DD262021A1

DD262021A1 - Verfahren zur herstellung von hydrochloriden laengerkettiger alkylester ringsubstituierter dl-phenylaminosaeuren

Info

Publication number: DD262021A1
Application number: DD30492087A
Authority: DD
Inventors: Manfred Kobow; Wolf-Dietrich Sprung; Elisabeth Schulz
Original assignee: Univ Rostock
Priority date: 1987-07-14
Filing date: 1987-07-14
Publication date: 1988-11-16

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden laengerkettiger Alkylester ringsubstituierter DL-Phenylaminosaeuren durch Umsetzung von entsprechenden Aminosaeuren, primaeren Alkoholen und Thionylchlorid. Ziel der Erfindung ist es, ein einfaches und effektives Verfahren zur Herstellung der Titelverbindungen, insbesondere auch solcher Vertreter, die nach bisherigen Methoden nicht gewonnen werden koennen, zu finden, die als potentiell biologisch aktive Verbindungen eingesetzt werden koennen. Formeln I bis III

Description

Ausführungsbeispiele

Die Erfindung wird durch folgende charakteristische Beispiele dargelegt, ohne darauf begrenzt zu sein:

Beispiel 1: DL^p-HexoxyphenyOglycinheptylesterhydrochlorid.

Zu einer Suspension aus 12,6g (0,05 mol) DL-2-(p-Hexoxyphenyl)-glycin und 85,0g (0,73 mol) Heptylalkohol werden unter Rühren langsam und tropfenweise 9,8g (0,08 mol) Thionylchlorid gegeben. Die Mischung erwärmt sich dabei auf 45⁰C und wird anschließend 3h auf 80⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden erneut 3,3g (0,03 mol) Thionylchlorid zugegeben und die Mischung nochmals 2 häuf 80⁰C erhitzt. Diefiltrierte Reaktionslösung wird im Vakuum bei 80-85⁰C bis zum sirupösen Rückstand eingedampft und mit 150 ml abs. Ether versetzt. Bei -25⁰C bildet sich ein feinkristalliner Niederschlag, der aus Essigsäureethylester umkristallisiert wird

Ausbeute: 14,2 g (73,6%d. Th.), Fp. 104°C

C₂IH₃₅NO₃ · HCI (386,0) Analyse: ber. C 65,34% H 9,40% N 3,63%

gef. C 65,55% H 9,40% N 3,63%

Beispiel 2: DL^-fp-DimethylaminophenyOglycinoctylesterdihydrochlorid

Zu einer Suspension aus 9,7g (0,05 mol) DL-2-(p-Dimethylaminophenyl)glycin und 98,0g (0,75 mol) Octylalkohol werden unter Rühren langsam undtropfenweise 11,9g (0,10 mol) Thionylchlorid gegeben. Die Mischung erwärmt sich dabei auf 50⁰C und wird anschließend 5h auf 9O⁰C erhitzt. Nach dem Abkühlen werden erneut 5,9g (0,05 mol) Thionylchlorid zugegeben und die Mischung nochmals 3h auf 9O⁰C erhitzt.

Die filtrierte Reaktionslösung wird im Vakuum bei 85-90X bis zum sirupösen Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird . in150 ml gesättigter Natriumhydrogenca.rbonatlösung aufgenommen und zweimal mit je 100 ml Ether extrahiert. In die mit Natriumsulfat getrocknete etherische Lösung wird Chlorwasserstoff eingeleitet. Nach 12h Stehen bei +4⁰C wird der Niederschlag abgesaugt und aus Propanol/Ether umkristallisiert

Ausbeute: 9,1 g(48,0%d.Th.),Fp. 173-175°C

C₁₈H₃₀N₂O₂ 2 HCI (379,4) Analyse: ber. C 56,99% H 8,50% N 7,38% Cl 18,69%

gef. C 57,04% H 8,51% N 7,37% Cl 18,68%

Claims

Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden längerkettiger Alkylester ringsubstituierter DL-Phenylaminosäuren der allgemeinen Formel III, in der X¹ und X² gleich oder verschieden sein können und H, Halogen, Dialkylamino, Alkyl oder Alkoxy in unterschiedlichen Positionen bedeuten sowie m und η = 0 bis 4 sein können, dadurch gekennzeichnet, daß ringsubstituierte DL-Phenylaminosäuren der allgemeinen Formel I, in derX¹, X², m und η obige Bedeutung besitzen, mit der 10-15fachen molaren Menge eines längerkettigen primären Alkohols der allgemeinen Formel II, in der R eine verzweigte oder unverzweigte Alkylgruppe mit einer C-Anzahl > 5 bedeutet, und der 2-3fachen molaren Menge Thionylchlorid bei Temperaturen zwischen 70 und 9O⁰C umgesetzt werden.

