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Technisches Gebiet
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung sind Implantatmaterialien aus bioaktivem
Glas.
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Hintergrund
der Erfindung
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Die
Biokompatibilität
von bioaktiven Glassorten, wie anhand der festen Apposition von
hartem Gewebe an implantierte glasige Partikel sichtbar ist, wurde
seit 1971 kontinuierlich nachgewiesen. Es wurde ursprünglich spezifisch
die Zusammensetzung von einem eines solchen bioaktiven Glases, 45S5
Bioglass®,
von Hench et al. J. Biomed. Mater. Res. Symp., 2:117 – 141 (1971),
berichtet. Die Beschaffenheit des Knochengewebes/der Glasgrenzfläche wurde
hinsichtlich der Bildung einer reaktiven Region auf der Oberfläche des
Glases besprochen. Es wurde etabliert, dass Ionenaustausch zwischen
der extrazellulären
Flüssigkeit
und dem Glas an der Oberfläche
den Silikabestandteil des Glases in ein Gel umwandelt, während der
pH des umgebenden lokalen Milieus zunimmt. Gleichzeitig bildet sich
auf der Außenfläche des
Glases, vermittelt durch die Zellaktivität, eine dünne Calciumphosphatschicht.
Knochen wächst
durch Apposition an bioaktives Glas, das in unmittelbare Nähe zu knöchernen
Oberflächen
plaziert wird, und neuer Knochen kann daran anschließend über kurze
Entfernungen geleitet werden. In dem Fall, in dem das bioaktive
Glas in der Form von Granulat vorliegt, kann neuer Knochen von Granulatkorn
zu Granulatkorn geleitet werden.
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Granulat
aus bioaktivem Glas wurde zuvor beschrieben. US-Patent Nr. 4,239,113
beschreibt eine Zusammensetzung zur Herstellung von Knochenzement.
Der Zement weist einen anorganischen Anteil auf, der zwischen 15
und 75 Gew.-% des Zements umfasst. Der anorganische Anteil enthält weiter
bioaktives Glaskeramikpulver mit einer Partikelgröße von 10 – 200 Mikrometern
in einem Anteil von 90 – 99
Gew.-% und zwischen 1 – 10
Gew.-% Glasmineralfasern. Die Knochenzementzusammensetzung enthält weiter
eine Beimischung aus Methylmethacrylat-Copolymeren und Methylmethacrylat,
einem Härtungskatalysator
und bevorzugt einem Beschleuniger.
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US-Patent
Nr. 4,851,046 beschreibt Zusammensetzungen, die Partikel aus 4555
Bioglass® in
verschiedenen Größenbereichen
zur Verwendung in periodontalen Applikationen enthalten. Es wurde
behauptet, dass Partikel eines größeren Größenbereichs ein klinisch erwünschteres
Gemisch bilden könnten.
Ein Partikelgrößenbereich
von 90 – 710
Mikrometern wurde spezifisch als der wirksamste beschrieben. Die
Glaspulver mischten sich gut mit Blut und bildeten eine kohäsive Mischung,
die auch die Blutung stillte.
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US-Patent
Nr. 5,204,106, erteilt am 20. April 1993 an Schepers et al. (das
hierin unter Bezugnahme eingeschlossen ist), offenbart, dass Partikel
aus bioaktivem Glas mit der Zusammensetzung von 4555 im engen Größenbereich
von 280 bis 425 Mikrometern (μm)
eine distinkt veränderte
biologische Response im Vergleich zu der zuvor beschriebenen auslösen. Partikel
in diesem spezifischen Größenbereich
wurden in den Kieferknochen junger adulter Hunde implantiert und
wurden von der Innenseite disintegriert, d. h. exkaviert, verschwanden
und wurden progressiv und rasch durch ossäres Gewebe anstelle durch fibröses Bindegewebe ersetzt.
Es wird offenbart, dass mit den disintegrierenden Partikeln das
Innere ein hochgeschütztes
Medium konstituiert, das es möglich
macht, Bedingungen zu schaffen und aufrechtzuerhalten, die zur Differenzierung von
Mesenchymzellen in Osteoblasten vorteilhaft sind. Wenn bioaktive
45S5-Glaspartikel jedoch außerhalb des
spezifizierten Größenbereichs
implantiert wurden, wurde keine Exkavation beobachtet. Mit größeren Partikeln
(d, h. 425 – 850 μm) trat keine
zentrale Disintegration mit Glasresorption oder -auflösung und
Substitution durch ossäres
Gewebe auf. Es wurde externes Wachstum von ossärem Gewebe durch Osteokonduktion
aus der Wand des Hohlraums beobachtet, die Partikel im Zentrum des
Hohlraums waren jedoch von fibrösem
Bindegewebe umgeben. Mit kleineren Partikeln (d. h. 212 – 300 μm) wurde
Osteokonduktion aus der Wand des Hohlraums beobachtet, die Partikel
im Zentrum waren jedoch wiederum von fibrösem Bindegewebe umgeben, bevor
sie unter der Einwirkung von Phagozytenzellen verschwanden.
