂ hingewiesen (Jee, W.S.S., et al.: The effects of PG E₂ in growing rats: increased metaphyseal hard tissue and cortico-endosteal bone formation; Calcif. Tissue Int. Vol.37 [1985] pp. 148-157). In dieser Arbeit wurden Bereiche eines eingeschränkten und eines verstärkten Knochenwachstums nachgewiesen.

Im US-P 4621100 wird eine Behandlung der Osteoporose-Krankheit mit PG derE-Serie bzw. mit deren Derivaten auch für den Bereich der Humanmedizin vorgeschlagen. Die Wirkstoffzuführung erfolgt gemäß dem Erfindungsanspruch oral. Die beschriebene Wirkung der PG-Stoffe entsprechend der Beispiele ist mehr oder weniger als systemische, den gesamten Knochenbau betreffend, dargestellt.

Demgegenüber wurde zuletzt bekannt, daß es gelungen ist, PG chemisch anzukoppeln an oberflächenmodifizierte bioaktive calciumphosphathaltige Knochenersatzmaterialien, darunter neben langzeitstabilen Implantatwerkstoffen auch anresorbierbares Tricalciumphosphat (TCP).

Das stellt einen erheblichen Fortschritt dar, jedoch erscheinen die Resorptionszeiten des TCPs, insbesondere bei der Auffüllung von großen Knochenhohlräumen bzw. bei der Überbrückung von großen Knochendefekten, selbst bei diesem durch Oberflächenmodifizierung verbesserten Material noch zu lang. Daran ändert auch nicht die lokale PG-Gabe, obwohl die Knochenbildung schneller und nachhaltiger induziert zu werden scheint im Vergleich zu systemischen Gaben.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, die geschilderten Nachteile des Standes der Technik, die zu langsame Resorption des anorganischen Trägers der PG, zu überwinden.

Wesen der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Material mit einem Wirkstoff bereitzustellen, das in vivo schnell löslich ist, sich gut schmelzen, vergießen und in Granulatform herstellen läßt.

Erfindungsgemäß wurde ein Material mit diesen Merkmalen entwickelt, das eine weiter unten näher beschriebene anorganische Komponente enthält und als Wirkstoff ein oder mehrere Prostaglandine. Das vorzugsweise in Granulatform applizierbare Material ist so beschaffen, daß als anorganische, schnell resorbierbare Komponente auch mehrere, abgestuft lösliche Stoffe verwendet werden können, und ferner ist es wahlweise möglich, bis 40Ma.-% eines unbehandelten oder auch eines oberflächenmodifizierten Tricalciumphosphats (wie z. B. nach DD 258713 A3; DD-WP A 61 F/320174/1) als weiteren anorganischen Bestandteilen im Granulatgemisch einzusetzen, wodurch entsprechend der Indikation und der darauf abgestimmten Applikation stets ein dynamischer Gewebe- bzw. Knochendurchbau des Defekts erzielt wird; es kommt nicht zu einer unerwünschten Separierung des Ersatzmaterials vom neugebildeten Knochen.

Die Anwendungsgebiete im Fachbereich der Medizin betreffen in erster Linie die chirurgischen Disziplinen der Orthopädie, der Kieferchirurgie, der HNO-Heilkunde und die Traumatologie.

Zu der anorganischen Komponente gelangt man auf folgende Weise:

Schmilzt man Gemenge der Zusammensetzung von (Angaben in Masseanteile in %)

0-14 K₂O, vorzugsweise 0,1-14;

0-15 MgO, vorzugsweise 0,1-15; 30-55 P₂O₅

0-15 ЭіОг, vorzugsweise 0,1-15;

0-40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-35

ein, vergießt oder frittet sie, so erhält man spontan kristallisierte Glaskeramiken, die überraschenderweise eine bislang in der ASTM-Kartei sowie in der einschlägigen Fachliteratur nicht ausgewiesene kristalline Phase enthalten, die im Rahmen dieser Beschreibung mit „X" bezeichnet wird, bzw. man erhält Mischkristalle dieser Phase „X".

