DD296065A5 - Verfahren zur herstellung eines bearbeitbaren, festen formkoerpers und damit hergestellter formkoerper - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft einen bearbeitbaren, festen Formkoerper, der als Implantatmaterial eingesetzt werden kann, sowie dessen Herstellung. Erfindungsgemaesz werden * 20-55% CaO; 5-25% Na2O; 0-15% K2O; 0-15% MgO; 30-50% P2O5; 0-15% SiO2; 0-40% Na2SO4 und/oder K2SO4 geschmolzen, abgekuehlt, gegebenenfalls ausgelaugt, mit Kollagen in Wasser suspendiert und anschlieszend getrocknet. Es werden 40-95% glasiges oder glasig-kristallines Material, 3-50% Kollagen und 2-40% feuchtigkeitsbindendes Mittel vermischt und suspendiert. Das neue Material weist bestimmt Kristallphasen auf und wird im Zeitraum von 2 bis 20 Monaten im Koerper resorbiert. Es kann zusaetzlich chemisch angekoppelte Wirkstoffe tragen.{Material, glasig; Material, glasig-kristallin; Formkoerper; Implantat; Knochenersatzmaterial; Kollagen; Resorbierbarkeit; Loeslichkeit}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft Herstellungsverfahren eines bearbeitbaren, festen Formkorpers, der im weitesten Sinn zur Auffüllung von Hohlräumen in der Humanmedizin eingesetzt werden kann Durch die Wahl des anorganischen Materials wird bestimmt, daß im Falle der Auffüllung von Knochendefekten an dieser Stelle neuer Knochen gebildet wird, im Falle der Auffüllung von Weichgewebsdefekten sich jedoch Bindegewebe bildet, das sich nicht in Knochengewebe umwandelt Die Anwendungsgebiete im Fachbereich der Medizin betreffen in erster Linie die chirurgischen Disziplinen der Orthopädie, der HNO Heilkunde, der Stomatologie (Kieferchirurgie), der Inneren Medizin und derTraumatologie

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

Zur Auffüllung von Hohlräumen im menschlichen Organismus eignet sich Kollagen in der verschiedensten Eigenschafts- und Applikationsform Jedoch fuhrt ein Auffüllen von Knochendefekten mit ausschließlich Kollagen zur Bindegewebsbildung, und die erwünschte Knochenbildung bleibt aus Dieses Problem ist seit geraumer Zeit bekannt, und es wurden in der Literatur verschiedene Varianten vorgestellt, die eine Kombination aus Kollagen mit Apatiten, Tricalciumphosphaten (TCP) bzw allgemein mit Calcium phosphaten einschließen, damit dieser Nachteil überwunden wird Von diesen genannten anorganischen Stoffen ist bekannt, daß sie einer Knochenneubildung in gewisser Weise forderlich sind Füllt man mit derartigen kombinierten Materialien Hohlräume auf, die keinen Kontakt zum Knochen haben, wird - sofern der Anteil des anorganischen Materials nicht zu hoch, d h etwa großer 60% ist—Bindegewebe gebildet Es kommt zu keiner ektopischen Knochenbildung

In diesem Sinne kann bereits hier festgestellt werden, daß ein Material, das sich zur Auffüllung von Knochendefekten eignet, prinzipiell auch in Bereichen eingesetzt werden kann, bei denen eine Bindegewebsmduktion erforderlich ist (dies gilt nicht umgekehrt)

Steht man die vorhandene Literatur zur genannten Matenalkombination durch, so ergeben sich die im folgenden dargestellten allgemeinen Gesichtspunkte

Beispielsweise wird im EP 0030583 auf ein Knochenersatzmatenal verwiesen, daß mit Apatit Pulver oder Apatit-Kornern gleichmaßig durchmischt wird Es wird kein minimaler Anteil an Apatit genannt, damit diese Matenalkombination überhaupt als Knochenersatz wirken kann Es werden auch weitere Kombinationsmatenahen genannt und nicht spezifiziert, wie Kunststoffe, Textilien, Metalle, Keramiken etc Inzwischen ist man sich jedoch darüber einig, daß sich fur einen festen Knochenverbund nur ausgewählte Materialien (sog „bioaktive") eignen Auch die erfindungsgemaße Verwendung von Apatit Pulver erscheint aus heutiger Sicht bedenklich

In DE-OS 3203957 wird auf die Zumischung von Hydroxylapatit und/oder Calciumphosphat verwiesen Im EP 0164483 wird ein Verfahren vorgestellt, mit dessen Hilfe ein Knochenersatzmatenal aus Kollagen und Hydroxylapatit (HAp) hergestellt wird, bei dem jedoch auf Form- oder Glutaraldehyd zurückgegriffen werden muß Obwohl hier im Gegensatz zu noch weiter zurückliegend vorgeschlagenen Losungen lediglich sehr geringe Mengen verwendet werden, schließt allein der Umgang mit diesen Stoffen ein, daß in einigen Fallen lokal stark vernetzte, sogar kunststoffartige Produkte entstehen, die zumindest keiner Knochenbildung forderlich sind

Im WO 86/03671 werden Kombinationen aus TCP, Apatit, Kollagen, einem Polypeptid, Metallen bzw beschrieben Auch hier,-wie bei allen zuvor genannten bekannten Losungen zum Bindegewebe- bzw Knochenersatz-besteht jedoch der Mangel, daß die Resorption in der Regel ausnahmslos zunächst das bzw die Kollagene betrifft und die Resorptionszeiten dieser Stoffe zwischen wenigen Tagen bis Wochen liegen Beim Vordringen des neugebildeten (körpereigenen) Zellgewebes wird das bislang kombinierte anorganische Material einfach zusammengeschoben, wodurch die weitere Resorption des anorganischen Materials verzögert wird und vor allem eine weitere Gewebeemsprossung direkt behindert wird Es kommt zur festen bindegewebigen oder knöchernen Einscheidung, die sich nachteilig auf die weitere Resorption des Materials und damit Gewebebildung auswirkt, da der Einheilungsprozeß zum Stoppen gebracht wird und das weitere Vordringen des Gewebes lediglich im Rahmen des naturlich ablaufenden Gewebeumbildungsprozesses erfolgt Dies wird einfach auch daran deutlich, wenn man sich die Resorptionszeiten der verwendeten Materialien, wie Apatite, Tricalciumphosphate, Calciumphosphate etc , mit Monaten bzw Jahren vergegenwärtigt Dabei wurde von den aus heutiger Sicht doch mehr oder weniger abwegigen Kombinationen mit Metallen etc überhaupt abgesehen

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist es, die Nachteile des beschriebenen Standes der Technik zu überwinden

