ES2227554T3 - Granulos bioactivos para la formacion de tejido oseo. - Google Patents

Abstract

LA PRESENTE INVENCION SE REFIERE A UN METODO PARA FORMAR TEJIDO OSEO EN CUALQUIER PARTE DE TEJIDO OSEO DE ESTADO METABOLICO REDUCIDO, QUE CONSISTE EN LA IMPLANTACION DE PARTICULAS DE VIDRIO BIOACTIVO CON UNA GRANULOMETRIA COMPRENDIDA ENTRE APROXIMADAMENTE 200 MICROMETROS Y 300 MICROMETROS. LAS PARTICULAS ESTAN FORMADAS POR APROXIMADAMENTE 40 % EN PESO A APROXIMADAMENTE 58 % EN PESO DE DIOXIDO DE SILICIO, APROXIMADAMENTE 10 % EN PESO A APROXIMADAMENTE 30 % EN PESO DE OXIDO DE SODIO, APROXIMADAMENTE 10 % EN PESO A APROXIMADAMENTE 30 % EN PESO DE OXIDO DE CALCIO, Y HASTA APROXIMADAMENTE 10 % EN PESO DE PENTOXIDO DE FOSFORO.

Description

Gránulos bioactivos para la formación de tejido óseo.

Campo técnico

La presente invención se refiere a materiales de implante de vidrio bioactivo.

Antecedentes de la invención

La biocompatibilidad de los vidrios bioactivos, tal como se manifiesta por la aposición ajustada de tejido duro a las partículas vítreas implantadas, ha sido demostrada continuamente desde 1971. Concretamente, la composición de uno de estos vidrios bioactivos, 45S5 Bioglass®, en un principio fue presentada por Hench et al., J. Biomed. Mater. Res. Symp., 2:117-141 (1971). La naturaleza de la interfase de vidrio / tejido óseo ha sido discutida en términos de formación de una región reactiva en la superficie del vidrio. Se estableció que el intercambio iónico entre el líquido extracelular y el vidrio en la superficie transforma el constituyente de sílice del vidrio en un gel al mismo tiempo que aumenta el pH del medio circundante local. Simultáneamente, una fina capa de fosfato cálcico se forma en la superficie exterior del vidrio transmitida a través de la actividad celular. El hueso crece por aposición sobre el vidrio bioactivo colocado de manera adyacente a las superficies óseas y el hueso nuevo puede ser dirigido posteriormente, sobre distancias cortas. En el caso de que el vidrio bioactivo tenga la forma de gránulos, el hueso nuevo puede ser dirigido de gránulo en gránulo.

Se han descrito anteriormente los gránulos de vidrio bioactivo. La Patente de los Estados Unidos No. 4.239.113 describe una composición para la preparación de cemento óseo. El cemento tiene una parte inorgánica que comprende entre el 15 y el 75% en peso de cemento. La parte inorgánica contiene además polvo cerámico de vidrio bioactivo que tiene un tamaño de partículas de 10-200 micrómetros en una parte del 90-99% en peso y entre un 1 y un 10% de fibras minerales vítreas en peso. La composición del cemento óseo contiene además una mezcla de metil-metacrilato y de copolímeros de metil-metacrilato, un catalizador de curación, y, preferentemente, un acelerador.

La Patente de los Estados Unidos No. 4.851.046 describe unas composiciones que contienen partículas de 45S5 Bioglass®, de varios rangos de tamaños para su utilización en aplicaciones periodontales. Se ha afirmado que las partículas con un rango más amplio de tamaños pueden producir una mezcla clínicamente más deseable. Un rango de tamaños de partículas de 90-710 micrómetros ha sido descrito de manera específica como siendo el más eficaz. Los polvos de vidrio se mezclaban bien con la sangre y formaban una mezcla cohesiva que paraba también la hemorragia.

