DD293817A5 - Verfahren zur herstellung von (2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkylthioalkansaeuren und deren alkylestern - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von * und deren Alkylester der allgemeinen Formel I, wobeiY CH oder CH2CH;{biologisch aktive Substanzen; immunmodulierend wirksame Verbindungen; Ausgangsprodukte fuer Wirkstoffe; Zwischenstoffe fuer die chemische und pharmazeutische Industrie; potentielle Immunmodulatoren; Thioether; * * *}
Description
Hierzu 1 Seite Formeln
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von (2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkylthioalkansäuren und deren Alkylestern der allgemeinen Formel I. Derartige Verbindungen können als biologisch aktive Verbindungen Bedeutung als Pharmaka erlangen oder zu deren Herstellung verwendet werden.
Verbindungen der allgemeinen Formel I sind bislang weder in der Patent- noch in der Fachliteratur aufgeführt.
Ziel der Erfindung ist es, (2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl)-alkylthioalkansäuren bzw. deren Alkylester in hoher Ausbeute herzustellen.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, technisch anwendbare Synthesewege zur Herstellung von (2,4-Oioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-3-yl7-alkylthioalkansäuren bzw. deren Alkylestern der allgemeinen Formel I, wobei Y = -CH- oder -CH2IpH-;
R4 R4
R' = H, 6-CH3,6-CI, 6-Br, 6,7-(OCH3)2; R2 = H, CH3; R3 = H, Alkyl, C1-C3; R4 = H, Alkyl, C1-C6, und η = 1 oder 2 entspricht, aufzufinden.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe in einer ersten Ausführungsform dadurch gelöst, daß 3-(Mercaptoalkyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazoline der allgemeinen Formel II, wobei R1, R2 und η die oben genannten Bedeutungen aufweisen, mit Haloalkansäuren bzw. deren Alkylestern der allgemeinen Formel HaIYCOOR1, wobei Y und R3 die oben aufgeführten Bedeutungen besitzei und Hal Br oder Cl bedeutet, umgesetzt werden.
In einer zweiten Ausführungsform der Erfindung werden 3-(Chlor- oder Bromalkyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazoline der allgemeinen Formel III, wobei R5 Br oder Cl bedeutet und R1, R2 und η die oben genannten Bedeutungen aufweisen, mit Mercaptoalkansäuren bzw. deren Alkylestern der allgemeinen Formel HSYCOOR3, wobei Y und R3 den oben aufgeführten Bedeutungen entspricht, umgesetzt.
In einer dritten Ausführungsform der Erfindung werden 2,3-Dihydro-5-oxo-oxazolo[2,3-b)- bzw. 3,4-DihyJro-6-oxo-2H[1,3]oxazino[2,3-b]chinazoline der allgemeinen Formel IV, wobei R1 und η die vorstehend angegebenen Bedeutunnun besitzen, mit Mercaptoalkansäuren bzw. deren Alkylestern der allgemeinen Formel HSYCOOR3, wobei Y und R3 den oben genannten Bedeutungen entspricht, zur Reaktion gebracht.
Die Umsetzungen nach der ersten, zweiten und dritten Ausführungsform der Erfindung werden in wäßrig-alkanolischer, C)-C3, Lösung in Gegenwart von Alkalilauge und/oder alkanolischer Lösung in Anwesenheit von Alkalialkanolaten bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls unter rückfließendem Erhitzen durchgeführt.
In einer vierten Ausführungsform der Erfindung werden (2;4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkylthioalkansäurealkylester der allgemeinen Formel I, wobei Y, R1, R2, R4 und η dio oben genannten Bedoutungen besitzen und R3 Alkyl, C1-C3, bedeutet, durch Erhitzen in alkanolilscher, C1-C3, oder alkanolisch-wäßriger Alkalilauge, vorzugsweise Natronlauge, in die (2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkansäuren der allgemeinen Formel I, wobei Y, R1, R2, R4 und η die oben genannten Bedeutungen haben und R3 einem Η-Atom entspricht, übergeführt.