RöntgendiffraIsometrisch wird diese Phase „X" bzw. werden Mischkristalle von dieser Phase in etwa durch folgende d-Werte und Intensitäten charakterisiert:

Zusammensetzungsbeispiel с d-Wert: 3,945 3,650 3,384

Intensitäten: 20 20 2 Zusammensetzungsbeispiel а d-Wert: 3,904 3,618 3,347

Intensitäten: 20 20 2 Zusammensetzungsbeispiel d d-Wert: 3,692 3,611 3,338

Intensitäten: 15 20 2 Zusammensetzungsbeispiel b d-Wert: 3,675 3,600 3,325

Intensitäten: 20 20 2

Diese kristalline Phase ist damit der in der Literatur als Phase „A" bezeichneten Phase ähnlich [vergl. hierzu: Ando, J.; Matsuno, S.: Ca₃(PO₄I₂-CaNaPO₄ System, Bulletin Chem. Soc. Japan 41 (1968) 342-347], von der sie sich jedoch durch erhebliche Linienverschiebungen und Intensitätsänderungen sowie durch das Fehlen einer starken Beugungslinie an der Netzebene (421) unterscheidet. Die Phase „A" wurde von Ando als eine Überstruktur des hexagonalen Calciumnatriumorthophosphats beschrieben, wobei er sowohl die Hoch- als auch die Tieftemperaturform des Ca NaPO₄ als alpha- bzw. beta-Rhenanit bezeichnet und die bloße Formulierung Rhenanit folglich beide Formen einschließt. Diesem Sprachgebrauch bzw. dieser Definition des Rhenanits schließen wir uns in der vorliegenden Beschreibung an.

Dem Strukturtyp von „ A" ist auch die Phase „X" zuzuordnen, wobei allem Anschein nach bis über die Hälfte des Natriums durch Kalium ersetzt werden kann und auch Calcium teilweise durch Magnesium in dieser Struktur substituiert werden kann. Diese Substitutionen werden im allgemeinen, so auch hier, als Mischkristallbildung bezeichnet.

Die diese Phase enthaltenden Materialien zeigen nun auch die gewünschten Eigenschaften hinsichtlich einer definiert schnellen Löslichkeit, insbesondere im Hinblick auf die Knochensubstitution, wobei überraschenderweise gefunden wurde, daß ein bestimmter Teil dieser Stoffe ohne Kombination mit PG der Ε-Reihe oder Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon (lediglich) die Bindegewebsbildung induziert.

Die neuen Materialien liegen im abgekühlten Zustand bei Raumtemperatur als Glas oder glaskristallines Material vor, können jedoch prinzipiell in den glaskristallinen Zustand überführt werden und weisen im wesentlichen an sich physiologische Bestandteile auf. Die Lösungsgeschwindigkeit der Materialien wird entsprechend der Anwendung in weiten Grenzen, wie weiter unten genau beschrieben, so eingestellt, daß keine toxischen Reaktionen bzw. Überkonzentrationen von jedweden Bestandteilen impliziert werden.

3,199 δ	2,885 90	2,717 100	2,552 10	2,351 10	2,239 20	2,164 8	1,980 40	1,827 8	1,597 10	1,569 10	1,517 10
3,189 8	2,851 90	2,679 100	2,529 10	2,321 10	2,209 20	2,141 8	1,953 40	1,808 8	1,578 10	1,547 10	1,498 10
3,15 8	2,844 90	2,667 100	2,523 10	2,310 10	2,199 20	2,135 8	1,945 40	1,604 8	1,571 10	1,539 10	1,496 10
3,12 8	2,835 90	2,663 100	2,514 10	2,303 10	2,195 20	2,131 8	1,941 40	1,800 8	1,569 10	1,537 8	1,491 8

Eine Aufweitung des Schmelzbereiches führt über die Phase „X" hinaus zu weiteren, an sich bekannten kristallinen Phasen. Es können zusätzlich oder jeweils für sich allein die Phase „A" bzw. deren Mischkristalle, Rhenanit bzw. dessen Mischkristalle in dem erfindungsgemäß erzeugten Material vorhanden sein. Diese Zusammensetzungsvariationen eignen sich ebenso zur Applikation in den genannten Anwendungsgebieten im Sinne der Zielstellung, wie auch die Einbeziehung der an sich bekannten Isomorphiebeziehungen der Sulfate des Kaliums und Natriums.

Dieses erweiterte Zusammensetzungsgebiet erstreckt sich damit auf die bereits eingangs genannten Komponenten in ihren Masseanteilen in %:

5-25 Na₂O 0,01-15K₂O

0-40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Eine weitere Erhöhung des Calciumorthophosphatanteils führt jedoch zu zunehmend schwerer bzw. nicht schmelzbaren und nicht gießbaren Materialien, die sich damit sowohl von ihrem Herstellungsverfahren als auch in ihren Eigenschaften (Löslichkeiten) den bekannten Materialien nähern bzw. sich von den Erfindungszielen der vorliegenden Schrift entfernen. Besonders vorteilhafte Ausführungsformen liegen daher in den Konzentrationsbereichen (Masseanteile in %)

21-50 CaO, insbesondere 23-50 5-20 Na₂O, insbesondere 6-20 0,1-14 K₂O, insbesondere 2-14 0,1-12 MgO, insbesondere 0,5-10 32-48 P₂O₅, insbesondere 35-48 0,1-15 SiO₂, insbesondere 1-10 0,1-35 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, insbesondere 0,1-10.