La Patente de los Estados Unidos No. 5.204.106, a favor de Schepers, et al., el 20 de abril de 1993 (incorporada aquí como referencia), revela que las partículas de vidrio bioactivo que tengan la composición de 45S5 dentro del rango estrecho de tamaños de 280 a 425 micrómetros (\mum) provocan una respuesta biológica claramente alterada con respecto a la descrita anteriormente. Las partículas dentro de este rango específico de tamaños se implantaron en el hueso de la mandíbula de perros adultos jóvenes y se desintegraron desde el interior, es decir, se excavaron, desaparecieron, y fueron sustituidas progresiva y rápidamente por tejido óseo más que por tejido fibroso. Se revela que, como las partículas se desintegran, el interior constituye un medio altamente protegido que posibilita crear y mantener condiciones favorables para la diferenciación de las células mesénquimales en osteoblastos. Cuando se implantaron partículas de vidrio bioactivo 45S5 fuera del rango específico de tamaños, no se observó sin embargo ninguna excavación. Con partículas mayores (es decir, 425-850 \mum), no existía ninguna desintegración central con resorción o disolución del vidrio y sustitución por tejido óseo. Se observó un crecimiento externo del tejido óseo por osteoconducción desde la pared de la cavidad, pero las partículas en el centro de la cavidad estaban rodeadas de tejido fibroso. Con partículas más pequeñas (es decir 212-300 \mum), se observó la osteoconducción desde la pared de la cavidad, pero, de nuevo, las partículas en el centro estaban rodeadas de tejido fibroso, antes de desaparecer bajo la acción de las células fagocitarias.

Las partículas que revela Schepers et al., han sido utilizadas también en situaciones ortopédicas con éxito. Concretamente, se implantaron partículas en el rango de 300 a 355 \mum dentro del tobillo de un paciente para rellenar los huecos de los tornillos al quitar la placa de un hueso. El tratamiento complementario por rayos X reveló que los gránulos estimulaban la formación del tejido óseo.

Es notable como la formación ósea observada en Schepers et al. tiene lugar en toda la parte defectuosa por medio de la osteogénesis por osteoestimulación, asistida por la osteoconducción debido a la capa de fosfato cálcico que se forma antes de la desintegración central, celularmente transmitida. A la desintegración central, las partículas de vidrio bioactivo se transforman totalmente en fosfato cálcico. La composición y el tamaño de los gránulos preferidos en la patente de Schepers et al. son tales que las partículas se transforman gradualmente ya que la parte defectuosa llega a vascularizarse y a poblarse de células formadoras de tejido óseo. Las partículas más pequeñas reaccionaron demasiado rápido, generando una respuesta inflamatoria aguda, impidiendo por este medio la formación de tejido óseo.

El material descrito en la patente de Schepers et al., es adecuado para muchos casos de reparación de defectos donde las partículas con capacidad incrementada de formación de tejido óseo no son necesarias. Sin embargo, sigue existiendo la necesidad de un material con mayor reactividad en algunas aplicaciones de reparación de defectos. Estos casos se describen con más detalles a continuación.

Sumario de la invención

Se deseaba ampliar el rango de los tamaños de partículas útiles para gránulos bioactivos. Las partículas más pequeñas aceleran la reparación ósea al proporcionar más núcleos para la formación de tejido óseo. Además, si las reacciones de corrosión y resorción pudieran controlarse de modo que no hubiera reacciones de respuesta inflamatoria aguda provocadas por la interferencia con la formación de tejido óseo, se lograría una reparación más rápida de la parte defectuosa. Al reconocer que la mandíbula se encuentra en una zona con circulación intensificada de líquidos, es decir en una zona por encima del cuello, se consideró que la abundancia de líquidos intersticiales y la circulación de sangre enriquecida en estas zonas, junto con la bioactividad incrementada de las partículas más pequeñas, habían contribuido a los resultados incompletos anteriormente observados para los gránulos más pequeños. Además, se comprendió que el ritmo metabólico riguroso en los perros adultos jóvenes había contribuido a la respuesta inflamatoria intensificada previamente observada con las partículas más pequeñas.

En un aspecto, la presente invención se refiere a un método para formar tejido óseo en un emplazamiento ortopédico en una zona con estado metabólico reducido el cual comprende la implantación de partículas de vidrio bioactivo situadas en un rango de tamaños de 200 a 300 micrómetros.

