CH680900A5

CH680900A5 -

Info

Publication number: CH680900A5
Application number: CH343289A
Authority: CH
Inventors: Horst Dressel; Barbara Leuner; Hans Apel; Werner Hein; Thomas Bartels; Hans-Ullrich Block; Hans-Juergen Mest; Christel Taube; Georg Berger; Gabriele Steinborn; Renate Sauer
Original assignee: Ilmenauer Glaswerke Gmbh
Priority date: 1988-09-27
Filing date: 1989-09-21
Publication date: 1992-12-15
Also published as: DE3925185A1; DD285240A7; IT1232237B

Description

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Beschreibung

Die Erfindung betrifft osteoinduktives Knochenersatzmaterial auf Basis calciumphosphathaltiger Stoffe sowie Verfahren zur Herstellung desselben.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die Wirkung von Prostaglandinen ist in der Patentliteratur vielfältig beschrieben.

Ganz allgemein werden Prostaglandine (PG) zur medikamentösen Behandlung von Entzündungszu-ständen (DE-3 404 209 A1), jedoch auch die von den PG abgeleiteten Derivate und Analoga zur Behandlung von arteriellen Verschlusskrankheiten (DE 3 631 169 A1), zur Behandlung der Schädigungen der Leber, der Bauchspeicheldrüse und der Niere (DE-3 427 797 A1), zur Behandlung von Zell-Schädigungen des Verdauungssystems, der Leber und der Bauchspeicheldrüse (DE-3 318 571 A1) genannt. Auffallend ist, dass anscheinend eine stärkere Hinwendung zur therapeutischen Nutzung der PG der E-Serie erfolgt. Beispielsweise werden PG der E-Reihe zur Erweiterung des Gebärmutterhalses eingesetzt (DE-3 307 816 A1), PG Ei, E2 und E3 dienen der Krebsprophylaxe (EP-106 571), PG E2 findet therapeutische Anwendung bei Erhöhung des Augendrucks und beim sog. grünen Star (Glaucoma) (EP-93 390), PG Ei wurde zur Behandlung von Schlagaderverengungen (Arteriostenosen) (EP-97 481) vorgeschlagen etc.

Eine weitere Serie von Beispielen geht auf die Kombination mit «pharmazeutisch akzeptierten Trägerstoffen» (EP-249 194) ein. In diesem Sinne sind Adsorbate von PG zu nennen, die an vorverkleisterte Stärke (DE-304 880 A1), Crospovidone (DE-3 304 867 A1) und Dextrane (DE-3 304 864 A1) gebunden sind.

Andererseits ist z.B. Tricalciumphosphat (TCP) als Pharmakadepotträger für Gentamyzin etc. genannt worden (vergi. EP-34 004). Für die o.g. Anwendungen, d.h. in Verbindung mit PG, erscheint TCP als Trägerwerkstoff nicht geeignet, da z.B. es bekannt ist, dass TCP subkutan angewendet zu Reizungen führen kann.

In Knochengewebe hingegen sind das TCP bzw. geeignete Modifizierungen mit Erfolg zur Knochendefektbehebung angewendet worden und man kann auf die begrenzte Resorbierbarkeit dieses Knochenersatzmaterials verweisen (EP-A 237 043). Allerdings wurde vielfach in der wissenschaftlichen Literatur hierzu auf die zu langen Resorptionszeiten hingewiesen, d.h. eine verzögerte Reossifikation.

In der wissenschaftlichen Literatur zur Anwendung der PG wurde in letzter Zeit u.a. auch auf eine die Knochenbildung beeinflussende Wirkung von Prostaglandin E2 hingewiesen (Jee, W.S.S. et al.: The ef-fects of PG E2 in growing rats: increased metaphyseal hard tissue and cortico-endosteal bone formation; Calcif. Tissue Int. Vol. 37 [1985] pp. 148-157). In dieser Arbeit wurden Bereiche eines eingeschränkten und eines verstärkten Knochenwachstums nachgewiesen.

Im US-P 4 621 100 wird eine Behandlung der Osteoporose-Krankheit mit PG der E-Serie bzw. mit deren Derivaten auch für den Bereich der Humanmedizin vorgeschlagen. Die Wirkstoffzuführung erfolgt gemäss dem Erfindungsanspruch oral. Die beschriebene Wirkung der PG-Stoffe entsprechend der Beispiele ist mehr oder weniger als systemische, den gesamten Knochenbau betreffend, dargestellt.