Eine weitere bevorzugte Ausführungsform des erfindungsgemäßen Materials besteht aus

22-55 CaO, 6-12 Na₂0,3-14 K₂0,2-8 MgO, 37-43 P₂O₅,0,5-10 SiO₂,0,5-20 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Das erfindungsgemäße Material ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur im Bereich von 1200 bis 1550⁰C in eine gießfähige Schmelze überführt werden kann. Weitere Kennzeichen des Materials bestehen darin, daß die Schmelze bei einer Abkühlgeschwindigkeit von größer als etwa 150⁰C pro Minute in den glasigen Zustand bei Raumtemperatur überführt werden kann und daß die Schmelze bei Abkühlung unter normaler Abkühlgeschwindigkeit bzw. unter einer Abkühlgeschwindigkeit, die langsamer als etwa 35⁰C pro Minute erfolgt, spontan kristallisiert. Dabei bildet sich ein feinkristallines Gefüge aus.

Des weiteren wurde gefunden, daß spontan kristallisiertes Material gleicher chemischer Zusammensetzung wie das (unter extremen Abkühlbedingungen erhaltene) entsprechende Glas oder das aus dem Glas durch Temperung erzeugtes kristallines Material jeweils unterschiedliche Löslichkeiten aufweisen.

Es wurde weiterhin gefunden, daß die spontan kristallisierte Glaskeramik als kristalline Hauptbestandteile mindestens eine der Phasen des Rhenanits, Mischkristalle des Rhenanits, die Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", die bereits obengenannte neue Phase „X" und/oder Mischkristalle der Phase „X" enthält. Das Material kann zusätzlich noch Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat enthalten.

Diese Sulfate brauchen überraschenderweise bei der vorliegenden Anwendung vor der Kombination mit den PG der E-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon nicht extrahiert werden, obwohl bei ihrer Entfernung z.T. geringfügig höhere Bindungsanteile gemessen wurden.

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile Rhenanit bzw. Mischkristalle des Rhenanits enthält, so liegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):

30-40 CaO; 15-20 Na₂O; 0-1 K₂O, vorzugsweise 0,01-0,1 K₂O; 0-5 MgO, vorzugsweise 0,1-5 MgO; 40-55 P₂O₅; 0-15 SiO₂, vorzugsweise 0,1-8 SiO₂; 0-30 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-25 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Unter „kristalliner Hauptbestandteil" wird verstanden, daß der prozentuale Anteil der Komponente höher liegt als der Anteil anderer im Material vorhandener Komponenten.

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile die Phase „A" enthält, so liegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):

40-50 CaO; 8-20 Na₂O; 0-1 K₂O, vorzugsweise 0,1-1 K₂O; 0-5 MgO, vorzugsweise 0,1-5 MgO; 40-50 P₂O₅; 3-20 SiO₂; 0-30 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-25 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile die Phase „X" bzw. Mischkristalle der Phase „X" enthält, so liegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):

22-45 CaO; 8-20 Na₂O; 0-14 K₂O, vorzugsweise 0,1-14 K₂O; 0-15 MgO, vorzugsweise 0,1-15 MgO; 30-55 P₂O₅; 0-15 SiO₂, vorzugsweise 0,1-15 SiO₂; 0-40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-35 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist es, daß das Material biokompatibel ist, teilweise sogar bioaktiv im Sinne einer direkten Knochenanlagerung oder unter ständigem Lösen die Bildung neuen Knochengewebes ermöglicht. In der Kombination mit PQ der Ε-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon wirken alle o. g. Materialien osteoinduktiv, auch jene, die ohne diese PG-Gaben lediglich zur Bindegewebsbildung führen. Das Material kann beispielsweise als Granulat eingesetzt werden mit einer Körnung im Bereich von 63-800pm, vorzugsweise 200-500 μνη.

