DD291007A5 - Verfahren zur herstellung von vakzinen mit erhoehter wirksamkeit - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Vakzinen mit erhoehter Wirksamkeit und bezieht sich auf das Gebiet der Pharmazie. Die Aufgabe der Erfindung, mit Hilfe neuer Adjuvantien einen groeszeren Immunisierungseffekt bei Vakzinen zu erzielen, wurde dadurch geloest, dasz inaktiviertes Virus- oder Bakterienmaterial mit Polysaccharidderivaten, die funktionelle Gruppen der allgemeinen Formeltragen, wobei R1CH2, C2H4, R2H, CH3, C2H5 und R3H, CH3, C2H5 bedeuten, zu pharmazeutischen Praeparationen umgesetzt werden. Anwendungsgebiete der resultierenden Vakzine sind die Human- bzw. Veterinaermedizin sowie die Landwirtschaft (Tierproduktion).{Inaktivierte Impfstoffe; Adjuvantien; Polysaccharidderivate; Newcastle Disease Virus; Virusimpfstoffe; Immunitaet; physiologische Vertraeglichkeit; pharmazeutisch-technischer Aufwand; Applizierbarkeit; Human- und Veterinaermedizin}
Description
Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betritft ein Verfahren zur Herstellung von Vakzinen mit erhöhter Wirksamkeit, die im Bereich der Human- oder Veterinärmedizin, der Pharmazie sowie in dor Landwirtschaft (Tierproduktion) angewendet werden können.
Charakteristik des bekannten Stande» der Technik
Es ist bekannt, daß viele Virus- odnr Bakterienantigene bei Injektion in einen Organismus keine meßbare oder nur eine geringe Immunantwort auslösen, so daß sie nicht ohne weiteres als Impfstoff verwendet werden können. Die antigene Wirksamkeit von viralen oder bakteriellen Materialien kann jedoch durch Zugabe von Adjuvantien verstärkt werden. In der Literatur sind zahlreiche Stoffe vorgeschlagen worden, die als Adjuvantien verwendet werden können. Am gebräuchlichsten sind bisher Aluminiumhydroxid, mineralische und pflanzliche Öle und Stoffwechselprodukte von Bakterien (THEIN, Vet. Med. Nachr. 59 [1988]). Sehr gute Adjuvanswirkungen werden durch Emulgieren von wäßrigen Antigenlösungen mit Mineral-oder Pflanzenölen erreicht. Solcho Emulsionen, besonders Mineralölemulsionen, werden jedoch lokal schlecht vertragen. Nach Impfungen von Ölemulsionsvakzinen können makroskopische Veränderungen an den Impfstellen bis zur 28.1 ebenswoche post vaccinationem wahrgenommen werden, was aus fleischbeschaulichen Gründen bei Nutztieren zu Reglementierungen führen kann. Weiterhin sind Ölemulsionsvakzinen verhältnismäßig viskos, wodurch der Umgang mit ihnen erschwert ist. Außerdem benötigt man für die Öle geeignete spezifische Emulgatoren.
Unbefriedigend bei den meisten bekannten Adjuvantien ist allgemein ihre oft nur geringe Wirksamkeit oder eine ungenügende physiologische Verträglichkeit.
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht daher darin, der pharmazeutischen Industrie zu human- oder veterinärmedizinischen Zwecken Vakzinen zugänglich zu mac.' 'lie sich durch eine erhöhte Wirksamkeit und eine gute physiologische Verträglichkeit auszeichnen. Gleichzeitig ist cit>. pharmazeutisch-technische Aufwand ihrer Herstellung zu minimieren und eine gute Applizierbarkeit zu gewährleisten.
Darlegung des Wesens der Erfindung
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, ein Verfahren zu entwickeln, das mit Hilfe neuer Adjuvantien zu Vakzinen mit erhöhter Wirksamkeit führt, d.h. bei gleicher Antigenmenge eine bessere Immunisierung als ohne Adjuvans bzw. mit herkömmlichen Adjuvantien erfolgt.