Unbekannt hingegen ist, wie PG beispielsweise vorteilhaft zur Behebung von mittelgrossen bis grossen Knochendefekten im Bereich der Humanmedizin eingesetzt werden könnten und wie man das Applizieren der in Frage kommenden geringen Dosen für derartige Anwendungen vorzugsweise auf diesen Defektbereich konzentriert.

Ziel der Erfindung

Es ist das Ziel der Erfindung, die geschilderten Nachteile des Standes der Technik zu überwinden. Wesen der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein modifiziertes keramisches Knochenimplantat sowie ein Verfahren zu seiner Herstellung zu entwickeln, das gezielt osteoinduktiv wirkt, die Reossifikation verbessert und zur Füllung von Knochendefekten der unterschiedlichsten Grösse geeignet ist, wodurch es in allen Bereichen der Chirurgie breite Anwendung finden kann.

Diese Aufgabe wird mittels einem osteoinduktiven Knochenersatzmaterial gemäss dem Wortlaut nach Anspruch 1 gelöst. Erfindungsgemäss behandelt man oberflächenreaktive (bioaktive) Materialien, die OH-Gruppen und/oder Silangruppen auf ihrer Oberfläche vorzuliegen haben, mit Prostaglandinen der E-Serie oder stabilisierten Prostaglandinen der E-Serie. Die über die OH-Gruppen erzielte Bindung mit PG führt zu einer verzögerten Freisetzung durch Desorption nach der Implantation in den Organismus von Tieren oder Menschen. Eine noch bessere Bindung und damit weiter verzögerte Freisetzung erreicht man, indem ein oberflächenreaktives (bioaktives) anorganisches Knochenersatzmaterial auf Basis calciumphosphathaltiger Stoffe silanisiert wird oder, sofern dies nicht ohne weiteres möglich ist, nach einer für diese Stoffe geeigneten Vorbehandlung mit Basen zur Aufbringung dieser OH-Gruppen silanisiert. Sodann können Prostaglandine der E-Serie oder stabilisierte Prostaglandine der E-Serie an diese Silanschicht angekoppelt werden.

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Diese chemische Ankoppelung bewirkt eine verzögerte Freisetzung. Die Verzögerungsrate ist dabei in jedem Fali höher als bei reiner Oberflächenadsorption.

Als oberflächenreaktives (bioaktives) Knochenersatzmaterial bieten sich sowohl resorbierbare Materialien, wie alpha- und beta-Tricalciumphosphat (TCP), davon abgeleitete oberflächenmodifizierte Formen, die eine höhere Calciumfreisetzung, als der darunter liegende Grundkörper aufweisen als auch langzeitstabiles Knochenersatzmaterial an. Als oberflächenreaktives (bioaktives), langzeitstabiles Implantatmaterial werden Hydroxylapatit und entsprechende Glaskeramiken sowie deren oberflächenmodifizierte Formen angesehen, deren Oberflächenschicht eine höhere Calciumfreisetzung als der darunter liegende Grundkörper aufweist. Darüber hinaus können die genannten Stoffe auch als anorganisch-organischer Komposit angewendet werden, wobei das organische Material ein biokompatibles Polymeres aus den Gruppen Polyurethan, Epoxidharz, monomerfreier epoxidierter polymerer Kohlenwasserstoff, Polyhydroxybuttersäure, Polylaktate oder Poiycarbonsäure ist.

Dabei ist es gleichgültig, ob das anorganische Knochenersatzmaterial als Implantatformkörper oder ais Granulat mit dem PG der E-Serie in Verbindung gebracht wird. Während beim Implantatformkörper die freie Oberfläche für die adsorptive Bindung festliegt, ist dies bei der Verwendung eines Granulates zur Knochendefektfüllung nicht der Fall. Daher ist es im letzteren Fall sinnvoll, ein mit PG der E-Serie behandeltes Granulat mit einem unbehandelten Granulat kombiniert anzuwenden. Dieser Zwang einer kombinierten Anwendung kann z.B. dadurch eintreten, dass beim Ausräumen einer Knochenzyste die zur Füllung notwendige Menge vor der Operation nicht feststeht.