Es ist auch möglich, erfindungsgemäße schnell vollständig resorbierbare Materialien mit unterschiedlicher Resorptionsfähigkeit zu mischen und zwar vor der Kombination mit PG der Ε-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon. Wahlweise ist es ferner möglich in diesem Sinne zusätzlich auch TCP zu verwenden (als langsamstes resorbierbares Material), wobei der Anteil jedoch nicht größer als 40Ma.-% sein sollte. Im Falle der Behandlung von kleineren Knochendefekten (< ca. 5...8cm³) sollte dieser TCP-Anteil eher erheblich geringer sein, d. h. ca. kleiner gleich 20Ma.-%. Die Kombination des und/oder der resorbierbaren Materialien und gegebenenfalls weiteren bis maximal 40Ma.-% zufügbaren Anteilen eines TCP-Granulats mit PG der Ε-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon kann erfolgen:

(a) durch einfache Adsorption (Imprägnierung) der Oberfläche oder

(b) durch chemische Ankoppelung nach einem Verfahren, wie es bislang in der Patentliteratur nur für TCP beschrieben und angewendet wurde (DD-WP A 61 F320174/1).

Es hat sich jedoch überraschenderweise herausgestellt, daß die schnell resorbierbaren Materialien a priori über genügend viele OH~-Ionen an der Oberfläche verfügen, so daß der Zwischenschritt der Behandlung durch eine OH~-Ionen tragende Base gegebenenfalls sogar entfallen kann.

Ferner kann es für die Applikation notwendig sein, dieses mit PG der Ε-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon behandelte Granulat zusammen mit unbehandeltem Granulat zu verwenden. Dieser Zwang einer kombinierten Anwendung kann z. B. dadurch eintreten, daß beim Ausräumen einer Knochenzyste die zur Füllung notwendige Menge vor der Operation nicht feststeht. Daher ist es erforderlich, die mit PG der Ε-Serie oder deren Derivate versehenen Implantatgranulate auf eine Menge zu beschränken, die garantiert zur Auffüllung eingesetzt werden muß. Der Gehalt der Prostaglandinkomponente wird im Bereich von ca. 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 4 Milligramm PG der Ε-Serie oder deren Derivate oder umgerechnet stabilisierte Formen der PG der Ε-Serie pro Patient liegen, wobei eine spontane Freisetzung stets unter ca. 3 Milligramm liegen sollte.

Nachdem bereits auf die Verfahren zur Kombination der anorganischen Komponente bzw. Komponenten mit PG der E-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon hingewiesen wurde (Imprägnierung bzw. Teilanwendung von DD-WP A 61 F 320174/1), soll noch das Verfahren zur Herstellung der neuartigen schnell resorbierbaren Materialien beschrieben werden, das darin besteht, daß man ein Gemenge, bestehend aus (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet):

20-55 CaO; 5-25 Na₂O; 0-15 K₂O; 0-15 MgO; 30-55 P₂O₆; 0-15 SiO₂; 0-40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

mindestens 10 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 1200 bis 1580⁰C schmilzt und die Schmelze abkühlt. Bevorzugt einsetzbar sind die bereits weiter obengenannten bevorzugten Zusammensetzungen.

Wie bereits weiter oben dargestellt, kann die Abkühlung mit einer sehr hohen Abkühlgeschwindigkeit von wenigstens 150, besser jedoch 5 χ 10²°C pro Minute erfolgen und dabei ein glasiges Material erhalten werden.

Doch der Hauptweg der Herstellung von erfindungsgemäßen schnell löslichen Materialien besteht im Schmelzen mit nachfolgender spontaner Kristallisation. Daher sollen im wetteren alle Ausführungen vorzugsweise auf diesen Verfahrensweg ausgerichtet sein. Dabei wird die Schmelze mit einer Geschwindigkeit von kleiner als ca. 35"C pro Minute abgekühlt, wobei die spontane Kristallisation auftritt. Vorteilhaft wird das spontan kristallisierte Material einem üblichen Temperungsprozeß unterzogen. Das erfolgt im Temperaturbereich von ca. 600 bis 1200⁰C, in Abhängigkeit von der chemischen Zusammensetzung und der zu erzeugenden Kristallphase, um den kristallinen Anteil-in der Regel handelt es sich dabei um die kristalline Hauptphase-noch weiter zu erhöhen. Der Zusammenhang von chemischer Zusammensetzung und Kristallphase wurde bereits weiter oben generell dargestellt. Es treten durch die erfindungsgemäße Behandlung die Kristallphasen des Rhenanits, der Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", der Phase „X", Mischkristalle der Phase „X", Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat in Erscheinung.

Für das erfindungsgemäße Verfahren vorteilhaft ist es, P₂O₆ in Form von Phosphorsäure einzusetzen.