Darlegung des Wesens der Erfindung

In der chirurgischen Praxis der verschiedenen Fachbereiche stellt sich immer wieder die Frage nach einer geeigneten Auffüllung von Defekten Insbesondere konzentriert sich die Suche nach einem geeigneten resorbierbaren Knochenersatzmaterial Wesentliche Unterschiede in bezug auf die Applikation ergeben sich durch die Große der zu füllenden Defekte Wahrend es bei Defektgroßen bis ca 3cm³ überhaupt keine Probleme mit einer knöchernen Durchwachsung gibt, ist dies bei größeren Defekten jedoch nicht der Fall Gerade auf diese größeren Defekte konzentriert sich die vorgeschlagene Matenalkombination Der Erfindung hegen daher mehrere Teilaufgaben zugrunde, so zunächst anorganische Materialien bereitzustellen, die eine wesentlich höhere Löslichkeit als die bislang verwendeten Apatite bzw Tricalciumphosphat Granulate aufweisen und im Hinblick auf die Knochenbildung ahnliche Wirkungsweise zeigen, die jedoch im Vergleich zur Kolfagenresorption stabiler sind, ferner die Aufgabe einer geeigneten Kollagenbereitstellung und ein Verfahren zur applikationsgerechten Herstellung der Matenalkombination

Fur die verschiedenen Applikationen bzw Defektgroßen ergeben sich ferner unterschiedliche Anforderungen hinsichtlich der Löslichkeit an diese Materialien Diese Stoffe müssen biokompatibel sein und dürfen einer Knochenbildung nicht entgegenwirken Dadurch ist es ζ B nicht möglich Metaphosphatglaser einzusetzen, obwohl sie bekanntermaßen eine hohe Löslichkeit besitzen

Erfmdungsgemaß wurde dieses Ziel dadurch erreicht, daß schnell resorbierbare anorganische Materialien entwickelt wurden deren Löslichkeit in einem weiten Bereich einstellbar ist, wobei sie stets löslicher als Apatite und/oder Tricalciumphosphat sind Schmilzt man Gemenge der Zusammensetzung von (Angaben in Masseteile in %)

0-14 K₂O₁VOrZUgSWeISeOJ-M,

0-15Mg₀ vorzugsweise 0,1-15, 30-55 P₂O₅

0-15 SiO₂, vorzugsweise 0,1-15,

0-40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-35

ein, vergießt oder frittet sie, so erhalt man spontan kristallisierte Glaskeramiken, die überraschenderweise eine bislang in der ASTM Kartei sowie in der einschlagigen Fachliteratur nicht ausgewiesene kristalline Phase enthalten, die im Rahmen dieser Beschreibung mit „X" bezeichnet wird, bzw man erhalt Mischkristalle dieser Phase , X" Rontgendiffraktometrisch wird diese Phase „X" bzw werden Mischkristalle von dieser Phase in etwa durch folgende d Werte und Intensitäten charakterisiert

Zusammensetzungsbeispiel с

d-Wert 3,945 3,650 3,384 3,199 2,885 2,717 2,552 2,351 2,239 2,146 1,980 1,827 1,597 1,569 1,517

Intensitäten 20 20 2 8 90 100 10 10 20 8 40 8 10 10 10

Zusammensetzungsbeispiel а

d-Wert 3,904 3,618 3,347 3,189 2,851 2,679 2,529 2,321 2,209 2,141 1,953 1,808 1,578 1,547 1,498

Intensitäten 20 20 2 8 90 100 10 10 20 8 40 8 10 10 10

Zusammensetzungsbeispiel d

d-Wert 3,892 3,611 3,338 3,15 2,844 2,667 2,523 2,310 2,199 2,135 1,945 1,804 1,571 1,539 1,495

Intensitäten 15 20 2 8 90 100 10 10 20 8 40 8 10 10 10

Zusammensetzungsbeispiel b

d-Wert 3,875 3,600 3,325 3,12 2,835 2,663 2,514 2,303 2,195 2,131 1,941 1,800 1,569 1,537 1,491

Intensitäten 20 20 2 8 90 100 10 10 20 8 40 8 10 8 8

Diese kristalline Phase ist der in der Literatur als Phase „A" bezeichneten Phase ahnlich (vergl hierzu Ando, J , Matsuno, S Ca₃(PO₄I₂ CaNaPO₄ System, Bulletin Chem Soc Japan 41 [1986] 342-347), von der sie sich jedoch durch erhebliche Linienverschiebungen und Intensitatsanderungen sowie durch das Fehlen einer starken Beugungslmie an der Netzebene (421) unterscheidet Die Phase , A" wurde von Ando als eine Uberstruktur des hexagonalen Calciumnatriumorthophosphats beschrieben, wobei er sowohl die Hoch alsauchdie Tieftemperaturform des CaNaPO₄alsalpha bzw beta Rhenanit bezeichnet und die bloße Formulierung Rhenanit folglich beide Formen einschließt Diesem Sprachgebrauch bzw dieser Definition des Rhenanits schließen wir uns in der vorliegenden Beschreibung an

Dem Strukturtyp von „A" ist auch die Phase „X" zuzuordnen, wobei allem Anschein nach bis über die Hälfte des Natriums durch Kalium ersetzt werden kann und auch Calcium teilweise durch Magnesium in dieser Struktur substituiert werden kann Diese Substitutionen werden im allgemeinen, so auch hier, als Mischkristallbildung bezeichnet Die diese Phase enthaltenden Materialien zeigen auch die gewünschten Eigenschaften hinsichtlich einer definiert schnellen Löslichkeit

Die neuen Materialien liegen im abgekühlten Zustand bei Raumtemperatur als Glas oder glasigknstallines Material vor, können jedoch prinzipiell in den glaskristallinen Zustand überfuhrt werden und weisen im wesentlichen an sich physiologische Bestandteile auf Die Losungsgeschwindigkeit der Materialien wird entsprechend der Anwendung in weiten Grenzen, wie weiter unten genau beschrieben, so eingestellt, daß keine toxischen Reaktionen bzw Uberkonzentrationen von jedweden Bestandteilen impliziert werden

Eine Aufweitung des Schmelzbereiches fuhrt über die Phase „X" hinaus zu weiteren, an sich bekannten kristallinen Phasen Es können zusatzlich oder jeweils fur sich allem die Phase „A" bzw deren Mischkristalle, Rhenanit bzw dessen Mischkristalle in dem erfmdungsgemaß erzeugten Material vorhanden sein Diese Zusammensetzungsvariationen eignen sich ebenso zur Applikation in den genannten Anwendungsgebieten im Sinne der Zielstellung wie auch die Einbeziehung der an sich bekannten Isomorphiebeziehungen der Sulfate des Kaliums und Natriums

Dieses erweiterte Zusammensetzungsgebiet erstreckt sich damit auf die bereits eingangs genannten Komponenten in ihren Masseanteilen in %