Die Herstellung der e'ngesetzten Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formeln II, IM und IV erfolgt, sofern nicht literaturbekannt, in Anlehnung an bekannter Darstellungsverfahren analoger Verbindungen.
Ausführungsbeispiele
Die Erfindung soll nachstehend an 5 Ausführungsbeispielen näher erläutert werden.
r; I; Y = CH2CH2, R1 = H, R2 = CH3, R3 = C2H5, η = 1
0,55g3-(2-Mercaptopropyl)2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin(ll;R1 = H, R2 = CH3, η = 1;Schmb.: 195°C [Ethanol]) werden in 1OmI abs. Ethanol suspendiert, durch Zugabe von 0,06g Natrium gelöst und nach dem Erkalten von wenig Ungelöstem filtriert. Das Filtrat wird mit 0,5g 3-Brompropionsäureethylester versetzt und zwei Tage bei Raumtemperatur in einem verschlossenem Gefäß aufbewahrt. Der gebildete Niederschlag wird abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 50%igem Ethanol umkristallisiert
Schmb.: 158-1600C, Ausbeute: 95%
aia-ta^-Dloxo-i.a.SAtetrahydro-chinazolin-S-yDpropylthloJproplonsäure; I; Y = CH(CH3); R1, R2, R3 = H, η = 2 0,47g S-ß-MercaptopropyD^Adioxo-I^.S^-tetrahydro-chinazolin (II; R1, R2 = H, η = 2; Schmb.: 165-167°C [n-Propanol]) werden in 4ml Wasser suspendiert und durch Zugabe von 1 ml NaOH (3mol/l) gelöst und von wenig Ungelöstem filtriert. Das Filtrat wird mit 0,41g a-Brompropionsäurein5ml Ethanol gelöst, versetzt und mit 1,5ml NaOH (1 mol/l) abgepuffert. Nach 20h Aufbewahrung bei Raumtemperatur wird der Reaktionsansatz mit verdünnter HCI angesäuert, der anfallende Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und 2 h bei Raumtemperatur in 5%iger NaHCO3-Lösung gerührt. Anschließend wird filtriert und das Filtrat mit verdünnter HCI angesäuert. Der erhaltene Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert.
Schmb.: 141-143T, Ausbeute: 70%
3-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-ehinazolin-3-yl)-propylthloessigsäure; IY = CH2, R' = R2 = R3 = H, η = 2 0,48g S-O-ChlorpropyD^Adioxo-i^^-tetrahydro-chinazolin (III; R1, R2 = H, R5 = Cl, η = 2; Schmb.: 174-1760C [n-Propanol]) werden in 30ml abs. Ethanol gelöst, mit 0,5g Natrium und 1,85g Thioglycolsäure versetzt. Der Reaktionsansatz wird 7 Tage bei Raumtemperatur in einem verschlossenen Gefäß aufbewahrt und nachfolgend mit verdünnter HCI angesäuert, der gebildete Niederschlag abgesaugt, mit Wasser gewaschen und 2h bei Raumtemperatur in 5%iger NaHCO3-Lösung gerührt.
Nach dem Filtrieren wird das Filtrat mit verdünnter HCI angesäuert und der anfallende Niederschlag abgesaugt und aus Methanol umkristallisiert.
Schmp.: 151-1530C, Ausbeute: 48%
2-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolln-3-vl)ethylthioessi98äuremethylester; I; Y = CH2, R1, R2 = H, R3 = CH3, η = 1 0,28g 2,3-Dihydro-5-oxo-oxazolo[2,3-b]-chinazolin (IV; R' = H, η = 1; Schmb.: 166—1680C [Ethanol]) werden in 10ml abs. Methanol gelöst und mit einer aus 0,18g Thioglycolsä'uremethylester, 0,035y Natrium und 2 ml abs. Methanol bereiteten Thiolatlösung unter Rühren versetzt. Der Reaktionsansatz wird 6h auf siedendem Wasserbad erhitzt, nach dem Abkühlen mit verdünnter HCI angesäuert und der gebildete Niederschalg abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus 50%igem Methanol umkristallisiert.