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Die
in Schepers et al. offenbarten Partikel wurden auch in orthopädischen
Bereichen mit Erfolg verwendet. Es wurden spezifisch Partikel im
Bereich von 300 bis 355 μm
in die Knöchelregion
eines Patienten implantiert, um Schraublöcher nach Entfernung einer Knochenplatte
zu füllen.
Eine Röntgen-Nachuntersuchung
zeigte, dass das Granulat die Knochengewebsbildung stimulierte.
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Es
ist zu beachten, dass die in Schepers et al. beobachtete Knochenbildung
durchweg im gesamten Defekt durch Osteogenese mittels Osteostimulation
unterstützt
durch Osteokonduktion aufgrund der Calciumphosphatschicht auftritt,
die vor der zentralen zellulär
vermittelten Disintegration gebildet wird. Nach zentraler Disintegration
werden die bioaktiven Glaspartikel vollkommen in Calciumphosphat
umgewandelt. Die Zusammensetzung und Größe des bevorzugten Granulats
im Patent von Scheper et al. ist dergestalt, dass die Partikel graduell
umgewandelt werden, wenn der defekte Ort vaskularisiert und mit
knochengewebsbildenden Zellen besiedelt wird. Die kleineren Partikel
reagierten zu schnell, wobei eine akute entzündliche Response entstand und
die Knochengewebsbildung dadurch beeinträchtigt wurde.
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Das
im Patent von Schepers et al. beschriebene Material ist für viele
Fälle der
Defektreparatur, für
die Partikel von erhöhter
Knochengewebsbildungsfähigkeit
nicht notwendig sind, geeignet. Es bleibt jedoch bei einigen Defektreparatur-Applikationen
ein Bedarf an einem Material mit größerer Reaktivität bestehen.
Diese Fälle
werden nachstehend ausführlicher
beschrieben.
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Zusammenfassung
der Erfindung
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Es
wurde gewünscht,
die Reihe nützlicher
Partikelgrößen für bioaktives
Granulat zu erweitern. Kleinere Partikel beschleunigen die Knochenreparatur
durch Bereitstellung von mehr Nuklei zur Knochengewebsbildung. Wenn
die Korrosions- und Resorptionsreaktionen außerdem dergestalt kontrolliert
werden könnten, dass
keine akuten entzündlichen
Response-Reaktionen ausgelöst
werden, die in die Knochengewebsbildung eingreifen, wird eine schnellere
Reparatur des Defekts erreicht. Durch Erkennen, dass sich der Kiefer
in einem Bereich des verstärkten
Flüssigkeitsflusses
befindet, d. h. in einer Region über
dem Hals, wurde postuliert, dass der Reichtum interstitieller Flüssigkeiten
und die angereicherte Blutversorgung in diesen Bereichen, zusammen
mit der erhöhten
Bioaktivität
kleinerer Partikel, zu den zuvor für das kleinere Granulat beobachteten imperfekten
Ergebnissen beitrug. Es wurde weiter gefolgert, dass die rigorose
Stoffwechselrate in den jungen adulten Hunden zur erhöhten entzündlichen
Response beitrug, die zuvor mit den kleineren Partikeln gesehen wurde.
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Ein
erfindungsgemäßer Aspekt
betrifft ein Verfahren zur Bildung von ossärem Gewebe in einem orthopädischen
Bereich an einer Stelle mit reduzierten Stoffwechselverhältnissen,
umfassend die Implantation von Partikeln aus bioaktivem Glas im
Größenbereich
von 200 bis 300 Mikrometern.
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Der
orthopädische
Bereich kann sich im Gliedmaßenskelett
befinden. Das Gliedmaßenskelett
wie in Principles of Human Anatomy, Gerard J. Tortora, Hrsg., S.