Eine vorteilhafte Materialform ist die Granulatform, so daß das aus der Schmelze abgekühlte und gegebenenfalls getemperte Material mittels üblicher Verfahren zerkleinert und klassiert wird.

Soll der Sulfatanteil entfernt bzw. teilweise reduziert werden, wird das Granulat einer Behandlung mit destilliertem Wasser über einen Zeitraum von 0,1 bis 10 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei ca. 80 bis 100"C, ausgesetzt. Dadurch wird eine Erhöhung der inneren Oberfläche des Materials erreicht, was sich in einer Erhöhung der Löslichkeit ausdrückt, und der Sulfatanteil wird zwangsweise reduziert werden. Darüber hinaus kann das auf diese Weise zurückgewonnene Sulfat dem Verarbeitungsprozeß wieder zugeführt werden.

Wie bereits ausgeführt, kann das neue schnell lösliche Material als resorbierbares Knochenersatzmaterial eingesetzt werden, wobei es in Kombination mit PG der Ε-Reihe oder einem Derivat davon oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon osteoinduktiv wirkt.

Es ist zweckmäßig, Granulat in gewünschter Körnung in die entsprechenden Körperregionen, z. B. postoperative Hohlräume im menschlichen Körper, einzubringen, wobei dies auch im Gemisch mit bis zu 40 Masse-Anteilen an zusätzlich zugefügtem TCP bzw. anderen resorbierbaren Stoffen erfolgen kann, z. B. mit weniger schnell löslichen biokompatiblen Materialien gem.

DD 258713. Um einen Vergleich zur In-vitro-Löslichkeit verschiedener Substanzen ziehen zu können, wurden zwei verschiedene Wege beschriften, einmal die Löslichkeitsbestimmung in einer Differentialkreislaufzelle und zum anderen durch eine Schnellmethode, die hier zur Kenntnis gegeben werden soll:

Das zu untersuchende Material wird zerkleinert und die für die Bestimmung gewählte Kornfraktion von 315-400 цт wird entnommen. Das Probematerial wird mit Ethanol gewaschen und anschließend bei 110⁰C getrocknet. Es werden 10 Proben von jeweils ca. 2g der Untersuchungssubstanz auf der Analysenwaage eingewogen. Bidestilliertes Wasser wird auf 37 "C erhitzt und jeweils 200ml im Becherglas werden mit den eingewogenen ca. 2g versetzt. Diese Probe bleibt 24h im Brutschrank bei 37°C, abgedeckt mit einem Uhrglas, stehen. Nach dieser Zeit werden die Proben in vorher ausgeworgene Fritten quantitativ überführt. Danach werden die Filter mit der Probensubstanz bei 110⁰C getrocknet. Nach dem Abkühlen im Exsikkator erfolgt die erneute Wägung zur Ermittlung des Gewichtsverlustes nach:

(Einwaage in mg -Auswaage in mg) * 1000/Einwaage in mg = Ergebnis in mg Substanzverlust/g Einwaage Sodann wird die Standardabweichung berechnet

Nach dieser Methode ergeben sich folgende Werte:

Material bzw.	Material-Code*'	mg Substanzverlust/g Einwaage
Ca3(PO4I2	Charge 1	3,1 ±0,39
4CaO* P2O6	Charge 1	1,8 ± 0,72
а	Charge 1	5,9 ± 0,27
	Charge 2	6,6 ± 0,55
	Charge 3	6,2 ± 0,28
b		5,7 ± 0,84
с		14,7 ± 0,77
d	Charge 1,unbehandelt	93,6 ± 3,57
	Charge 2, unbehandelt	87,6 ±1,22
	Charge 1, behandelt	23,1 ± 1,23
e	unbehandelt	36,6 ± 1,68
	behandelt	3,8 ± 0,77
f	(glasig, abgeschreckt)	54,9 ±7,12
g		9,8 ± 1,98
O	Charge 10, unbehandelt	188,0 ±0,99(n = 55)
P	Charge 10, unbehandelt	244,9 ± 0,5 (n = 6)

* Zusammensetzungen siehe Tabelle 1

Nach den Ergebnissen der Schnellmethode zur Bestimmung der Löslichkeit zeichnet es sich ab, daß man eine Grobeinteilung der Materialien nach den Hauptkristallphasen vornehmen kann:

Rhenanit bzw. Mischkristalle des Rhenanits ca. 3...10mg/g

Phase „A" bzw. Mischkristalle der Phase „A" ca. 1 ...4mg/g

Phase „X" bzw. Mischkristalle der Phase „X" ca. 7.„15mg/g.