Daher ist es erforderlich, die mit PG der E-Serie versehenen Implantatgranulate auf eine Menge zu beschränken, die garantiert zur Auffüllung eingesetzt werden muss.

Der Gehalt der Prostaglandinkomponente wird im Bereich von ca. 2 bis 6, vorzugsweise 3 bis 4 Milligramm PG der E-Serie oder deren Derivate oder umgerechnet stabilisierte Formen der PG der E-Serie pro Patient liegen, wobei eine spontane Freisetzung stets unter ca. 3 Milligramm liegen sollte.

Granulate von beispielsweise verschiedenen TCP-Phasen bzw. Gemische von TCP-Phasen etc. werden häufig als resorbierbare Knochenersatzmaterialien verwendet.

Eine Erhöhung der Silanisierungsfähigkeit dieser auf der Oberfläche keine OH-Gruppen aufweisenden Stoffe wird durch eine eigens dafür entwickelte Behandlung mit einer Base erreicht, die von toxischen Begleitkomponenten frei sein sollte.

Eine besondere Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens ist dadurch gekennzeichnet, dass man Tricalciumphosphat-Formkörper oder -Granulat zunächst mit einer von toxischen Begleitkomponenten freien OH-Ionen tragenden Base behandelt. Dieses TCP-Material kann sowohl aus der alpha-TCP-Phase als auch aus der beta-TCP-Phase, gleichwohl auch aus Gemischen beider Phasen bestehen. Dieses Gemisch wiederum kann dabei innerhalb eines keramischen Gefüges als mechanisch fest verbunden zum Einsatz gelangen, es kann jedoch auch durch einfaches Vermischen entsprechender Phasenanteile gebildet werden. Darüber hinaus eignet sich auch oberflächenmodifiziertes TCP-Material, wie beispielsweise ein oberflächenbehandeltes alpha-TCP, das eine höhere Calciumfreisetzung als der darunter liegende Grundkörper aufweist (siehe DD 258 713).

Mit dem Begriff Granulat verbindet sich ein Partikelgemisch der Kornbereiche zwischen 63 bis 800 um vorzugsweise zwischen 200 bis 500 um für den Einsatz im stomatologischen Fachbereich und 200 bis 800 um für den Einsatz im orthopädischen Fachbereich.

Für die Behandlung mit der OH-Ionen tragenden Base sind im Prinzip alle Basen geeignet, die frei von toxischen Begleitkomponenten sind, wie u.a auch NaOH, KOH, Ca(OH)2.

Diese Wahl der Base hat einen bestimmten Einfluss auf das Ergebnis der Freisetzung von Prostaglandinen der E-Serie oder stabilisierten Prostaglandinen der E-Serie und wird ferner unter dem Gesichtspunkt getroffen, ob die Anwesenheit von - an sich zwar geringen Mengen - an die Base bildenden Kationen dem vorgesehenen Einsatzzweck abträglich ist oder nicht. Die Behandlung mit einer OH-Ionen tragenden Base erfolgt prinzipiell her in entsprechenden wässrigen Lösungen der pH-Werte zwischen ca. 7,5 und 9,5. Im Hinblick auf die Stabilität von Prostaglandinen der E-Serie oder stabilisierten Prostaglandinen der E-Serie sollte der pH bei der Beladung des Granulates den Wert 9 nicht übersteigen.

Das Knochenersatzgranulat auf TCP-Basis wird in diese Lösung eingebracht und auf Temperaturen zwischen 50°C und dem Kochpunkt der Lösung ca. 30 bis 300 Minuten lang erhitzt. Eine Trocknung des TCP-Materials kann bei einer Temperatur zwischen ca. 60 bis 150°C erfolgen (0,5 bis 3 Stunden lang).

Es hat sich nun überraschend gezeigt, dass auf diese Weise vorbehandeltes TCP-Material analog zu anderen oberflächenreaktiven (bioaktiven) Trägerstoffen ebenfalls Prostaglandin der E-Serie oder stabilisierte Prostaglandine der E-Serie adsorptiv bzw. chemisch binden kann. Weiterhin wurde gefunden, dass durch Silanisierung und darauf folgende Ankopplung von Prostaglandinen der E-Serie oder stabilisierte Prostaglandine der E-Serie, die Freisetzung noch weiter verzögert werden kann. Es ist selbstverständlich, dass auf diese Weise die implantierte PG-Gesamtmenge höher sein kann als bei unbehandeltem Granulat.