0-40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

Eine weitere Erhöhung des Calciumorthophosphatanteils fuhrt jedoch zu zunehmend schwerer bzw nicht schmelzbaren und nicht gießbaren Materialien, die sich damit sowohl von ihrem Herstellungsverfahren als auch in ihren Eigenschaften (Loshchkeiten) den bekannten Materialien nahern bzw sich von den Erfindungszielen der vorliegenden Schrift entfernen. Besonders vorteilhafte Ausfuhrungsformen liegen daher in den Konzentrationsbereichen (Masseanteile in %)

21-50 CaO, insbesondere 23-50

5-20 Na₂O, insbesondere 6-20

0,1-14 K₂O, insbesondere 2-14

0,1-12 MgO, insbesondere 0,5-10

32-48 P₂O₅, insbesondere 35-48

0,1-15 SiO₂, insbesondere 1-10

0,1-35 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, insbesondere 0,1-20

Eine weitere bevorzugte Ausfuhrungsform des erfmdungsgemaßen Materials besteht aus

22-55 CaO, 6-12 Na₂O, 3-14 K₂O, 2-8 MgO, 37-43 P₂O₅,0,5-10 SiO₂, 0,5-20 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

Das erfindungsgemaße Material ist weiterhin dadurch gekennzeichnet, daß es bei einer Temperatur im Bereich von 1 200 bis 1 550⁰C in eine gießfahige Schmelze überfuhrt werden kann Weitere Kennzeichen des Materials bestehen darin, daß die Schmelze bei einer Abkuhlgeschwindigkeit von großer als etwa 150⁰C pro Minute in den glasigen Zustand bei Raumtemperatur überfuhrt werden kann und daß die Schmelze bei Abkühlung unter normaler Abkuhlgeschwindigkeit bzw unter einer Abkuhlgeschwindigkeit, die langsamer als etwa 35°C pro Minute erfolgt, spontan kristallisiert Dabei bildet sich ein feinkristalhnes Gefuge aus

Des weiteren wurde gefunden, daß spontan kristallisiertes Material gleicher chemischer Zusammensetzung wie das (unter extremen Abkuhlbedingungen erhaltene) entsprechende Glas oder das aus dem Glas durch Temperung erzeugtes kristallines Material jeweils unterschiedliche Loshchkeiten aufweisen

Es wurde weiterhin gefunden, daß die spontan kristallisierte Glaskeramik als kristalline Hauptbestandteile mindestens eine der Phasen des Rhenanits, Mischkristalle des Rhenanits, die Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", die bereits oben genannte neue Phase „X" und/oder Mischkristalle der Phase „X" enthalt Das Material kann zusätzlich noch Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat enthalten

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile Rhenanit bzw Mischkristalle des Rhenanits enthalt, so hegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet)

30-40CaO', 15-20Na₂O, 0-IK₂CvOrZUgSWeISeO₁OI-OJK₂CO-SMgO₁VOrZUgSWeISeO₁I-SMgO^O-SSP₂O₅, 0-15SiO₂, vorzugsweise 0,1-8SiO₂, 0-30NaSO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-25Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

Unter „kristalliner Hauptbestandteil" wird verstanden, daß der prozentuale Anteile der Komponente hoher hegt als der Anteil anderer im Material vorhandener Komponenten

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile die Phase „A" enthalt, so hegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet)

40-50CaO, 8-20Na₂O, 0-1 K₂O, vorzugsweise 0,1-1 K₂O, 0-5MgO, vorzugsweise 0,1-5MgO, 40-50P₂O₅, 3-20SiO₂, 0-30Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-25Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

Wenn das Material als kristalline Hauptbestandteile die Phase „X" bzw Mischkristalle der Phase „X" enthalt, so liegt die Zusammensetzung des Materials im Gemenge wie folgt vor (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet)

22-45CaO, 8-20 Na₂O, 0-14K₂O, vorzugsweise 0,1-14 K₂O, 0-15 MgO, vorzugsweise 0,1-15 MgO, 30-55 P₂O₆, 0-15SiO₂, vorzugsweise 0,1-15SiO₂, 0—40 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-35Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

Ein besonderer Vorteil der Erfindung ist es, daß das Material biokopatibel ist, teilweise sogar bioaktiv im Sinne einer direkten Knochenanlagerung oder unter standigem Losen die Bildung neuen Knochengewebes ermöglicht Es fordert andererseits auch die Bmdegewebsbildung Das Material wird bei der Vliesherstellung als Granulat eingesetzt Es können Kornungen im Bereich von 63-2000μιη Verwendung dafür finden Fur die Anwendung als Knochensubstitut kann wahlweise das anorganische Granulat bis zu 40Ma % TCP und/oder HAp enthalten

Insgesamt sollte der Anteil des anorganischen Granulats ca 50 bis 80 Ma -% betragen, der des Kollagens 5 bis 25, und das feuchtigkeitsbindende Mittel sollte 15 bis 25Ma % betragen, wobei sich diese Angaben auf das getrocknete Material beziehen Als Kollagen wurden überwiegend native, leicht resorbierbare Kollagenfibnllen verwendet Lediglich 50% des Kollagenanteils darf aus vernetztem Kollagen gebildet werden

FurdieKombinationsfahigkeit von Materialien deutlich unterschiedlicher chemischer Strukturen und physikalischer Kennwerte, die zudem keine chemischen Bindungen miteinander eingehen, jedoch bis zur ruckstandslosen Resorption einen möglichst stabilen, formbaren, formbeständigen Verbund bilden sollen, dessen Komponenten homogen ineinander verteilt sind, ist auf den Erhalt weitestgehender Nativitat des Skieroproteins Kollagen mit seiner Adhäsion und Gerustbildung begünstigenden Mikro und Makrofibrillar-Struktur größter Wert zu legen

Eluation der Albumine und Globuline, Elimination von Lipoproteiden und anderen nichtkollagenen Bestandteilen der tierischen Ausgangsmateriahen müssen erfmdungsgemaß sehr intensiv vorgenommen werden, die notwendigen chemischen Verfahrensschntte zur Isolierung gewünschter Kollagentypen dürfen jedoch nur unter Bedingungen stattfinden, die größtmögliche Nativitat, allerdings auch Desantigenisierung und Blutstillung sichern Es wurde erfmdungsgemaß darauf geachtet, daß die Einzigartigkeit des kollagenen Faserflechtwerkes erhalten bleibt, die alleine die optimale Kombinationsfahigkeit mit Biokeramiken gewahrleistet Wahrend bei jedem anderen Flechtwerk eine gewisse Regelmäßigkeit der Verflechtung erkennbar ist, freie Faserenden festgestellt und Einzelfasern isoliert werden können, sind Kollagenfasern dreidimensional so miteinander verflochten und ineinander verwachsen, daß niemals ein Anfang oder ein Ende von Fasern festgestellt werden kann und immer nur Bruckstucke von Fasern isoliert werden können Die Kollagenfasern sind aus Faserbundeln und diese wiederum aus feinsten Kollagenfibnllen aufgebaut, in denen die parallel geordneten Fibrillen wieder in Teilbundel zusammentreten können, um sich bald darauf in neueTeilbundel zu trennen und erneut zu vereinigen Eine durchgehende Einzelfibrille kann also bald dem einen Fibrillenbundel, also dereinen Faser, bald der anderen angehören Dieses Fasernetz wird noch weiter durch querlaufende Kollagenfibnllen, die unregelmäßig und willkürlich die einzelnen Faserbündel verbinden, vervollständigt und verfestigt