Unter dem Zusatz der Sulfatanteile bzw. nach Durchführung einer entsprechenden Behandlung (Auslaugung) von Materialien mit hohen Sulfatanteilen, besitzt diese Einteilung dann natürlich keine Gültigkeit mehr; diese Werte werden dann wunschgemäß noch erheblich übertroffen.

Festzustellen bleibt jedoch generell, daß insbesondere Materialien, die die (neue) Phase „X" bzw. Mischkristalle der Phase „X" enthalten, sich für die Herstellung der reinen und der mit Sulfatanteilen versehenen Mischschmelzen und daraus gewonnenen Produkten besonders gut eignen. Dies drückt sich u. a. in der guten Gießbarkeit der Schmelzen, der Homogenität der Materialien, der Auslaugfähigkeit bei Anwesenheit von Sulfaten etc. aus.

Ganz allgemein läßt sich für die Herstellung der erfindungsgemäßen abgestuft resorbierbaren Materialien feststellen, daß die Löslichkeit im Zeitraum von etwa 15 Tagen bis etwa 20 Monaten liegt, durch Zugabe von TCP entsprechend dem Anteil verlängert werden kann und innerhalb des o.g. Zeitraums in der Reihenfolge

Kristallphase „X"—>Rhenanit—>Kristallphase „A"

die Löslichkeit abnimmt (siehe obige Tabelle und Schlußfolgerungen daraus). Das bedeutet, daß ein hoher Anteil an Kristallphase „X" eine schnellere Löslichkeit gewährleistet als ein hoher Rhenanitanteil, wobei entsprechende Sulfatgehalte die Löslichkeit weiter erhöhen und TCP-Gehalte sie verlängern können. Innerhalb dieser Regeln kann der Fachmann für ihn günstige Löslichkeiten je nach Anwendungszweck einstellen.

Ausführungsbeispiele

Die vorangestellten Ausführungen, die lediglich den vollen Umfang der Erfindung erkennen lassen, werden im folgenden durch wenige Beispiele konkreter erläutert. Die in der Tabelle 1 genannten Ansätze wurden geschmolzen und entsprechend der nachfolgenden Anwendungstests zerkleinert. Es wurden die kristallinen Phasen bestimmt, die Löslichkeit nach der beschriebenen Schnellmethode und in der Differentialkreislaufzelle getestet. Ein Teil dieser Ergebnisse wurde bereits im vorangestellten Abschnitt dargestellt

Im folgenden werden nun Beispiele zu einigen Untersuchungen im Hinblick auf die Anwendung gegeben.

Beispiel 1-19 (a-s)

Tabelle 1 - Liste der Zusammensetzungsbeispiele:

Code-	Oxid-Zusammensetzung in Ma.-%	MgO	Na2O	K2O	P2O6	SiO2	—	Zusätze
Bezeichnung	CaO	5,4	8,3	13,3	40,1	8,9		—
a	24,0	5,52	13,70	6,94	41,48	7,38		—
b	25,11	-	8,3	13,3	40,1	8,9	—
с	31,5	5,4	8,3	13,3	40,1	8,9	10Na2SO4
d	24,0	5,52	13,70	6,94	41,48	7,38	10Na2SO4
e	25,11	6,04	9,27	14,12	34,05	9,05	—
f	26,63	6,73	10,32	15,64	38,63	10,00	-
g	18,68	4,64	11,27	17,48	40,85	—	—
h	25,76	4,64	11,27	17,48	40,85	-	8 Na2SO4
	25,76	-	13,7	6,94	41,48	7,38	-
j	32,75	-	13,7	6,94	41,48	7,38	4Na2SO4
к	32,75	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	-
I	24,35	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	4K2SO4
m	24,35	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	10K2SO4
η	24,35	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	30 Na2SO4
о	24,35	5,4	8,3	13,3	40,1	8,9	20 Na2SO4
P	24,0	5,4	8,3	13,3	40,1	8,9	10 Na2SO4 und
q	24,0						10K2SO4
		5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	4,5 Na2SO4 und
г	24,35						4,5K2SO4
		4,64	11,27	17,48	40,85	3Na2SO4 und
S	25,76					18K2SO4

Beispiel 20

Die Silanisierung wurde nach bekannten Verfahren (nach DD-WP A 61 F 320174/1) durchgeführt, wie folgt:

I) Das schnell resorbierbare Trägermaterial wird mit einer 1%igen Lösung von gamma-Aminopropyltriethoxysilan im Ethanol/ Wasser-Lösungsmittel (1:1) bei 50⁰C 4 Stunden lang inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit je 20ml 0,1 m Phosphat-Puffer-Lösung, pH = 7,2, wurde das Trägermaterial mit einer 2%igen Glutardialdehyd-Lösung in o.g. Phosphat-Puffer-Lösung vermischt, für 2 weitere Stunden bei 37°C inkubiert und erneut dreimal in Phosphat-Puffer-Lösung gewaschen.