Damit ist eine längeranhaltende Freisetzung von PG bei Implantationen möglich.

Die Silanisierung kann durch eine Vielzahl von Silanen der allgemeinen Formel:

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ORI

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R2 0 - Si - <CH2)n-R4

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erfolgen, worin Ri, R2 und R3 gleich oder verschieden sein können, und Alkylreste mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Ethylreste darstellen können; n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R4 die

Gruppe -NH2, -COOH oder -CH-CH-R5 ist, wobei R5 ein Alkyirest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen

20 v oder Wasserstoff sein kann.

Die Versuche zeigten, dass häufig eine silanspezifische Bindungsfähigkeit von PG am Knochenersatzmaterial besteht. Vorzugsweise wurden die Silane gamma-Aminopropyltriethoxysilan und Glyci-doxypropyltriethoxysilan verwendet.

25 Die Silanisierung erfolgt in der Regel mit 1 bis 10%igen Silanlösungen in einem Ethanol/Wasser/HCI-Gemisch im Mischungsverhältnis zwischen 40 zu 60 bis 60 zu 40, vorzugsweise einer 50%igen alkoholischen HCL-Lösung mit einem pH-Wert von 2,0 bis ca. 4,5. Die Behandlungsdauer variiert in Abhängigkeit vom Silan zwischen etwa 30 Minuten und 24 Stunden. Danach wird das silanisierte Knochenersatzmaterial in einer Phosphat-Puffer- oder PBS-Lösung unter annähernd physiologischen Bedingungen 30 hinsichtlich des pH-Wertes mehrfach gespült. Gegenbenenfalls kann auch mit einer alkoholischen Lösung gewaschen werden und sodann das Trägermaterial bei 150-250°C einem Trocknungsprozess unterzogen werden.

Bei der Verwendung des gamma-Aminopropyltriethoxysilans kann zusätzlich eine Aktivierung vor der Behandlung mit dem Wirkstoff vorgenommen werden. Zu diesem Zweck eignet sich u.a. eine 1 bis 10%ige 35 Glutardialdehyd-Lösung, wobei als Lösungsmittel PBS-Lösung dient oder eine 0,01 bis 0,1 molare Natrium-Kalium-Phosphatpufferlösung. Diese Aktivierung ist möglich durch eine mehrstündige, zumeist 24stündige Behandlung zwischen 5 und 40°C. Danach erfolgt erneutes Waschen. Als Prostaglandine kommen im Sinne der vorliegenden Erfindungsbeschreibung die PG der E-Serie, deren stabilisierte Formen der PG der E-Serie zum Einsatz, die an diese silanisierte Schicht angekoppelt werden. 40 Bei der Herstellung der Gemische für die Ankoppelung zwischen PG und dem anorganischen Material geht man so vor, dass zunächst die PG der E-Serie oder stabilisierte Formen der PG der E-Serie, vorzugsweise PG Ei und PG E2, in Wasser, PBS, in einem Gemisch bestehend aus 90% einer 150 millimola-ren TRIS-Puffer-Lösung und 10% Ethanol oder in einer ungepufferten Ethanol-Lösung gelöst werden. Es eignen sich besonders auch sog. stabilisierte PG, da mit der chemischen Stabilisierung zumeist eine 45 Verbesserung der Wasserlöslichkeit einhergeht.

Die Knochenersatzmaterialien werden in einer entsprechenden wässrigen Lösung oder in einer 0,01 bis 0,1 molaren Phosphat-Puffer-Lösung (PBS) oder in einer alkoholischen Lösung (ca. 10 bis 50% Ethanol) mit einem Gehalt von ca. 100 Mikrogramm bis 5 Milligramm PG pro Milliliter Lösungsmittel ca. 15 bis 300 Minuten lang bei Raumtemperatur inkubiert. Der pH-Wert dieser Lösungen kann in den Grenzen 50 von ca. 4 bis 8 variieren, sinnvollerweise arbeitet man aber unter angenähert physiologischen Bedingungen bzw. im sauren Bereich. Die anschliessende Trocknung führt man bei ca. 37°C im Vakuum durch.