Schmb.: 122-1240C, Ausbeute: 40%
[2-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)propylthio]propionsäure; I; Y = C2H4, R' = H, R2 = CH3, R3 = H, η = 1 0,55g [2-(2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)propylthio)propionsäureethylester (I; Y = C2H4, R1 = H, R2 = CH3, R3 = C2H5, η = 1; Schmb.: 158-16O0C (50%iges Ethanol]), 4,5ml NaOH (1 mol/l) und 4,5ml Wasser werden 3h unter Rückfluß erhitzt, nach dem Abkühlen mit verdünnter HCI angesäuert und mit 30ml Wasser versetzt. Der entstandene Niederschlag wird abgesaugt und gründlich mit Wasser gewaschen. Zur Reinigung wird der Niederschlag 2h bei Raumtemperatur in 5%iger NaHCO3-Lösung gerührt, filtriert und das Filtrat mit verdünnter HCI angesäuert. Der anfallende Niederschlag wird aus Wasser umkristallisiert.
Schmb.: 194-1960C, Ausbeute: 70%
Zusätzlich wurden noch folgende (2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkylthioalkansäuren und deren Alkylester der allgemeinen Formel I dargestellt:
| η | Y | R1 | R' | RJ | analog | Schmb. 0C | (umkrist. aus) | Ausbeute (%) | |
| Beispiel | |||||||||
| 1. | 1 | -CH2 | -H | -H | -H | 5 | 188-189 | (EtOH/HzO) | 75 |
| 2. | 1 | -CH2 | -H | -H | -C2H6 | 1 | 108-110 | (Toluen) | 68 |
| 3. | 1 | -CH2 | -H | -CH3 | -H | 5 | 204 | (Methylglykol/HzO) | 70 |
| 4. | 1 | -CH2 | -H | -CH3 | -C2H6 | 1 | 136 | (Toluen/Benzin) | 35 |
| 5. | 1 | -(CH(CH3) | -H | -H | -H | 5 | 156-159 | (Toluen) | 80 |
| 6. | 1 | -CH(CH3) | -H | -H | -C2H6 | 1 | 121-123 | (Toluen/Benzin) | 65 |
| 7. | 1 | -CH(C2H5) | -H | -H | -H | 2 | 147 | (H2O) | 49 |
| 8. | 1 | -CH(C4H9) | -H | -H | -H | 2 | 143-145 | (EtOH/H2O) | 37 |
| 9. | 1 | -C2H4 | -H | -H | -H | 2 | 151-152 | (EtOH) | 78 |
| 10. | 2 | -CH2 | -H | -H | -C2H6 | 1 | 124-126 | (MetOH) | 78 |
Claims (2)
1. Verfahren zur Herstellung von (2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydiü-chinazolin-3-yl)-alkylthioalkansäuren und deren Alkylester der allgemeinen Formel I, wobei
Y = -CH- oder -CH2CH-;
R4 R4
R1 = H, 6-CH3, 6-CI, 6-Br, 6,7-(OCH3I2;
R2 = H, CH3;
R2 = H, CH3;
R3 = H, Alkyl, C1-C3;
R4 = H, Alkyl, C1-C6, und
η = 1 oder 2 entspricht,
dadurch gekennzeichnet, daß
R4 = H, Alkyl, C1-C6, und
η = 1 oder 2 entspricht,
dadurch gekennzeichnet, daß
a) nach einer ersten Ausführungsform der Erfindung 3-(Mercaptoalkyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazoline der allgemeinen Formel II, wobei R1, R2 und η die oben genannten Bedeutungen aufweisen, mit Haloalkansäuren bzw. deren Alkylestern der allgemeinen Formel HaIYCOOR3, wobei Y und R3 die oben aufgeführten Bedeutungen besitzen und Hal Br oder Cl bedeutet, umgesetzt werden;
b) nach einer zweiten Ausführungsform der Erfindung 3-(Chlor- oder Bromalkyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazoline der allgemeinen Formel III, wobei R5 Br oder Cl bedeutet und R1, R2 und η die oben genannten Bedeutungen aufweisen, mit Mercaptoalkansäuren bzw. deren Alkylestern der allgemeinen Formel HSYCOOR3, wobei Y und R3 den oben genannten Bedeutungen entspricht, umgesetzt werden;
c) nach einer dritten Ausführungsform der Erfindung 2,3-Dihydro-5-oxo-oxazolo[2,3-b]- bzw. 3,4-Dihydro-6-oxo-2H[1,3joxazino(2,3-b]chinazoline der allgemeinen Formel IV, wobei R1 und η die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit Mercaptoalkansäuren bzw. deren Alkylestern der allgemeinen Formel HSYCOOR3, wobei Y und R3 den oben genannten Bedeutungen entspricht, zur Reaktion gebracht werden;