II) Das schnell resorbierbare Trägermaterial wird mit einer 1%igen Lösung von Glycidoxypropyltriethoxysilan im Ethanol/ Wasser-Lösungsmittel (1:1) bei 50°C 4 Stunden lang inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit je 20ml einer 0,1 m Phosphat-Puffer-Lösung, pH = 7,2, kann die PG-Kopplungsreaktion erfolgen.

Beispiel 21

Es wurden jeweils 2 g eines Materials der Zusammensetzung a und der Zusammensetzung d der Korngröße zwischen 200 bis 500 Mikrometern, das entsprechend dem Beispiel I und Il silanisiert wurde, mit einer ethanolischen PG Ε,-Lösung, die insgesamt 10 Milligramm PG Ei enthielt, ca. 60 Minuten lang inkubiert und anschließend bei 37⁰C im Vakuum getrocknet. Die Herstellung der PG-Lösung erfolgte gemäß DD-WP A 61 F/320174/1.

Als Versuchsmodell wurden 4 Monate alten Wistarratten Defekte in derTibiametaphyse gesetzt, die mit jeweils 0,2g von dem behandelten Material aufgefüllt wurden. Als Kontrollgruppe wurden Tiere ausgewählt, die unbehandeltes Material implantiert bekamen. Zur Bestimmung der Osteogenese und der Osteoinduktion wurden nach 3 Monaten die Tiere getötet und verschieden histologische Untersuchungen durchgeführt.

Es zeigte sich, daß die Knochenneubildung und überraschend auch die Resorption in derjenigen Gruppe am weitesten vorangeschritten war, die mit PG Ei behandeltes Material implantiert bekommen hatte. Das unbehandelte (PG-f reie) Material der Zusammensetzung d führte im Knochen lediglich zur Bindegewebsbildung. Zwischen den Gruppen, deren Materialien nach I oder Il silanisiert und anschließend mit PG versehen wurden, konnten keine gesicherten Unterschiede festgestellt werden.

Beispiel 22

Es wurden 2 g eines Materials der Zusammensetzung a der Korngröße zwischen 100 und 300 Mikrometern mit einer

ethanolischen PG E₂-Lösung (50%ige Ethanol/Wasser-Lösung), die insgesamt 10 Milligramm PG E₂ enthielt, ca. 60 Minuten lang bei 37°C inkubiert und anschließend bei 37°C im Vakuum getrocknet. Die Tierversuche wurden analog zu Beispiel 21

durchgeführt.

Auch hier wurde erwartungsgemäß ein ähnliches Versuchsergebnis wie in Beispiel 21 erreicht. Es bestätigte sich der Eindruck, daß die Knochenbildung verstärkt und die Resorption durch die PG-Gaben noch weiter beschleunigt wurde. Als Kontrollgruppe diente jene aus Beispiel 21.

Claims (15)

1. Verfahren zur Herstellung eines resorbierbaren Materials mit angekoppeltem Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemenge, bestehend aus (Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet)

20-55% CaO; 5-25% Na₂O; 0-15% K₂O; 0-15% MgO; 30-50% P₂O₅; 0-15% SiO₂; 0-40% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

mindestens 10 Minuten bei einer Temperatur von 1200 bis 1580⁰C schmilzt, die Schmelze mit einer Abkühlgeschwindigkeit von größer als 150°C/Min. oder kleiner als 35°C/Min. abkühlt und das erhaltene glasige oder glasig-kristalline Material, das gegebenenfalls zerkleinert und ausgelaugt werden kann, mit einem in flüssiger Phase befindlichem Prostaglandin (PG) der E-Reihe oder deren Derivate oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemischen davon über einen Zeitraum von wenigstens 5 Minuten inkubiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Ankoppelung des Prostaglandins nach Behandlung des Materials mit einer OH-Ionen tragenden Base, die frei von toxischen Begleitkomponenten ist, und/oder einem Organosilan erfolgt.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß nach der Silanbehandlung jedoch vor der Ankoppelung des Prostaglandins eine Aktivierung des Materials mit Glutaraldehyd erfolgt.