Dieses chemisch an oberflächenreaktive (bioaktive) Knochenersatzmaterialien angekoppelte PG der E-Serie bzw. stabilisierte Produkte aus PG der E-Serie ergibt bei der Implantation als Knochenersatzma-55 terial erheblich bessere Erfolge als bei der Verwendung nur eines dieser Stoffe, wobei der Einsatz von PG am Implantationsort selbst ohne dieses Verfahren kaum möglich ist. Andererseits ergibt die Verwendung der oberflächenreaktiven (bioaktiven) Implantatmaterialien für sich allein ebenfalls nicht einen solch guten Effekt der Osteoinduktion. Besonders deutlich wird dieser überraschende Effekt bei der Verwendung von resorbierbarem Knochenersatzmaterial, da neben einer stark verbesserten Knochen-60 neubildung - vermutlich durch die einhergehende Verbesserung der Versorgungslage des periimplantä-ren Gewebes - auch eine schnellere Resorption als angenehme und erwünschte Begleiterscheinung beobachtet werden konnte.

Speziell für die Anwendung am Menschen ist es notwendig, unbedingt die Grenzkonzentrationen an PG einzuhalten, beispielsweise etwa 0,5 bis 6 Milligramm pro Implantation. Zum Zwecke der angespro-65 chenen Verdünnung, insbesondere bei der Behandlung von grosslumigen Knochendefekten, aber auch

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zur weiteren Verzögerung der Freisetzung ist es möglich die behandelten Stoffe mit einem organischen, biokompatiblen, resorbierbaren (biodegradierbaren) Polymer zu umhüllen. Aus der Gruppe dieser Polymere eignen sich prinzipiell alle, wobei Polyhydroxibuttersäure, Gelatine, resorbierbare Polurethane und Polylactate besonders geeignet scheinen. Dabei erhält man zwangsläufig eine weitere Verzögerung der Freisetzung der Prostagladine der E-Serie oder deren Derivate oder stabilisierten Prostagladine der E-Serie.

Verzichtet man auf eine weitere Verzögerung der Freisetzung, so können diese Stoffe auch als Kombination in Form einfacher partikulärer Stoffvermischungen angewendet werden, um quasi eine Verdünnung der mit Prostaglandin der E-Serie oder deren Derivate oder stabilisierte Prostaglandine der E-Serie behandelten Granulate zu erreichen. Unter diesem Aspekt der einfachen Verdünnung sind natürlich auch weitere resorbierbare organische Materialien geeignet, die o.g. Bestimmungszweck bei der Umfül-lung nicht erfüllen können, wie beispielsweise Kollagen. Untersuchungen zeigten, dass gerade die kombinierte Anwendung von mit PG versehenen TCP-Granulat, mit PG-freiem, oberflächenmodifiziertem TCP und Kollagen zu den günstigsten Ergebnissen bei der Defektfüllung führte.

Die Erfindung soll nachstehend durch Beispiele näher erläutert werden.

Ausführunasbeispiele

Der Verfahrensschritt der Behandlung des calciumphosphathaltigen Trägermaterials mit einer OH-Ionen tragenden Base, die weitestgehend frei von toxischen Bestandteilen ist, wird vorzugsweise dann durchgeführt, wenn es sich um ein TCP-Produkt handelt:

(a) Oberflächenbehandlung mit OH-Ionen tragenden Basen

A) Das Trägermaterial wird in einer wässrigen NaOH-Lösung mit pH = 8,0 bei 90°C 2 Stunden lang erhitzt. Anschliessend wird das Material bei ca. 100°C 120 Minuten lang getrocknet.

B) Das Trägermaterial wird in einer wässrigen Ca(OH)2-Lösung mit pH = 8,4 bei 80°C 3 Stunden erhitzt. Die nachfolgende Behandlung des Materials ist analog Beispiel A).

(b) Silanisierung

I) Das mit einer Base vorbehandelte Trägermaterial wird mit einer 1%igen Lösung von gamma-Amino-propyltriethoxysilan im Ethanol/Wasser-Lösungsmittel (1:1 ) bei 50°C 4 Stunden lang inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit je 20 ml 0,1 m Phosphat-Puffer-Lösung, pH = 7,2, wurde das Trägermaterial mit einer 2%igen Glutardialdehyd-Lösung in o.g. Phosphat-Puffer-Lösung vermischt, für 2 weitere Stunden bei 37°C inkubiert und erneut dreimal in Phosphat-Puffer-Lösung gewaschen.