El emplazamiento ortopédico puede situarse en el esqueleto apendicular. El esqueleto apendicular tal como se describe en Principles of Human Anatomy, Gerard J. Tortora, ed., pp 92-204, Harper & Row, New York, (1983) (incorporado aquí como referencia) incluye la cintura escapular (clavícula y omóplato); las extremidades superiores (húmero, cubito, radio, carpo, metacarpo y falanges); cintura pélvica (hueso pélvico); y las extremidades inferiores (fémur, peroné, tibia, rótula, tarso, metatarso y falanges). Como lo entenderá un especialista en el arte, el esqueleto apendicular no experimenta generalmente ninguna circulación intensificada de líquidos observada en el esqueleto cráneo-facial. El término "esqueleto apendicular", tal como se utiliza aquí, incluye las regiones comparables en los animales.

Los estados metabólicos están influenciados por la edad y la disposición genética de un sujeto. Por ejemplo, el "estado metabólico reducido" se observa en sujetos con osteoporosis. Los estados metabólicos reducidos se observan generalmente también en las personas mayores. El término "mayor" tal como se define aquí, incluye a las personas de 60 años y más, aunque pueda haber excepciones. Existirán también otras situaciones en las cuales se muestre un estado metabólico reducido, que la presente invención abarca. Aunque puedan realizarse algunas pruebas de diagnóstico para evidenciar el estado metabólico reducido, la evaluación no es totalmente empírica. Sin embargo, los especialistas en el arte pueden realizar una evaluación fácilmente. Se valorará que el método de acuerdo con la invención pueda utilizarse en cualquier emplazamiento óseo en un estado metabólico reducido.

Se plantea que existen emplazamientos con circulación intermedia de líquidos y de metabolismo, o una evolución de estos emplazamientos, para los cuales es deseable tener un material de implante de acuerdo con la invención. Además, las regiones consideradas generalmente por tener las características de una circulación intensificada de líquidos y de metabolismo pueden no mostrar estas características en ciertas circunstancias, o en algunos estados de enfermedad. En este caso, la implantación de los gránulos de acuerdo con la presente invención sería apropiada en esta región, aun si se encuentra en la zona cráneo-facial tal como se ha descrito anteriormente.

Los defectos óseos planteados incluyen, pero no se limitan a los siguientes: reparaciones de defectos císticos, emplazamientos de tumores benignos y malignos a su resección, pérdida de hueso, emplazamientos de reparaciones de fracturas incluso tardías- o emplazamientos de no-unión, emplazamientos de reparación de las articulaciones, defectos relacionados con la osteoporosis, y defectos periodontales.

Las composiciones y métodos descritos aquí pueden utilizarse en aplicaciones veterinarias y humanas.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 describe la excavación observada con los gránulos de vidrio 45S5.

La Figura 2 describe la excavación observada con los gránulos con composición de vidrio Gl.

Descripción detallada

El método de acuerdo con la invención se refiere a la implantación de gránulos de vidrio bioactivo en el rango de tamaños desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 300 micrómetros. Los gránulos de vidrio bioactivo contienen óxidos de silicio, sodio, calcio, y fósforo en los siguientes porcentajes en peso: del 40 al 58% de SiO_{2}, del 10 al 30% de Na_{2}O, del 10 al 30% de CaO, y del 0 al 10% de P_{2}O_{5}. En una realización preferida, la composición de los gránulos de vidrio bioactivo es del 45% de SiO_{2}, del 24,5% de Na_{2}O, del 24,5% de CaO, y del 6% de P_{2}O_{5}. En otra realización preferida, la composición de los gránulos de vidrio bioactivo es del 52% de SiO_{2}, del 21% de Na_{2}O, del 21% de CaO, y del 6% de P_{2}P_{5}.

En los estudios previos mediante la utilización de partículas de vidrio bioactivo 45S5 cuyo tamaño oscilaba entre 212 y 300 micrómetros, no se produjo ninguna excavación. El término "excavación" se define como formación de una cavidad central en el interior de la partícula en el momento de la reacción completa de la partícula que incluye la gelificación y la formación de una capa de fosfato cálcico. Posteriormente, las células osteoprogenitoras, incluidas las células mesenquimales, penetran en la cavidad y se diferencian en células de formación ósea. Así, el tejido óseo se forma por osteoestimulación desde dentro del defecto. La excavación es evidente al observar las células dentro de una partícula que tenga un borde definido.