Hierzu 1 Seite Formeln

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Hydrochloriden ringsubstituierter DL-Phenylaminosäureester durch Umsetzung von DL-Phenylaminosäuren mit längerkettigen primären Alkoholen und Thionylchlorid. Diese DL-Phenylaminosäurealkylester sind antiinflammatorisch, analgetisch und spasmolytisch wirksam und stellen potentielle Arzneimittel dar.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

LängerkettigeAlkylesterhydrochloridevon DL-Phenylaminosäuren wurden bisher durch Umsetzung der Aminosäuren mit Alkoholen in Gegenwart von trockenem Chlorwasserstoff bei Temperaturen zwischen 120 und 140°C hergestellt (E.Schulz, W.-D. Sprung, G. Kröning, G. Vietinghoff: Pharmazie 33 [1978] 749). Der Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß bei längerkettigen Alkoxygruppen als Ringsubstituenten der Phenylaminosäuren eine Etherspaltung auftritt und Diaminocarbonsäuren nicht verestert werden. Nach der bekannten Thionylchloridmethode (M. Brenner, H. R. Müller, R. W. Pfister: HeIv. Chim. Acta 33 [1950] 568; M. Brenner, W. Huber: HeIv. Chim. Acta 36 [1953] 1109) wurden längerkettige Alkylesterhydrochloride ringsubstituierter DL-Phenylaminosäuren bisher nicht synthetisiert. Mit dem letztgenannten Verfahren wurden nur niedere Alkyl- und Benzylesterhydrochloride verschiedener Aminosäuren bei unterschiedlichen Bedingungen hergestellt (W.J.Humphlett, C.V.Wilson: J. Org. Chemistry 26 [1961] 2507; R.P.Patel, S.Price: J.Org. Chemistry 30 [1965] 3575; N. A. Brusentov, V.S.Gruzdew, V.A.Novoselov, Yu.P.Shvachkin: SU Pat. 320.483; M.Portelli, G.Renzi, A.Gazzaniga: DD-WP 108.978; A.Tanaka: JP-Pat. 57 — 192.345; S.P.Company Filho, G.Goissis: J. Chromatogr. 236 [1982] 197).

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist das Auffinden eines Verfahrens zur Herstellung ringsubstituierter DL-Phenylaminosäurealkylesterhydrochloride nach einer Einstufensynthese aus den entsprechenden DL-Aminosäuren und längerkettigen primären Alkoholen (C-Anzahl £ 5) in hohen Ausbeuten und hoher Reinheit.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe bestand in der Auffindung eines Verfahrens zur Herstellung bisher unbekannter längerkettiger ringsubstituierter DL-Phenylaminosäurealkylesterhydrochloride.

Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, daß ringsubstituierte DL-Phenylaminosäuren mit längerkettigen primären Alkoholen und Thionylchlorid umgesetzt werden.

Als DL-Phenylaminosäuren können Verbindungen der allgemeinen Formel I verwendet werden, wobei X¹ und X² gleich oder verschieden sein können und H, Halogen, Dialkylamino, Alkyl oder Alkoxy in unterschiedlichen Positionen bedeuten sowie m und η = 0 bis 4 sein können.

Die Alkylgruppen R der primären Alkohole der allgemeinen Formel Il können verzweigt oder unverzweigt sein, wobei ihre C-Anzahl S5 ist. Bei der Veresterungsreaktion wird 1 mol DL-Phenylaminosäurein 10 bis 15 mol des primären Alkohols bei Raumtemperatur suspendiert. Nac· Zugabe von 1,5 bis 2 mol Thionylchlorid unter Rühren innerhalb von 15-30 min erwärmt sich das Reaktionsgemisch auf 40 bis50°C und wird anschließend 3 bis 5h auf 70 bis 90⁰C erhitzt. Nach demAbkühlen des Reaktionsgemisches werden erneut 0,5 bis 1 mol Thionylchlorid innerhalb von 10 min hinzugefügt und 2 bis 3 h bei 70 bis90°C gerührt. Gegebenenfalls wird ein Rückstand sofort abfiltriert. Die erkaltete Reaktionslösung wird mit ihrem doppelten Volumen an abs. Ether gemischt und bei -25°C aufbewahrt. Tritt hierbei kein kristallisiertes Rohprodukt auf, wird das Lösungsmittel im Vakuum vollständig abdestilliert. Das Rohprodukt wird dünnschichtchromatographisch auf nicht umgesetzte Aminosäure geprüft. Bei unvollständiger Umsetzung der Aminosäure wird das Rohprodukt mit Natriumhydrogencarbonat-Lösung behandelt und der Ester mit Ether extrahiert. Aus der getrockneten etherischen Lösung wird das Esterhydrochlorid der allgemeinen Formel III, in der X¹, X², R, m und η obige Bedeutung besitzen, durch Einleiten von Chlorwasserstoff erhalten. Der Vorteil dieser Erfindung gegenüber den bisherigen Verfahren besteht darin, daß einige längerkettige Alkylesterhydrochloride von DL-Phenylaminosäuren, insbesondere mit längerkettigen Alkoxygruppen oder mit der Dimethylaminogruppe als Ringsubstituenten, hergestellt werden können. Außerdem kann die Veresterung bei niedrigerer Temperatur und mit handelsüblichen, nicht absoluten Alkoholen durchgeführt werden. Ein weiterer Vorteil besteht darin, daß kein Reaktionswasser, sondern gasförmige Nebenprodukte und dadurch die Aminosäureesterhydrochloride der allgemeinen Formel III in relativ höherer Ausbeute und größerer Reinheit gebildet werden.