II) Das mit einer Base vorbehandelte Trägermaterial wird mit einer 1%igen Lösung von Glyci-doxypropyltriethoxysilan im Ethanol/Wasser-Lösungsmittel (1:1) bei 50°C 4 Stunden lang inkubiert. Nach dreimaligem Waschen mit je 20 ml einer 0,1 m Phospat-Puffer-Lösung, pH = 7,2, war das Trägermaterial für weitere Kopplungsreaktionen vorbereitet.

(c) PG-Imprägnierung Beispiel 1 :

Es wurden 2 Gramm eines alpha-TCP-Granulates der Korngrösse zwischen 200 bis 500 |im, das entsprechend dem Beispiel B) mit einer Base vorbehandelt wurde, entsprechend Beispiel I silanisiert, mit einer ethanolischen PGEi-Lösung, die insgesamt 10 Milligramm PG Ei enthielt, ca. 60 Minuten lang inkubiert und anschliessend bei 37°C im Vakuum getrocknet.

Als Versuchsmodell wurden 4 Monate alten Wistarratten Defekte in der Tibiametaphyse gesetzt, die mit jeweils 0,2 Gramm von dem behandelten Material aufgefüllt wurden. Als Kontrollgruppe wurden Tiere ausgewählt, die unbehandeltes Material implantiert bekamen. Zur Bestimmung der Osteogenese und der Osteoinduktion wurden nach 3 Monaten die Tiere getötet und verschiedene histalogische Untersuchungen durchgeführt.

Es zeigte sich, dass die Knochenneubildung und überraschend auch die Resorption in derjenigen Gruppe am weitesten vorangeschritten war, die mit PGEi behandeltes Material implantiert bekommen hatte.

Beispiel 2:

Es wurden 2 Gramm Implantatformkörper, bestehend aus einer Glaskeramik auf der Basis von Apatit und Wollastonit entsprechend dem Beispiel Ii silanisiert und sodann mit 2,5 ml einer ethanolischen Lösung 60 Minuten lang inkubiert, die 1 Milligramm PG Ei (4 Milligramm PG Ei pro Milliliter). Das behandelte Material wurde analog Beispiel 1 getrocknet und implantiert. Auch hier diente unbehandeltes Implantatmaterial als Vergleich.

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Es zeigte sich auch hier, dass die Knochenverbundbildung im Falle der mit PG behandelten Proben deutlich weiter vorangeschritten war.

Beispiel 3:

Es wurden 2 Gramm eines beta-TCP-Granulates der Korngrösse zwischen 100 und 300 um nach Beispiel B) mit einer Base behandelt, entsprechend Beispiel II silanisiert und entsprechend Beispiel 2, jedoch mit PG E2 behandelt, und analoge Tierversuche durchgeführt.

Auch hier wurde erwartungsgemäss ein analoges Versuchsergebnis zu Beispiel 1 erreicht. Es bestätigte sich der Eindruck, dass auch hier die Resorption durch die kombinierte Anwendung deutlich erhöht wurde, höher sogar als im Vergleich zu Proben, bei denen PG quasi physikalisch vermischt zugesetzt worden war.

Beispiel 4:

Es wurden 4 Gramm eines Granulates, das zum Teil aus TCP bestand, mit einer wässrigen NaOH-Lö-sung mit pH = 7,8 bei 90°C 2 Stunden lang erhitzt. Anschliessend wurde das Material bei ca. 100°C ca. 120 Minuten lang getrocknet. Sodann wurde das Granulat mit 20 Milligramm eines stabilisierten PG E2, das in einer 50%igen Ethanol/Wasser-Lösung gelöst worden war, bei 37°C für 30 Minuten inkubiert und anschliessend im Vakuum getrocknet.

Es wurden Tierversuche entsprechend Beispiel 1 durchgeführt, wobei jeweils 0,3 Gramm des behandelten Granulates pro Versuchstier eingesetzt wurden.

Auch hier zeigte sich eine Verbesserung gegenüber der Kontrollgruppe, die PG-freies Material implantiert bekam.