Der Aufbau der Kollagenfaserbundel aus normalmikroskopisch sichtbaren Einzelfasern, deren Fasern aus ultramikroskopisch sichtbaren Subfibrillen oder Filamenten, der Filamente aus Protofibrillen molekularer Größenordnung ergibt fur Hautkollagen eine überaus große reaktionsfähige Faseroberflache in der Größenordnung von 500m² bis 2500m² pro kg Kollagen Erfmdungsgemaß ist darauf geachtet worden, daß diese Größenordnung der Oberflache in den aus Kollagen hergestellten Vliesen den anorganischen Anteil des Formkorpers zur physikalischen Bindung zur Verfugung steht Es ist weiterhin von Wichtigkeit, daß Protofibrillen aus drei zu einer Spirale verdrehten Polypeptidkette bestehen und Polypeptidketten sich selbst ebenfalls schraubenförmig anordnen, wobei durchschnittlich 3,6 Aminosäuren auf einen Schraubengang entfallen, die miteinander durch Peptidbindungen und mit anderen Aminosäuren in vorhergehenden und folgenden Gang durch Wasserstoffbrucken zwischen NH-Gruppen und den Sauerstoffatomen der CO Gruppen verbunden sind Die Seitenketten der Aminosäuren befinden sich außen an der Schraube radial zu deren Achse Trager der Reaktionsbereitschaft der Proteine sind die durch polaren Charakter gekennzeichneten nebenvalentig wirkenden Peptidgruppen sowie die endständigen oder in Seitenketten vorhandenen Amino- und Carboxylgruppen Erfmdungsgemaß wird die Reaktionsbereitschaft des Kollagens gemindert, indem dessen reaktionsfähige Gruppen blockiert werden Im übersichtlichen Falle sind durch Einbau von Methylenbrucken irreversible Verfestigungen des Molekulgitters zwischen Peptidgruppen parallel gelagerter Polypeptidketten erzielbar

Es ist möglich, den Formkörper so herzustellen, daß er zusätzlich ein geeignetes Antibiotikum, wie zum Beispiel Gentamycin, Oxytetracyclin, Sulfonamide, Chinolonderivate, enthalt

Als feuchtigkeitsbindendes Mittel wurde D-Sorbit, D-Glucit oder D-Mannit verwendet, wobei D-Sorbit vorzugsweise zur Verwendung kam

Gegenstand der Erfindung ist weiterhin ein Verfahren zur Herstellung eines glasigen oder glasigkristallinen Materials mit schneller Löslichkeit, das dann besteht, daß man ein Gemenge, bestehend aus (in Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet)

20-55CaO, 5-25Na₂O, 0-15K₂O, 0-15 MgO, 30-55P₂O₆, 0-15SiO₂, 0-^10 Na₂SO₂ und/oder K₂SO₄

mindestens 10 Minuten lang bei einer Temperatur von etwa 1 200 bis 1 580⁰C schmilzt und die Schmelze abkühlt Bevorzugt einsetzbar sind die bereits weiter obengenannten herausgehobenen Zusammensetzungen Wie bereits weiter oben dargestellt, kann die Abkühlung mit einer sehr hohen Abkuhlgeschwindigkeit von wenigstens 150, besser jedoch 5 10^2oC pro Minute erfolgen und dabei ein glasiges Material erhalten werden Doch der Hauptweg der Herstellung von erfmdungsgemaßen schnell loslichen Materialien besteht im Schmelzen mit nachfolgender spontaner Kristallisation Daher sollen im weiteren alle Ausfuhrungen vorzugsweise auf diesen Verfahrensweg ausgerichtet sein Dabei wird die Schmelze mit einer Geschwindigkeit von kleiner als ca 35°C pro Minute abgekühlt, wobei die spontane Kristallisation auftritt Vorteilhaft wird das spontan kristallisierte Material einem üblichen Temperungsprozeß unterzogen Das erfolgt im Temperaturbereich von ca 600 bis 1 200⁰C, in Abhängigkeit von der chemischen Zusammensetzung und der zu erzeugenden Kristallphase, um den kristallinen Anteil-in der Regel handelt es sich dabei um die kristalline Hauptphase-noch weiter zu erhohen Der Zusammenhang von chemischer Zusammensetzung und Kristallphase wurde bereits weiter oben generell dargestellt Es treten durch die erfindungsgemaße Behandlung die Kristallphasen des Rhenanits, der Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", der Phase „X", Mischkristalle der Phase „X", Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat in Erscheinung

Fur das erfindungsgemaße Verfahren vorteilhaft ist es, P₂Os in Form von Phosphorsaure einzusetzen Eine vorteilhafte Materialform ist die Granulatform, so daß das aus der Schmelze abgekühlte und gegebenenfalls getemperte Material mittels üblicher Verfahren zerkleinert und klassiert wird Dies gilt auch fur die nachfolgende Vliesherstellung Zur Reduzierung des Sulfatanteils kann das Granulat einer Behandlung mit destilliertem Wasser über einen Zeitraum von 0,1 bis 10 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei ca 80 bis 100°C, unterzogen werden Dadurch wird eine Erhöhung der inneren Oberflache des Materials erreicht, was sich in einer Erhöhung der Löslichkeit ausdruckt Darüber hinaus kann das auf diese Weise zurückgewonnene Sulfat dem Verarbeitungsprozeß wieder zugeführt werden Um einen Vergleich zur In-vitro-Loslichkeit verschiedener erfindungsgemaßer Materialien (sowie zum Tn und Tetracalciumphosphat) ziehen zu können, wurden zwei verschiedene Wege beschriften, einmal die Löslichkeit in einer Differentialkreislaufzelle und zum anderen eine Schnellmethode, die hier zur Kenntnis gegeben werden soll Das zu untersuchende Material wird zerkleinert, und die fur die Bestimmung gewählte Kornfraktion von 315—400 pm wird entnommen Das Probematenal wird mit Ethanol gewaschen und anschließend bei 110⁰C getrocknet Es werden 10 Proben von jeweils ca 2g der Untersuchungssubstanz auf der Analysen waage eingewogen BidestilliertesWasserwirdauf 37 °C erhitzt, und jeweils 200 ml im Becherglas werden mit den eingewogenen ca 2g versetzt Diese Probe bleibt 24h im Brutschrank bei 37°C, abgedeckt mit einem Uhrglas, stehen Nach dieser Zeit werden die Proben in vorher ausgewogene Fritten quantitativ überfuhrt Danach werden die Filter mit der Probensubstanz bei 110⁰C getrocknet Nach dem Abkühlen im Exsikkator erfolgt die erneute Wagung zur Ermittlung des Gewichtsverlustes nach