d) nach einer vierten Ausführungsform der Erfindung (2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkylthio-alkansäurealkylester der allgemeinen Formel I, wobei Y, R1, R2, R4 und η die oben genannten Bedeutungen besitzen und R3 Alkyl, C1-C3, bedeutet, durch Erhitzen in alkanoüscher, C1-C3, oder alkanolisch-wäßriger Alkalilauge, vorzugsweise Natronlauge, in die (2,4-Dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkansäuren derallgemeinen Formel I, wobei Y, R1, R2, R4 und η die oben genannten Bedeutungen haben und R3 einem Η-Atom entspricht, übergeführt werden.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen nach der ersten, zweiten und dritten Ausführungsform der Erfindung in wäßrig-alkanolischer, C1-C3, Lösung in Gegenwart von Alkalilauge und/oder alkanoüscher Lösung in Anwesenheit von Alkalialkanolaten bei Raumtemperatur oder gegebenenfalls durch Erhitzen unter rückfließenden Reaktionsbedingungen durchgeführt werden.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DD34004290A DD293817A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von (2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkylthioalkansaeuren und deren alkylestern |
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| DD34004290A DD293817A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von (2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkylthioalkansaeuren und deren alkylestern |
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|---|---|
| DD293817A5 true DD293817A5 (de) | 1991-09-12 |
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|---|---|---|---|
| DD34004290A DD293817A5 (de) | 1990-04-24 | 1990-04-24 | Verfahren zur herstellung von (2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-3-yl)-alkylthioalkansaeuren und deren alkylestern |
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|---|---|
| DD (1) | DD293817A5 (de) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19940494C1 (de) * | 1999-08-26 | 2001-02-15 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | Mehrcyclische Pyrimidin-2,4(1H,3H)-dione mit funktionalisierten Alkylresten in 1- und/oder 3-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
| DE10046728C1 (de) * | 2000-09-21 | 2001-09-27 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | Tricyclische mercaptomethylsubstituierte 2,3-Dihydro-chinazolin-5-one und 2,3-Dihydro-benzo[1,2,4,]-thiadiazin-5,5-dioxide als Matrix Metalloproteinase (MMP) Inhibitoren |
-
1990
- 1990-04-24 DD DD34004290A patent/DD293817A5/de not_active IP Right Cessation
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| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE19940494C1 (de) * | 1999-08-26 | 2001-02-15 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | Mehrcyclische Pyrimidin-2,4(1H,3H)-dione mit funktionalisierten Alkylresten in 1- und/oder 3-Position, Verfahren zu ihrer Herstellung und pharmazeutische Zubereitungen |
| DE10046728C1 (de) * | 2000-09-21 | 2001-09-27 | Ibfb Gmbh Privates Inst Fuer B | Tricyclische mercaptomethylsubstituierte 2,3-Dihydro-chinazolin-5-one und 2,3-Dihydro-benzo[1,2,4,]-thiadiazin-5,5-dioxide als Matrix Metalloproteinase (MMP) Inhibitoren |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| ENJ | Ceased due to non-payment of renewal fee |