Beispiel 5:

Es wurde ein PG-behandeltes alpha-TCP-Granulat, das entsprechend Beispiel 1 hergestellt wurde, mit der gleichen Menge an Kollagen vermischt.

Als Versuchstiere wurden Minischweine vom Typ Minilewe verwendet. Es wurden Knochendefekte in der Grösse gesetzt, die ausreichten, um jeweils 0,5 Gramm des Gemisches aufzunehmen.

Als Kontrolle dienten Defekte, die mit PG-freien TCP-Kollagen-Gemischen in analoger Weise aufgefüllt wurden. Auch hier zeigte sich, dass die Kombination mit PG (PGE1) zu einer deutlichen Verbesserung der Osteoneogenese führte.

Claims

Patentansprüche

1. Osteoinduktives Knochenersatzmaterial auf Basis calciumphosphathaltiger Stoffe, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem Gemisch aus einem oder mehreren bioaktiven calciumphosphathaltigen Material(ien) mit an der Oberfläche dieses/dieser Materials(ien) gebundenem Prostaglandin E sowie freiem Prostaglandin E oder unbehandeltem bioaktivem calciumphosphathaltigem Material besteht, wobei die Gemischbestandteile umhüllt oder nicht umhüllt sind.

2. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem Gemisch aus einem oder mehreren bioaktiven calciumphosphathaltigen Material(ien) mit an der Oberfläche dieses/dieser Materialien) gebundenem Prostaglandin E sowie freiem Prostaglandin E und organisch resorbierbaren biokompatiblen Stoffen als weiterer Mischungsbestandteil besteht.

3. Implantat nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem oder mehreren calciumphosphathaltigen Material(ien) mit an der Oberfläche dieses/dieser Materials(ien) gebundenem Prostaglandin E und einer Umhüllung besteht.

4. Implantat nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, dass es aus einem oder mehreren calciumphosphathaltigen Material(ien) mit an der Oberfläche dieses/dieser Materials(ien) gebundenem Prostaglandin E sowie organisch resorbierbaren biokompatiblen Stoffen besteht.

5. Implantat nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass die Umhüllung aus der aus Polyhydroxybuttersäure, Gelatine, Polylaktate bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei Polyhydroxybuttersäure bevorzugt ist.

6. Implantat nach einem der Ansprüche 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das organische resorbierbare biokompatible Material in einem Anteil von 1 bis 40 Masseanteile in % vorliegt.

7. Implantat nach einem der Ansprüche 2 oder 4, dadurch gekennzeichnet, dass das organisch resorbierbare Material aus der aus Kollagen, Laktaten, resorbierbaren Polyurethanen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei Kollagen bevorzugt ist.

8. Verfahren zur Herstellung eines osteoinduktiven Knochenersatzmaterials auf Basis calciumphosphathaltiger Stoffe, nach einem der Ansprüche 1 bis 7, dadurch gekennzeichnet, dass man ein bioaktives calciumphosphathaltiges Knochenersatzmaterial, das an seiner Oberfläche OH-Gruppen und/oder Silangruppen aufweist, mit einem Prostaglandin (PG) der E-Reihe oder einer stabilisierten Form

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der PG der E-Reihe davon behandelt, wobei die stabilisierte Form der Prostaglandine, Absorbate von PGE an vorverkleisterter Stärke, Crospovidone oder Dextrane sind.

9. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein bioaktives calciumphosphat-haltiges Knochenersatzmaterial, das an seiner Oberfläche OH-Ionen aufweist, mit einem PG der E-Reihe gemäss Anspruch 8 oder einer stabilisierten Form der PG der E-Reihe gemäss Anspruch 8 davon behandelt.

10. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein bioaktives calciumphosphat-haltiges Knochenersatzmaterial, das an seiner Oberfläche OH-Ionen und Silangruppen aufweist, mit einem PG der E-Reihe gemäss Anspruch 8 oder einer stabilisierten Form der PG der E-Reihe davon behandelt.

11. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 10, dadurch gekennzeichnet, dass die OH-Ionen an der Oberfläche des bioaktiven Materials aus einer Behandlung des Materials mit einer Base, die frei von toxischen Begleitkomponenten ist, herrühren.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, dass die Base Calciumhydroxid, Natriumhydroxid oder Kaliumhydroxid ist, vorzugsweise Calciumhydroxid.