(Einwaage in mg — Auswaage in mg) 1 000/Einwaage in mg = Ergebnis in mg Substanzverlust/g Einwaage Daraus folgt

Material bhzw	Charge 1	mg Substanzverlust/g Einwaage
Material-Code*	Charge2
Ca3(PO4J2	Charge 3	3,1 ± 0,39
	Charge4	3,0 ± 0,63
	Charge 1	2,9 ± 0,60
	Charge 1	2,2 ±0,16
4CaO P2O5	Charge 2	1,8 ±0,72
a	Charge 3	5,9 ± 0,27
		6,6 ± 0,55
		6,2 ± 0,28
b	Charge 1,unbehandelt	5,7 ± 0,84
с	Charge 2, unbehandelt	14,7 ± 0,77
d	Charge 1, behandelt	93,6 ± 3,57
	unbehandelt	87,6 ± 1,22
	behandelt	23,1 ± 1,23
e	(glasig, abgeschreckt!	36,6 ± 1,68
		3,8 ± 0,77
f	Charge 10, unbehandelt	54,9 ± 7,12
g	Charge 10, unbehandelt	9,8 ± 1,98
O	188,0 ± 0,99 (n = 5)
P	244,9 ±0,5 (n = 6)

* Zusammensetzungen siehe Tabelle 1

Nach den Ergebnissen der Schnellmethode zur Bestimmung der Löslichkeit zeichnet es sich ab, daß man eine Grobeintei lung der Materialien nach den Hauptkristallphasen vornehmen kann

Rhenanitbzw Mischkristalle des Rhenanits ca 3 10 mg/g

Phase „A" bzw Mischkristalle der Phase „A" ca 1 4 mg/g

Phase „X" bzw Mischkristalle der Phase „X" ca 7 15 mg/g

Unter dem Zusatz der Sulfatanteile bzw nach Durchfuhrung einer entsprechenden Behandlung (Auslaugung) von Materialien mit hohen Sulfatanteilen besitzt diese Einteilung dann natürlich keine Gültigkeit mehr diese Werte werden dann wunschgemäß noch erheblich ubertroffen

Festzustellen bleibt jedoch generell, daß insbesondere Materialien, die die (neue) Phase X bzw Mischkristalle der Phase X enthalten, sich fur die Herstellung der reinen und der mit Sulfatanteilen versehenen Mischschmelzen und daraus gewonnenen Produkten besonders gut eignen Dies druckt sich u a in der guten Gießbarkeit der Schmelzen, der Homogenitat der Materialien, der Auslaugfahigkeit bei Anwesenheit von Sulfaten etc aus

Gegenstand der Erfindung ist außerdem das Verfahren zur Herstellung von Vliesen auf der Basis von Kollagen aus tierischen Sehnen, Hohlorganen und Hauten und deren Kombination mit dem erfindungsgemaß hergestellten anorganischen resorbierbaren biokompatiblen Material

Das Wesen des Verfahrens der Vliesherstellung besteht darin, einerseits die einzigartige Makro- und MikroStruktur des Kollagens mit seiner außerordentlich großen inneren Oberflache von 500m² bis 2000m² pro kg Kollagen, dem polaren Charakter der Peptidbildung sowie den reaktionsfähigen Amino- und Carboxylgruppen in den Seitenketten in höchstmöglicher Nativitat zu erhalten, andererseits durch mechanische Zerkleinerung des kompakten kollagenen Materials bis in die Größenordnung der mikroskopisch sichtbaren Einzelfasern und deren Zusammenfugung zu Vliesen Platz fur die anorganischen, schnell resorbierbaren biokompatiblen Materialien zu schaffen, die an sich leichte Resorbierbarkeit des Kollagens zu erschweren, fur einen Anteil von unter 50%, bezogen auf den gesamten Kollagenanteil

Erfmdungsgemaß wird die Aufgabe dadurch gelost, daß nach mechanischer Entfernung nichtkollagener Bestandteile zunächst durch milde Alkali- und Saurebehandlung Interfibrillarsubstanz aus dem Kollagen tierischer Herkunft entfernt wird, woran die Desantigenisierung mit Sauerstoff entwickelnden Substanzen, vorzugsweise Wasserstoffperoxid, anschließt Es wurde experimentell nachgewiesen, daß das auf die bis jetzt beschriebene Weise behandelte Kollagen sehr hohe Reaktionsbereitschaft zeigt, die sich u a außer in der Fähigkeit, Blutungen zu stillen, auch in der fur die vorgesehenen Verwendung äußerst wichtigen Eigenschaft dokumentiert, das anorganische, schnell resorbierbare, biokompatible Material mit überraschend großer Festigkeit adhasivzu binden

Der Chemiker hat es in der Hand, durch Vernetzung des Kollagens mit beispielsweise Aldehyden, Phenolkondensationsprodukten und/oder anderen Substanzen, die Resorptionszeiten der aus vernetzten Kollagenen hergestellten Vliese nach Implantation in den menschlichen Korper drastisch zu verlangern Jedoch wurde experimentell die theoretisch ableitbare Prognose bestätigt, wonach in 100%ig vernetztem Kollagen die Fähigkeit zur adhasiven Bindung des anorganisch, schnell resorbierbaren, biokompatiblen Materials stark verringert ist Aus Vliesen voll vernetzten Kollagens rieselt das anorganische, schnell resorbierbare, biokompatible Material fast quantitativ heraus Dies ist ein weiterer Grund dafür, warum mehr als 50Ma -% des Kollagens ein unvernetztes Kollagen sein sollte und warum ein feuchtigkeitsbindendes Mittel, das den Zusammenhalt im Verbundmaterial ebenfalls unterstutzt, erfmdungsgemaß zur Anwendung gebracht wird