92 – 204,
Harper & Row,
New York, (1983) beschrieben (hierin unter Bezugnahme eingeschlossen),
schließt
den Schultergürtel – Schlüsselbein
und Schulterblatt; die oberen Extremitäten – Humerus, Ulna, Radius, Handwurzel-,
Mittelhand- und Fingerknochen; den Beckengürtel – Beckenknochen; und die unteren
Extremitäten – Femur,
Fibula, Tibia, Patella, Fußwurzel-,
Mittelfuß- und
Zehenknochen ein. Wie von einem Durchschnittsfachmann erkannt werden
wird, erfährt
das Gliedmaßenskelett
im Allgemeinen nicht den verstärkten
Flüssigkeitsfluss,
der im craniofacialen Skelett beobachtet wird. Der Begriff „Gliedmaßenskelett", wie hierin verwendet,
schließt
vergleichbare Regionen von nicht humanen Tieren ein.
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Die
Stoffwechselverhältnisse
werden durch das Alter und die genetische Disposition eines Menschen beeinflusst.
So werden zum Beispiel bei Menschen mit Osteoporose „reduzierte
Stoffwechselverhältnisse" beobachtet. Reduzierte
Stoffwechselverhältnisse
werden auch im Allgemeinen bei älteren
Menschen beobachtet. Ältere
Menschen, wie hierin definiert, schließen Menschen im Alter über 60 Jahren
ein, obwohl es Ausnahmen geben kann. Es sind auch andere Situationen
vorhanden, in denen sich reduzierte Stoffwechselverhältnisse
zeigen, die erfindungsgemäß eingeschlossen
sind. Obwohl bestimmte diagnostische Tests zur Bereitstellung von
Evidenz reduzierter Stoffwechselverhältnisse durchgeführt werden
können,
ist die Beurteilung nicht vollkommen empirisch. Die Beurteilung
kann jedoch ohne weiteres von einem Durchschnittsfachmann vorgenommen
werden. Es wird erkannt werden, dass das erfindungsgemäße Verfahren
an jedweder ossären Stelle
bei reduzierten Stoffwechselverhältnissen
verwendet werden kann.
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Es
wird auch in Erwägung
gezogen, dass es Orte des intermediären Flüssigkeitsflusses und Stoffwechsels
oder einer Entwicklung derartiger Orte gibt, für die das Vorhandensein eines
erfindungsgemäßen Implantatmaterials
wünschenswert
ist. Regionen, von denen im Allgemeinen angenommen wird, dass sie
Merkmale von verstärktem
Flüssigkeitsfluss
und Metabolismus aufweisen, könnten
weiters diese Merkmale unter bestimmten Umständen oder bei bestimmten Krankheitszuständen nicht
aufweisen. In diesem Fall wäre
die erfindungsgemäße Implantation
des Granulats in eine derartige Region angemessen, selbst wenn es
sich um das wie vorstehend beschriebene craniofaciale Areal handelt.
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Zu
den in Betracht gezogenen ossären
Defekten zählen
die folgenden, sind aber nicht darauf beschränkt: Cystische Defektreparaturen,
benigne und maligne Tumororte nach der Resektion, Knochenverlust, Frakturreparaturorte,
einschließlich
verzögert
oder schlecht heilender Stellen, Gelenkreparaturstellen, Osteoporose-bedingte
Defekte und periodontale Defekte.
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Die
hierin beschriebenen Zusammensetzungen und Verfahren können zur
veterinären
und humanen Applikation verwendet werden.
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Kurze Beschreibung
der Zeichnungen
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1 veranschaulicht die mit
Granulat aus 4555 Glas beobachtete Exkavation.
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2 veranschaulicht die mit
Granulat aus einer GI-Glaszusammensetzung beobachtete Exkavation.
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Ausführliche
Beschreibung
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Das
erfindungsgemäße Verfahren
beinhaltet die Implantation von Granulat aus bioaktivem Glas im Größenbereich
von ca. 200 bis ca. 300 Mikrometern. Das bioaktive Glasgranulat
enthält
Oxide aus Silicium, Natrium, Calcium und Phosphor in den folgenden
Gewichtsprozenten: 40 bis 58 % SiO2, 10
bis 30 % Na2O, 10 bis 30 % CaO und 0 bis
10 % P2O5. In einer
bevorzugten Ausführungsform
beträgt
die Zusammensetzung des bioaktiven Glasgranulats 45 % SiO2, 24,5 % Na2O, 24,5
% CaO und 6 % P2O5.
In einer anderen bevorzugten Ausführungsform beträgt die Zusammensetzung
des bioaktiven Glasgranulats 52 % SiO2,
21 % Na2O, 21 % CaO und 6 % P2O5.
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In
vorherigen Studien wurde unter Verwendung von Partikeln aus bioaktivem
45S5-Glas im Größenbereich
von 212 bis 300 Mikrometern eine Exkavation nicht realisiert. „Exkavation" wird als die Bildung
eines zentralen Hohlraums durch das Innere des Partikels zu einem
Zeitpunkt der vollständigen
Reaktionen des Partikels definiert, welche die Gelierung und Calciumphosphatschichtbildung
einschließt.