Una razón por la cual la excavación puede no haberse realizado anteriormente con partículas más pequeñas es la reacción de corrosión abundante de estas partículas en un emplazamiento con circulación intensificada de líquidos y con un estado metabólico vigoroso. Esto condujo a una respuesta inflamatoria aguda. Generalmente, la reacción de corrosión continúa a velocidades incrementadas con una zona superficial incrementada y, de manera concomitante, un diámetro de partícula reducido. En consecuencia, se pensó que las partículas de vidrio bioactivo con un rango de tamaños desde aproximadamente 200 hasta aproximadamente 300 micrómetros puede ser demasiado reactivo en algunas regiones con circulación intensificada de líquidos. Se esperaba que, aun en emplazamientos que no tenían una circulación intensificada de líquidos, alguna modificación de la composición sería necesaria para observar la excavación con partículas más pequeñas.

Se prepararon de manera específica unos gránulos de partículas de vidrio bioactivo cuyo rango de tamaños se encontraba entre aproximadamente 200 y aproximadamente 300 micras que tuvieran cuatro composiciones de vidrio distintas. Los gránulos se prepararon mediante la utilización del proceso derivado de la fusión y trituración descrito previamente en la Patente de los Estados Unidos No. 5.204.106, cuyo descubrimiento se incorpora aquí como referencia. Sin embargo, se espera que puedan ser también adecuados los gránulos preparados por otros procesos.

Las cuatro composiciones distintas utilizadas figuran a continuación en la Tabla I. La primera composición representa la del vidrio bioactivo designado por 45S5. GI hasta GIII representan las modificaciones de la composición de vidrio.

TABLA I

1

La implantación se realizó en defectos creados en el ilion de los conejos. El ilion tiene un hueso esponjoso limitado, por lo tanto, los defectos no se reparan rápidamente mediante el crecimiento de hueso nuevo. Además, el ilion no se encuentra en un emplazamiento con circulación intensificada de líquidos. Así, se eligió el ilion como emplazamiento para la implantación. Los conejos fueron elegidos como modelo de animal aceptado para estudiar la respuesta a los materiales tanto para su utilización veterinaria como para su utilización humana.

De manera inesperada, se descubrió que las partículas que tenían la composición 45S5 cuyo rango de tamaños se encontraba entre 200 y 300 micrómetros, se estaban excavando a las cuatro semanas de implantación. Se observó una osteoconducción extensiva con unión directa del hueso a las partículas en asociación con la excavación de las partículas. Se observó también la evidencia de los cambios composicionales y de la excavación con la composición GI; se encuentran también por todas estas partes defectuosas grandes cantidades de hueso.

Ejemplo 1

Se implantaron a los conejos unos gránulos de 200 a 300 micrómetros que tenían las composiciones que figura en la Tabla I. Se implantaron a cada conejo las cuatro composiciones. Se colocaron dos defectos circulares de tres milímetros (mm) de diámetro sobre unos puntos centrales de 15 mm en cada ilion de los conejos blancos de Nueva Zelanda. Se ampliaron secuencialmente los defectos en tres fases hasta un diámetro final de 8 mm y se rellenaron con gránulos de vidrio (200-300 \mum) que tenían una de las composiciones indicadas en la Tabla I. Se implantó en cada defecto un material de composición única. La colocación fue al azar. Los conejos fueron sacrificados cuatro semanas después de la implantación para el reconocimiento histológico de la reparación.

Se sajaron unas secciones en bloque de los iliones y se sumergieron en polimetil-metacrilato. Se obtuvieron cinco secciones consecutivas de cada defecto, cerca de un diámetro. Se coloraron tres secciones - -cada una con tricromo que se utiliza generalmente para observar el detalle celular; Giemsa, que se utiliza para contrastar el tejido óseo y fibroso; y Paragón, que se utiliza para contrastar el tejido óseo y fibroso y el vidrio, y para el detalle celular.