Es wird so vorgegangen, daß extrem schnell resorbierbares, anorganisches, biokompatibles Material praktischerweise mit Vliesen aus unvernetzten Kollagenen kombiniert wird, hingegen langsam resorbierbares, anorganisches, biokompatibles Material mit Vliesen aus anteilig vernetztem Kollagen kombiniert werden sollte Die Vernetzung des Kollagens erfolgt praktischerweise noch in dessen kompaktem Zustand Der gewünschte Grad der Vernetzung kann sowohl dadurch erzielt werden, daß nur die stochiometrisch notwendige Menge Vernetzungsmittel dem zu vernetzenden Kollagen angeboten wird, als auch dadurch, daß Kollagen bis zur vollständigen Absattigung alle Bmdungsmoglichkeiten vernetzt und in nachfolgenden Arbeitsschritten mit unvernetztem Kollagen im gewünschten Verhältnis zusammengeführt wird

Demzufolge ist kompaktes unvernetztes bzw vernetztes Kollagen zu Fasersuspensionen zu zerkleinern, praktischerweise zunächst grob zu Wolfen, dann unter Wasserzusatz mehrfach (bis zu fünffach) in Kollondmuhlen zu mahlen Die Suspensionen vernetzten und unvernetzten Kollagens werden im gewünschten Verhältnis ineinander homogen verrührt Möglich ist die Isolierung einzelner Typen des Kollagens, deren getrennte Vermahlung unter Wasserzusatz zu Fasersuspensionen und deren homogene Vermischung

Die Herstellung des bearbeitbaren Formkorpers selbst erfolgt aus dem anorganischen Granulatanteilen, bestehend aus dem schnell resorbierbaren Material und gegebenenfalls aus TCP und/oder HAp und dem Kollagen sowie feuchtigkeitsbindenden Mitteln folgendermaßen

Es wurden native, resorbierbare Kollagenfibrillen mit D-Sorbit vermischt und in sterilem Aqua dest zum Quellen angesetzt oder о g Fasersuspension mit D-Sorbit vermischt Die eingesetzten Mengenanteile entsprechen 5 bis 35Ma -% Kollagen und 15 bis 25Ma -%D-Sorbit, bezogen auf die Trockensubstanz des fertigen Formkorpers Anstelle von D-Sorbit wurden in Prinzipversuchen auch D-Glucit und D-Mannit mit Erfolg getestet

Es ist darauf zu achten, daß das verwendete Kollagen höchstens 50% vernetztes Kollagen enthalt Nach einer Quellzeit von 0,25 bis 5 Stunden wurde das Gemisch auf die Heizplatte bei ca 45 bis 58 Grad Celsius vollständig in Losung überfuhrt

In diese Losung werden die anorganischen Granulatpartikel, bezogen auf die Trockensubstanz des Formkorpers, in Mengengehalten von 50 bis 80Ma -% gegeben Es ist jedoch auch möglich, die drei Komponenten bereits vor dem Quellen vollständig zu mischen

Das erhitzte Gemisch wurde unter häufigem Ruhren im Kühlschrank (5 bis 10°C) bis zum Gelieren abgekühlt In der Phase des Abkuhlens kann dem Gemisch zusätzlich ein Antibiotikum untergemischt werden Der Zeitpunkt der Antibiotikum Beigabe ist von der Temperaturempfindhchkeit der jeweiligen Antibiotika abhangig

Beim weiteren Abkühlen ist zu beachten, daß die Mischung möglichst homogen geliert und es nicht zu übermäßigen Sedimentationserscheinungen des Granulats kommt Das gelierte, homogene Gemisch wurde anschließend in flache, vorgekuhlte Schalen gefüllt, so daß eine Schichtstarke kleiner gleich 1,5cm nicht überschritten wurde Diese mit dem Gemisch gefüllten Schalen wurden so dann schockgefrostet und über einen Zeitraum von 45h gefriergetrocknet Die auf diese Weise hergestellten, mittels Schere und Skalpell sehr gut bearbeitbaren Formkörper lassen sich mit Hilfe von Ethylenoxid sterilisieren

Ganz allgemein laßt sich fur die Herstellung der erfindungsgemaßen abgestuft resorbierbaren Materialien feststellen, daß die Löslichkeit im Zeitraum von etwa 15 Tagen bis etwa 20 Monaten liegt, durch Zugabe von TCP und/oder HAp entsprechend dem Anteil verlängert werden kann und innerhalb des о g Zeitraumes in der Reihenfolge Kristallphase ,X" —> Rhenamt —»· Kristallphase „A"

die Löslichkeit abnimmt (siehe obige Tabelle und Schlußfolgerungen daraus) Das bedeutet, daß ein hoher Anteil an Kristallphase „X" eine schnellere Löslichkeit gewährleistet als ein hoher Rhenanitanteil, wobei entsprechende Sulfatgehalte die Löslichkeit weiter erhohen und TCP-und/oder HAp-Gehalte sie verlangern können Innerhalb dieser Regeln kann der Fachmann fur ihn gunstige Loshchkeiten je nach Anwendungszweck einstellen

Mit der Erfindung wird eine Kombination von Materialien bereitgestellt, bei der der Gewebebildungsprozeß dynamisch weitergeführt wird nach der zuerst erfolgenden Resorption des feuchtigkeitsbindenden Mittels und der Kollagenresorption Dadurch stellt sich der Vorteil ein, daß dieGewebsbildung insgesamt beschleunigt wird im Vergleich zu bisherigen Losungen, bei gleichzeitig erfolgender (vollständiger) Resorption neugebildeter Knochen entsteht, der sich funktionell eingliedert bzw im Falle der Weichgewebsauffullung in analoger Weise Das Ziel der Anwendung der erfindungsgemaßen Losung bezieht sich in erster Linie auf den Knochenersatz, es ist jedoch auch möglich, das Material zur Auffüllung von Hohlräumen zu ve^rwenden, die letztlich nur durch körpereigenes Bindegewebe substituiert werden sollen, wobei in diesem Falle auf TCP- und/oder HAp Zusätze verzichtet werden sollte

Des weiteren werden mit dem erfindungsgemaßen Verfahren vorteilhafte Apphkationsformen angeboten, die dem Operateur wahrend des Eingriffs durch leichte Handhabung entgegenkommen

Ausfuhrungsbeispiele

Die vorangestellten Ausfuhrungen, die lediglich den vollen Umfang der Erfindung erkennen lassen, werden im folgenden durch wenige Beispiele konkreter erläutert Zunächst wurden als schnell resorbierbare Materialien die in der Tabelle 1 genannten Ansätze geschmolzen und entsprechend der nachfolgenden Anwendungstests zerkleinert Es wurden die kristallinen Phasen bestimmt, die Löslichkeit nach der beschriebenen Schnellmethode und in der Differentialkreislaufzelle getestet Ein Teil dieser Ergebnisse wurde bereits im vorangestellten Abschnitt dargestellt

Beispiel 1-19 (a bis s)