Osteoprogenitorzellen, einschließlich Mesenchymzellen, penetrieren
anschließend
in den Hohlraum und differenzieren sich in knochenbildende Zellen.
Ossäres
Gewebe wird folglich durch Osteostimulation vom Inneren des Defekts
ausgehend gebildet. Exkavation ist durch die Beobachtung von Zellen
in einem Partikel mit einem definierten Rand evident.
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Ein
Grund, warum eine Exkavation früher
mit kleineren Partikeln nicht realisiert worden sein könnte, besteht
in der umfangreichen Korrosionsreaktion dieser Partikel an einer
Stelle mit verstärktem
Flüssigkeitsfluss
und lebhaften Stoffwechselverhältnissen.
Dies führte
zu einer akuten entzündlichen
Response. Die Korrosionsreaktion läuft im Allgemeinen bei erhöhten Raten
mit vergrößertem Oberflächenbereich
und gleichzeitig vermindertem Partikeldurchmesser ab. Es wurde demgemäß angenommen,
dass Partikel aus bioaktivem Glas im Größenbereich von ca. 200 bis
ca. 300 Mikrometern in einigen Regionen des verstärkten Flüssigkeitsflusses
zu reaktiv sein könnten.
Es wurde erwartet, dass selbst an Stellen, an denen kein verstärkter Flüssigkeitsfluss
vorhanden ist, eine geringe Modifikation der Zusammensetzung erforderlich
wäre, um
die Exkavation mit kleineren Partikeln beobachten zu können.
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Es
wurde spezifisch Granulat aus bioaktiven Glaspartikeln im Größenbereich
von ca. 200 bis ca. 300 Mikron mit vier verschiedenen Glaszusammensetzungen
hergestellt. Das Granulat wurde unter Verwendung eines zuvor in
US-Patent Nr. 5,204, 106, beschriebenen Schmelz- und Mahlverfahrens,
dessen Offenbarung hierin unter Bezugnahme eingeschlossen ist, hergestellt.
Es wird jedoch erwartet, dass anhand anderer Verfahren hergestelltes
Granulat auch geeignet sein könnte.
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Die
verwendeten vier verschiedenen Zusammensetzungen sind in Tabelle
I aufgelistet. Die erste Zusammensetzung stellt die aus bioaktivem
Glas, die als 4555 bezeichnet wird, dar. GI bis GIII stellen Modifikationen
der Glaszusammensetzung dar.
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Eine
Implantation wurde in Defekten, die im Ilium von Kaninchen entstanden,
durchgeführt.
Das Ilium wies begrenzt Spongiosa auf, und Defekte lassen sich deshalb
nicht schnell durch neues Knochenwachstum reparieren. Das Ilium
befindet sich weiter nicht an einer Stelle des verstärkten Flüssigkeitsflusses.
Folglich wurde das Ilium als die Implantationsstelle gewählt. Kaninchen
wurden als ein zulässiges
Tiermodell zur Untersuchung der Response auf Materialien für sowohl
veterinären
als auch humanen Gebrauch gewählt.
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Es
wurde unerwartet festgestellt, dass Partikel mit der 45S5-Zusammensetzung
im Größenbereich von
200 bis 300 Mikrometer nach vier Wochen der Implantation exkaviert
wurden. Extensive Osteokonduktion mit direkter Knochenbindung an
Partikel wurde mit der Exkavation der Partikel beobachtet.
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Evidenz
von Zusammensetzungsänderungen
und Exkavation wurden auch mit der GI-Zusammensetzung bemerkt; bei
diesen Defekten werden auch überall
große
Knochenmengen gefunden.
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Beispiel 1
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Kaninchen
wurde Granulat von 200 bis 300 Mikrometern mit den in Tabelle I
aufgelisteten Zusammensetzungen implantiert. Jedem Kaninchen wurden
alle vier Zusammensetzungen implantiert. Zwei kreisförmige Defekte
mit einem Durchmesser von drei Millimetern (mm) wurden auf 15 mm
große
Zentren in jedem Ilium von weißen
Neuseeland-Kaninchen plaziert. Die Defekte wurden nacheinander in
drei Stufen, bis auf einen Enddurchmesser von 8 mm vergrößert und
mit Glasgranulat (200 – 300 μm) mit einer
der in Tabelle I gezeigten Zusammensetzungen gefüllt. Jeder Defekt wurde mit
Material einer einzelnen Zusammensetzung implantiert. Die Plazierung
erfolgte zufällig.