Las observaciones histológicas a partir de tres conejos se presentan en la Tabla II a continuación. En la tabla, "RC", "RA", "LC", y "LA" representan respectivamente los defectos caudales y cefálicos de la derecha y de la izquierda. "Caudal" se refiere al defecto posicionado más hacia la parte posterior del animal. "Cefálico" se refiere al defecto posicionado más hacia la cabeza. Los números de "Grupo" corresponden a los que figuran en la Tabla I. "Excavación" ha sido descrita anteriormente. "Cambios de composición" son aquellos cambios de coloración y matiz de las partículas que se pueden observar cuando se coloran. Esto es indicativo de las reacciones de corrosión del vidrio que conducen a los cambios en la composición química del material granulado. "Relleno óseo" se define en términos de reparación del defecto individual. Esto puede tener lugar como un proceso reparador normal y, por lo tanto, no se debe necesariamente a la utilización del material en sí. No está relacionado con la comparación con un control. "Desintegración de los Macrófagos" se refiere a la observación de las células fagocitarias muy próximas de la parte exterior de los gránulos: Estas células provocan el aspecto festoneado de algunos gránulos. La escala es como sigue: "ND" indica que no se intentó ninguna observación, "-" indica que no se observó el elemento, "+" indica que el elemento se encontró, "++" indica que gran parte del elemento fue observado, "+++" indica que el elemento fue observado de manera exten-
siva.

En el caso de la composición de 45S5 del rango de tamaños especificado, las partículas reaccionaron totalmente con la evidencia visible de la excavación en el núcleo. Esto viene descrito en la Figura 1. La Figura 1 representa el tejido procedente del Conejo 12RA colorado con tricromo y visto con aumento de 100 diámetros. La excavación se indica con las flechas.

La capa de reacción asociada con los gránulos de GI se extendió aproximadamente a medio camino dentro de los centros a las cuatro semanas; las partículas no reaccionaron completamente en este período de tiempo, pero la excavación progresaba. Esto viene representado en la Figura 2. La Figura 2 representa el tejido procedente del Conejo 9LA colorado con tricromo y visto con aumento de 100 diámetros. La región de excavación en progreso se indica con la flecha.

Las partículas de la composición de GII tenían una capa de reacción muy fina que mostraba un aspecto como si estuviera comida por las polillas debido a la resorción de los macrófagos de la superficie en determinadas zonas. La utilización de las partículas GII resultó en una abundancia de macrófagos muy cerca de los gránulos y en la ausencia de cambios mayores de la composición de la superficie. En el caso de los materiales GII y GIII, se observó menos aposición del hueso a los gránulos de vidrio.

Lo anteriormente expuesto tenía la intención de ilustrar la invención y no la limita de ningún modo. Los especialistas en el arte reconocerán que pueden realizarse modificaciones, lo que se encuentra dentro del espíritu y del alcance de la invención tal como se define en las reivindicaciones adjuntas.

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(Tabla pasa a página siguiente)

TABLA II

2

Claims (4)

1. La utilización de partículas que comprenden esencialmente:

- del 40 al 58% de SiO_{2},

- del 10 al 30% de Na_{2}O,

- del 10 al 30% de CaO, y

- del 0 al 10% de P_{2}O_{5}

en peso en un rango de tamaños de 200 a 300 micrómetros, para la fabricación de una composición para formar tejido óseo en un defecto ortopédico en un emplazamiento de estado metabólico reducido, en la cual dichas partículas deben transformarse dentro de dicho defecto, y en la cual las partículas individuales se transforman en excavadas, formando una capa exterior de fosfato cálcico con una cavidad central dentro de la cual las células osteoprogenitoras penetran y se diferencian en células formadoras de hueso lo que, en asociación con la osteoconducción, resulta en la formación de dicho tejido óseo.

2. Una utilización según la reivindicación 1, caracterizada porque dichas partículas comprenden:

- del 42 al 54% de SiO_{2},

- del 15 al 27% de Na_{2}O,

- del 15 al 27% de CaO, y

- del 3 al 8% de P_{2}O_{5}, en peso.

3. Una utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dichas partículas comprenden aproximadamente el 45% de SiO_{2}, aproximadamente el 24,5% de Na_{2}O, aproximadamente el 24,5% de CaO, y aproximadamente el 6% de P_{2}O_{5}, en peso.

4. Una utilización según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque dichas partículas comprenden aproximadamente el 52% de SiO_{2}, aproximadamente el 21% de Na_{2}O, aproximadamente el 21% de CaO, y aproximadamente el 6% de P_{2}O_{5}, en peso.