Tabelle 1 - Liste der Zusammensetzungsbeispiele

Code-	Oxid-Zusammensetzung in Ma -%	MgO	Na2O	K2O	P2O6	SiO2	Zusätze
Bezeichnung	CaO	5,4	8,3	13,3	40,1	8,9	—
a	24,0	5,52	13,70	6,94	41,48	7,38	_
b	25,11	0	8,3	13,3	40,1	8,9	—
с	31,5	5,4	8,3	13,3	40,1	8,9	10Na2SO4
d	24,0	5,52	13,70	6,94	41,48	7,38	10Na2SO4
e	25,11	6,04	9,27	14,12	34,05	9,05	-
f	26,63	6,73	10,32	15,64	38,63	10,00	-
g	18,68	4,64	11,27	17,48	40,85	_	_
h	25,76	4,64	11,27	17,48	40,85	_	8Na2SO4
	25,76	-	13,7	6,94	41,48	7,38	_
j	32,75	-	13,7	6,94	41,48	7,38	4Na2SO4
к	32,75	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	-
I	24,35	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	4 K2SO4
m	24,35	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	10K2SO4
η	24,35	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	30Na2SO4
О	24,35	5,4	8,3	13,3	40,1	8,9	20Na2SO4
P	24,0	5,4	8,3	13,3	40,1	8,9	10 Na2SO4 und 10 K2SO4
q	24	5,52	8,84	13,54	40,54	7,21	4,5 Na2SO4 und 4,5 K2SO4
г	24,35	4,64	11,27	17,48	40,85	—	3Na2SO4 und 18K2SO4
S	25,76

Beispiel 20-26

Die Mengenverhältnisse der Zusammensetzungsbestandteile der nach Beispiel 20 bis 26 hergestellten erfindungsgemaßen bearbeitbaren, resorbierbaren Formkörper sind in Tabelle 2 aufgezeigt

Tabelle 2 - Ausschnitt aus dem Testprogramm der erfindungsgemaßen Materialkombinatran (Mengenanteil in %)

Beispiel	Kollagen bzw	D-Sorbit	schnell resorbierbare	oberflachen-
Nummer	Kollagene		Materialien (Zusammen	modifiziertes
			setzungs-Code η Tab 1)	Tricalciumphosphat*
20	10	15	25vona,25vond, 25 vonf	-
21	10	15	25 von a, 25 von d	25
22	35	25	40 von d	-
23	35	25	33 von a	5
24	20	20	60 von с	-
25	20	20	30 von c, 20 von a, 10vond	—
26	20	20	30 von с, Юѵопа, 10vond	10

* Material nach DD 258713 A3

Zuerst wurde die jeweilige Menge an D-Sorbit mit dem entsprechenden Kollagenanteil vermischt und mit sterilem Aqua dest zum Quellen angesetzt

Nach ca 0,5 h wurde das Gemisch auf die Heizplatte bei ca 55⁰C vollständig in Losung übergeführt In diese Losung wurden das anorganische Granulat (schnell resorbierbare Materialien und gegebenenfalls TCP entsprechend der Vorgabe in Tabelle 2) in der Partikelfraktion von 200—500³Am zugegeben So dann wurde das Gemisch unter Ruhren im Kühlschrank bis zum Gelieren abgekühlt Es wurde darauf geachtet, daß die Granulatpartikel sich nicht absetzten Nach dem Schockfrosten des Material wurde es danach über einen Zeitraum von 45h gefriergetrocknet Der auf diese Weise erhaltene Formkörper wurde in entsprechende Folie eingeschweißt und mittels Ethylenoxid sterilisiert.

Im Tierversuch wurde das Material mit Erfolg auf seine Anwendbarkeit im Sinne der Zielstellung getestet

Beispiel 27-30

Es wurden Materialgemische entsprechend der in Tabelle 2 angegebenen Komposition der Beispiele 20,21,23 und 26 hergestellt und zwar nach dem für die Beispiele 20-26 beschriebenen Verfahren, jedoch mit dem Unterschied, daß die Mischung der einzelnen Komponenten noch vor dem Quellen in sterilem Aqua. dest. erfolgt. Auch hier führten durchgeführte Tierversuche zum Erfolg.

Beispiel 31 und 32

Es wurde entsprechend der beschriebenen Verfahrensvariante die Materialien nach Beispiel 20 und 21 hergestellt, wobei in der Phase des Gelierens bei einer Temperatur von 41⁰C zusätzlich Gentamycin (1 mg/g Formkörper) dem Stoffgemisch beigegeben wurde.

Die Wirksamkeit des im Formkörper enthaltenen Antibiotikums (Gentamycin) wurde durch Hemmhofbildung in Bakterienkulturen nachgewiesen. Die durchgeführten Tierversuche führten zu den erwartet guten Ergebnissen.

Claims (24)

1. Verfahren zur Herstellung eines bearbeitbaren, festen Formkörpers, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Gemenge, bestehend aus (Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet)

20-55% CaO; 5-25% Na₂O; 0-15% K₂O; 0-15% MgO; 30-50% P₂O₅; 0-15% SiO₂; 0-40% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

mindestens 10 Minuten bei einer Temperatur von 1 200 bis 1 580⁰C schmilzt, die Schmelze mit einer Abkühlgeschwindigkeit von größer als 160°C/min oder kleiner als 35°C/min abkühlt und das erhaltene glasige oder glasig-kristalline Material zerkleinert und gegebenenfalls auslaugt; daß man Kollagen in Wasser suspendiert, auf eine Temperatur von etwa 55 bis etwa 80⁰C erhitzt, mit einem feuchtigkeitsbindenden Mittel und dem glasigen oder glasig-kristallinen biokompatiblen Material vermischt; das Gemisch während des Abkühlens bis zum Gelieren in Suspension hält und anschließend das Produkt in kurzer Zeit trocknet, wobei die Anteile der Komponenten in folgenden Bereichen liegen (in Masseanteile in %):

glasig oder glasig-kristallines Material 40-95

Kollagen 3-50

feuchtigkeitsbindendes Mittel 2-40.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des glasigen oder glasigkristallinen Materials bis zu 40%, vorzugsweise bis zu 20%, durch Tricalci um phosphat oder gemäß DD 258713 oberflächenbehandeltes Tricalciumphosphat oder gemäß DD 258713 oberflächenbehandeltes Tricalciumphosphat ersetzt ist.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß das feuchtigkeitsbindende Mittel D-Glucit oder D-Mannitol ist, insbesondere D-Glucit. ,

4. Verfahren nach Anspruch 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das glasige oder glaskristalline Material als Granulat vorliegt, vorzugsweise mit einer Körnung von 63 bis 5000 Mikrometer.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das Halten in Suspension durch Rühren oder Ultraschall-Behandlung erfolgt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Produkt nach dem Gelieren gefriergetrocknet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Suspension sprühgetrocknet wird.