13. Verfahren nach Anspruch 8, dadurch gekennzeichnet, dass man ein bioaktives calciumphosphat-haltiges Knochenersatzmaterial, das an seiner Oberfläche Silangruppen aufweist, mit einem PG der E-Reihe gemäss Anspruch 8 oder einer stabilisierten Form der PG der E-Reihe gemäss Anspruch 8 davon behandelt.

14. Verfahren nach einem der Ansprüche 8, 10 oder 13, dadurch gekennzeichnet, dass die Silangruppen aus einer Behandlung des Materials mit einem biokompatiblen Silankopplungsmittel der allgemeinen Formel

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R2 0 - Si - <CH2)n-R4

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herrühren, worin R1, R2 und R3, die gleich oder verschieden sein können, einen Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen darstellen, vorzugsweise Ethyl; n eine ganze Zahl von 1 bis 5 ist und R4 die

Gruppe -NH2, -COOH oder -CH-CH-R5 ist, wobei R5 ein Niederalkylrest mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen sein kann.

15. Verfahren nach Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, dass das Silan aus der aus f-Amino-propyltriethoxysilan, Glycidoxypropyltriethoxysilan und/oder deren Gemischen bestehenden Gruppe ausgewählt wird.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das calcium-phosphathaltige Material aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus a-Tricalciumphosphat; ß-Tricalcium-phosphat; Hydroxylapatit; Glaskeramiken sowie deren Gemischen und oberflächenmodifizierten Formen besteht und vorzugsweise Tricalciumphosphat ist.

17. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 15, dadurch gekennzeichnet, dass das calciumhaltige Material ein anorganisch-organischer Komposit ist, wobei das organische Material ein biokompatibles Polyurethan, ein monomerfreier epoxidierter polymerer Kohlenwasserstoff, eine Polyhydroxybuttersäure, ein Polylaktat oder eine Polycarbonsäure ist.

18. Verfahren nach Anspruch 16, dadurch gekennzeichnet, dass die oberflächenmodifizierten Stoffe eine höhere Calciumfreisetzung als der darunter liegende Grundkörper aufweisen.

19. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das calcium-phosphathaltige Material teilchenförmig und resorbierbar ist.

20. Verfahren nach Anspruch 19, dadurch gekennzeichnet, dass die teilchenförmigen calciumphosphathaltigen Materialien Granulate mit einer Korngrösse im Bereich von 63 bis 1000 um sind, vorzugsweise im Bereich von 63 bis 500 pm.

21. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 18, dadurch gekennzeichnet, dass das calcium-phosphathaltige Material nicht resorbierbar ist.

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22. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 21, dadurch gekennzeichnet, dass das Prostaglandin E aus der Gruppe ausgewählt wird, die aus Prostaglandin Ei (PGEi) und/oder Prostaglandin Ez (PGE2) und stabilisierten Formen von PGE1 oder PGE2 besteht.

23. Verfahren nach Anspruch 14 oder 15, dadurch gekennzeichnet, dass das silanisierte Material vor der PG-Behandlung aktiviert wird, vorzugsweise durch Behandlung mit einer Glutardialdehydlösung über mehrere Stunden.

24. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Prostaglandin E behandelte Produkt mit biokompatiblen Umhüllungsstoffen umgeben wird.

25. Verfahren nach Anspruch 24, dadurch gekennzeichnet, dass der Umhüllungsstoff aus der aus Polyhydroxybuttersäure, Gelatine, Polylaktate bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei Polyhydroxybuttersäure bevorzugt ist.

26. Verfahren nach einem der Ansprüche 8 bis 23, dadurch gekennzeichnet, dass das mit Prostaglandin E behandelte Produkt mit biokompatiblen organischen resorbierbaren Stoffen vermischt wird.

27. Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennzeichnet, dass der organische resorbierbare Stoff aus der aus Kollagen, Laktaten, resorbierbaren Polyurethanen bestehenden Gruppe ausgewählt ist, wobei Kollagen bevorzugt ist.

28. Verfahren nach Anspruch 8 bis 27, dadurch gekennzeichnet, dass das PG-behandelte Material mit unbehandeltem Material vermischt wird.

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