Die Kaninchen wurden vier Wochen nach der Implantation zur histologischen Untersuchung
der Reparatur getötet.
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Blockabschnitte
vom Ilium wurden exzidiert und in Polymethylmethacrylat eingebettet.
Es wurden fünf Serienschnitte
von jedem Defekt, von nahezu einem Durchmesser, angefertigt. Drei
Schnitte wurden gefärbt – jeweils
einer mit Trichrom, das im Allgemeinen zum Beobachten zellulärer Einzelheiten
verwendet wird; Giemsa, das als Kontrast für Knochen und das fibröse Bindegewebe
verwendet wird; und Paragon, das als Kontrast für Knochen- und fibröses Bindegewebe
und Glas sowie für
Zelldetails verwendet wird.
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Die
histologischen Beobachtungen von drei Kaninchen sind nachstehend
in Tabelle II ersichtlich. In der Tabelle stellen „RC", „RA", „LC" und „LA" rechte und linke
caudale bzw. cephalische Defekte dar. „Caudal" verweist auf den Defekt, der sich bei
dem Tier mehr steißwärts befindet. „Cephalisch" bezieht sich auf
den Defekt, der bei dem Tier mehr kopfwärts positioniert ist. Die „Gruppen"-Zahlen entsprechen
den in Tabelle I aufgelisteten. „Exkavation" wurde zuvor beschrieben. „Zusammensetzungsänderungen" sind die Änderungen
der Färbung
und des Farbtons der Partikel, die nach dem Färben beobachtbar sind. Dies
ist Indikativ für
Glaskorrosionsreaktionen, die zu Änderungen in der chemischen
Zusammensetzung des Granulatmaterials führen. „Knochenfüllung" ist in Bezug auf die Reparatur des
individuellen Defekts definiert. Diese kann als ein normaler Reparaturvorgang
auftreten und ist nicht unbedingt auf die Verwendung des Materials
als solches zurückzuführen. Sie
bezieht sich nicht auf Vergleiche mit einer Kontrolle. „Makrophagen-Disintegration" verweist auf die Beobachtung
phagozytierender Zellen in unmittelbarer Nähe zur Außenseite des Granulats: Das
muschelförmige
Aussehen von einigen der Granulate wird durch diese Zellen verursacht.
Die Skala ist wie folgt: „ND" zeigt an, dass keine
Beobachtung versucht wurde, „-" zeigt an, dass der
Gegenstand nicht beobachtet wurde, „+" zeigt an, dass der Gegenstand auftrat, „++" zeigt an, dass viel
von dem Gegenstand beobachtet wurde, „+++" zeigt an, dass der Gegenstand ausgiebig
beobachtet wurde.
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Im
Fall der 45S5-Zusammensetzung des spezifizierten Größenbereichs
reagierten die Partikel vollständig
mit sichtbarer Evidenz von Exkavation am Kern. Dies wird in 1 veranschaulicht. 1 stellt Gewebe von Kaninchen
12RA dar, das mit Trichrom gefärbt
und bei einer Vergrößerung von
100x angesehen wurde. Exkavation ist durch die Pfeile angezeigt.
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Die
mit GI-Granulat einhergehende Reaktionsschicht erstreckte sich nach
vier Wochen ca. halbwegs in die Zentren; die Partikel hatten zu
diesem Zeitpunkt nicht vollkommen reagiert, Exkavation fand jedoch
statt. Dies wird in 2 veranschaulicht. 2 stellt Gewebe von Kaninchen
9LA dar, das mit Trichrom gefärbt
wurde und bei einer Vergrößerung von
100x angesehen wurde. Die Region der Exkavation, die abläuft, wird
durch den Pfeil angezeigt.
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Partikel
von der GII-Zusammensetzung wiesen eine sehr dünne Reaktionsschicht auf, die
aufgrund der Makrophagen-Resorption der Oberfläche in ausgewählten Arealen
ein mottenzerfressenes Aussehen aufwies. Die Verwendung von GIII-Partikeln
resultierte in reichlich Makrophagen in unmittelbarer Nähe des Granulats
und eine Abwesenheit weitreichender Zusammensetzungsänderungen
der Oberfläche.
Im Fall von GII- und GIII-Materialien wurde weniger Knochenapposition
am Glasgranulat beobachtet.
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Mit
Vorstehendem ist die erfindungsgemäße Erläuterung und keine Einschränkung in
irgendeiner Weise beabsichtigt. Der Durchschnittsfachmann wird erkennen,
dass Modifikationen vorgenommen werden können, die sich im erfindungsgemäßen Sinne
und Umfang wie in den anhängenden
Ansprüchen
definiert, befinden.
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