8. Verfahren nach Anspruch 1, 6 oder 7, dadurch gekennzeichnet, daß die Trocknung kontinuierlich oder diskontinuierlich zu Vliesen mit einer Stärke von 0,1 bis 3,0, vorzugsweise 0,5 bis 2,0 mm erfolgt.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 8, dadurch gekennzeichnet, daß die Anteile der Komponenten in folgenden Bereichen liegen (in Masseanteile in %)

glasiges oder glaskristallines Material 65-90

Kollagen 7-30

feuchtigkeitsbindendes Mittel 5-20.

10. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge besteht aus

20-55% CaO, vorzugsweise 21-50, insbesondere 23-50

5-25% Na₂O, vorzugsweise 5-20, insbesondere 6-20

0,1-15% K₂O, vorzugsweise 0,1-14, insbesondere 2-14

0,1-15% MgO, vorzugsweise 0,1-12, insbesondere 0,5-10

30-50% P₂O₅, vorzugsweise 32-48, insbesondere 35-48

0,1-15% SiO₂, vorzugsweise 2-15, insbesondere 3-15

0,1-35% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-20, insbesondere 0,1-15.

11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß das Gemenge besteht aus

20-50 CaO; 6-12 Na₂O; 3-14 K₂O; 2-8 MgO; 37-43 P₂O₅; 0,5-10 SiO₂; 0,5-20 Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄.

12. Verfahren nach Anspruch 1 bis 11, dadurch gekennzeichnet, daß das spontan kristallisierte Material einem üblichen Temperungsprozeß unterzogen wird im Temperaturbereich von ca. 600-1 200°C in Abhängigkeit von der chemischen Zusammensetzung, um den kristallinen Anteil noch weiter zu erhöhen, wobei die Kristallphasen des Rhenanits, Mischkristalle des Rhenanits, der Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", der Phase „X" Mischkristalle der Phase „X", Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat in Erscheinung treten, in der Regel jedoch der Anteil der Hauptkristallphase weiter erhöht wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das zerkleinerte Material einer Behandlung mit destilliertem Wasser über einen Zeitraum von 0,1 bis 10 Stunden bei erhöhter Temperatur, vorzugsweise bei ca. 80 bis 100⁰C, ausgesetzt wird, wenn derGehalt an Na₂SO₄ und/ oder K₂SO₄ etwa gleich oder größer als 3 Masseanteile in % im Ausgangsgemenge beträgt.

14. Bearbeitbarer fester Formkörper aus biokompatiblem Material, dadurch gekennzeichnet, daß das biokompatible Material ein glasiges oder glasig-kristallines Material mit schneller Löslichkeit ist, das im Gemenge vordem Schmelzen folgende Zusammensetzung hat (Masseanteile in % und auf Oxidbasis berechnet)

20-55% CaO; 5-25% Na₂O; 0-15% K₂O; 0-15% MgO; 30-50% P₂O₅; 0-15% SiO₂; 0-40% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄

und verteilt, zusammen mit einem feuchtigkeitsbindenden Mittel, in einer Matrix aus Kollagen vorliegt, wobei der Anteil des glasigen oder glaskristallinen Materials im Bereich von etwa 40,bis etwa 85 Masseanteile in %, von Kollagen im Bereich von etwa 3 bis 50 Masseanteile in % und des feuchtigkeitsbindenden Mittels im Bereich von etwa 10 bis etwa 40 Masseanteile in % beträgt.

15. Formkörper nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das glasige oder glasig-kristalline Material bestaht aus

20—55% CaO, vorzugsweise 21-50, insbesondere 23-50

5-25% Na₂O, vorzugsweise 5-20, insbesondere 6-20

0,1-15% K₂O, vorzugsweise 0,1-14, insbesondere 2-14

0,1-15% MgO, vorzugsweise 0,1-12, insbesondere 0,5-10

30-50% P₂O₅, vorzugsweise 32-48, insbesondere 35-48

0,1-15% SiO₂, vorzugsweise 2-15, insbesondere 3-15

0,1-35% Na₂SO₄ und/oder K₂SO₄, vorzugsweise 0,1-20, insbesondere 0,1-15.

16. Formkörper nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, daß die spontan kristallisierte Glaskeramik als kristalline Hauptbestandteile mindestens eine der Phasen des Rhenanits, Mischkristalle des Rhenanits, die Phase „A", Mischkristalle der Phase „A", die Phase „X" und/oder Mischkristelle der Phase „X", enthält.

17. Formkörper nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, daß er zusätzlich Glaserit und/oder kristallines Kaliumsulfat enthält.

18. Formkörper nach Anspruch 14—17, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil des glasigen oder glasig-kristallinen Materials bis zu 40%, vorzugsweise bis zu 20% durch Tricalciumphosphat oder gemäß DD 258713 oberflächenbehandeltes Tricalciumphosphat ersetzt ist.

19. Formkörper nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das feuchtigkeitsbindende Mittel D-Sorbit, D-Glucit oder D-Mannit ist, insbesondere D-Sorbit.

20. Formkörper nach Anspruch 14 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß der Anteil im Bereich von (in Masseanteile in %) liegt:

glasiges oder glaskristallines Material 50 bis 80

Kollagen 5 bis 35

feuchtigkeitsbindendes Mittel 15 bis 25.

21. Formkörper nach Anspruch 14 bis 20, dadurch gekennzeichnet, daß das Verhältnis von Kollagen und feuchtigkeitsbindendem Mittel im Bereich von 2,5:1 bis 1:5, vorzugsweise 1,5:1 bis 2:3 hegt

22. Formkörper nach Anspruch 14 bis 21, dadurch gekennzeichnet, daß das glasige oder glasigkristalline Material als Granulat vorliegt, vorzugsweise mit einer Körnung von 63 bis 5000 Mikrometer.

23. Formkörper nach Anspruch 14 bis 22, dadurch gekennzeichnet, daß er in Form eines Vlieses vorliegt, vorzugsweise in einer Starke von 100 bis 3000 Mikrometer, insbesondere 500 bis 2000 Mikrometer.

24. Formkörper nach Anspruch 14 bis 23, dadurch gekennzeichnet, daß er zusatzlich einen Wirkstoff tragt, wobei der Wirkstoff aus der Gruppe (1) antibiotische Arzneimittel, wie Oxytertacychn, Sulfonamide, Gentamycin, Chinolonderivate, oder (2) Proteine oder Proteingemische, wie Enzyme, Albumine, Haptoglobme, oder (3) Antikörper, oder (4) Antigene oder Nucleinsäuren, oder (5) Zellen oder Viren oder (6) Prostaglandine der Ε-Reihe ausgewählt ist.