4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin E aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Prostaglandin E₁ (PGE₁), Prostaglandin E₂ (PGE₂) und Derivaten von PGE₁ oder PGE₂ und stabilisierten Formen von PGE₁ oder PGE₂ besteht.

5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Inkubierung (Ankoppelung) in einem Zeitraum von 5 Minuten bis 300 Minuten, vorzugsweise bis 120 Minuten, bei einer Temperatur von 0 bis 100⁰C, vorzugsweise bei Raumtemperatur erfolgt und der pH der Prostaglandinlösung nicht über pH 9 liegt.

6. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge besteht aus

20-55% CaO, vorzugsweise 21-50, insbesondere 23-50

5-25% Na₂O, vorzugsweise 5-20, insbesondere 6-20

0,1-15% K₂O, vorzugsweise 0,1-14, insbesondere 2-14

0,1-15% MgO, vorzugsweise 0,1-12, insbesondere 0,5-10 30-50% P₂O₅, vorzugsweise 32-48, insbesondere 35-48

0,1-15% SiO₂, vorzugsweise 2-15, insbesondere 3-15

0,1-35% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-20, insbesondere 0,1-15.

7. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge besteht aus

22-50 CaO; 6-12 Na₂O; 3-14 K₂O; 2-8 MgO; 37-43 P₂O₅; 0,5-10 SiO₂; 0,5-20 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

8. Verfahren nach Anspruch 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß das spontan kristallisierte Material einem üblichen Temperungsprozeß unterzogen wird im Temperaturbereich von ca. bis 1 200⁰C in Abhängigkeit von der chemischen Zusammensetzung um den kristallinen Anteil noch weiter zu erhöhen, wobei die Kristallphasen des Rhenanits, Mischkristalle des Rhenanits, der Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", der Phase „X", Mischkristalle der Phase „X", Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat in Erscheinung treten, in der Regel jedoch der Anteil der Hauptkristallphasen weiter erhöht wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zerkleinerte Material einer Behandlung mit destilliertem Wasser über einen Zeitraum von 0,1 bis 10 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei 80 bis 100⁰C, ausgesetzt wird, wenn der Gehalt an Natrium- oder Kaliumsulfat etwa gleich oder größer als 3 Masseanteile in % im Ausgangsgemenge beträgt.

10. Verfahren nach Anspruch 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß bis zu 40 Masseanteile in %, vorzugsweise weniger als 20% des glasigen oder glasig-kristallinen Materials durch unbehandeltesTricalciumphosphat oder gemäß DD 258713 oberflächenbehandeltes Tricalciumphosphat ersetzt sind.

11. Resorbierbares Material mit angekoppeltem Wirkstoff, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge vor dem Brennen des Materials folgende chemische Zusammensetzung (in Masseteile in % und auf Oxidbasis berechnet) aufweist

20 bis 55% CaO

5 bis 25% Na₂O

0,01 bis 15% K₂O

0 bis 15% MgO

30 bis 50% P₂O₅

0 bis 15% SiO₂

0 bis 40% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

und das glasige oder glasig-kristalline Material mit schneller Löslichkeit in einer Menge von 40 bis 95 Masseanteile in % in dem Vlies aus Kollagen gleichmäßig verteilt ist, wobei der Trägerstoff als angekoppelten Wirkstoff ein Prostaglandin (PG) der Ε-Reihe oder deren Derivate oder eine stabilisierte Form der PG der Ε-Reihe oder Gemische davon trägt.

12. Material nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Prostaglandin E aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Prostaglandin E₁ (PGE₁), Prostaglandin E₂ (PGE₂) und Derivaten von PGE₁ oder PGE₂ und stabilisierten Formen von PGE₁ oder PGE₂ besteht.

13. Material nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß es in Granulatform vorliegt, vorzugsweise in einer Korngröße zwischen 63 und 800 Mikrometer, insbesondere 200 bis 500 Mikrometer.

14. Material nach Anspruch 11-13, dadurch gekennzeichnet, daß es pro Implantation eine Prostaglandinmenge im Bereich von 0,5 bis 6 mg enthält, vorzugsweise 3 bis 4mg.

15. Material nach Anspruch 11-14, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des prostaglandintragenden glasigen oder glasig-kristallinen Materials durch bis zu 40% prostaglanintragendes reines Tricalciumphosphat oder gemäß DD 258713 oberflächenbehandeltes Tricalciumphosphat ersetzt sein kann.