Erfindungsgemäß wird die Aufgabe dadurch gelöst, doß inaktivierte Virus- oder Bakterienmaterialien mit sterilisierten Lösungen von Polysaccharidderlvaten vermischt werden, die funktionell Gruppen der allgemeinen Formel
—0—R--N'
tragen, wobei R1 = CH2, C2H4, R} = H, CH3, C1H6 und R3 = H, CH3, C2H6 bedeuten. Als Polysaccharidderivate können beispielsweise Produkte auf Basis von Cellulose, Hemicellulose, Agarose und Stärke verwendet wurden, wobei der Gehalt an funktionollen Gruppen pro Polysaccharidgrundbaustein 0,05 bis 1,0 betragen sollte. In besondernm Maße geeignet erwies sich dabei Diethylaminoethylcellulose. Der Polymerisationsgrad der erfindungsgemäßen Polysaccharidderivate kann in weiten Grenzen variiert werden, sollte jedoch 500 nicht überschreiten, damit die Viskosität der resulüerenden Vakzine nicht zu groß wird. Als günstig erwiesen sich Produkte mit einom Polymerisationsgrad zwischen 20 und 400, insbesondere jedoch zwischen 50 und 300. Für die Herstellung des Impfstoffes geht man vorteilhafterweise von einer 1 - bis 10%igen Lösung des Polysaccharidderivates in physiologischer Natriumchloridlösung aus, dio zunächst sterilisiert wird, beispielsweise durch Autoklavieren bei 1210C. Anschließend wird das inaktivierte Virus-oder Bakterienmaterial mit der Adjuvanslöiung in einem solchen Verhältnis vermischt, daß die Adjuvanskonzentration im Impfstoff 0,5 bis 5% beträgt. Die Applikation des Impfstoffes erfolgt in Dosen von 0,2 bis 2 ml, die jeweils 2 bis 20 mg Adjuvans enthalten. Die erfindungsgemäß hergestellten Impfstoffe zeichnen sich durch sehr gute allgemeine und lokale Verträglichkeit, gute Applizierbarkeit, eine hohe Antikörperbildung und damit auch hohe Schutzwirkung aus. Die vorgeschlagenen Adjuvantien sind durch eine verstärkende Wirkung des Antigens, Unschädlichkeit für den Impfling und einfache Zubereitung bzw. Anwendung charakterisiert.
Zwar ist bekannt, daß verschiedene Polysaccharide immunstimulierende Eigenschaften besitzen, die vor allem auf dio β 1,3 und ß-1,6-Verknüpfungen von Glucosebsustoinen zurückgeführt werden, und auch bestimmte Voraussetzungen hinsichtlich Molekulargewicht und Löslichkeit gegeben sein müssen, doch war auf Grund dieser Kenntnisse nicht zu erwarten, daß die erfindungsgemäß als Adjuvantien vorgeschlagenen Polysaccharidderivate einen besonderen immunstimulieronden Effekt besitzen. Vielmehr hat sich gezeigt, daß vergleichsweise untersuchte Lösungen von Hydroxyethylcellulose und von Natriumcarboxymethylcnllulose keine positive Wirkung zeigen
Die Erfindung soll anhand der nachfolgenden Beispiele näher erläutert werden.
verwendet. Der Virustiter betrug vor der Inaktivierung 109'1 EIDM/0,1 ml. Pro Impfdosis wurde eine Virusmenge von 80μΙ
verwendet.
mit 100ml physiologischer Kochsalzlösung aufgekocht md anschließend 30 Minuten bei 1210C autoklaviert wurde.
2-Chlorethyldiethylamin-Hydrochlorid in 10%iger Natronlauge hergestellt und anschließend durch Fällung mit E'hanol isoliert.
(Hämaggiutinationshemmungsreaktion) bewertet.
Schutzraton nach Testinfektion Vakzine
1. ND-Vakzine mit DEAE-Cellulose als Adjuvans
2. ND-Vakzine ohne Zusatz von Adjuvans
3. ND-Adsorbatvakzine „Dessau"·
4. Kontrollen (keine Immunisierung)
| geschützt/ | Schutzrate | Konfidenz |
| gesamt | % | bereich ρ = 0,05 |
| 26/26 | 100 | 86,77-100 |
| 18/26 | 69,23 | 48,21-85,67 |
| 17/26 | 65,4 | 44,33-82,79 |
| 0/15 | 0 | 0-21,80 |
Vakzine
xTKZvor Immunisierung
xTKZ 20Tago nach Immun.
χ TKZ
14 Tage nach
Infektion
1. ND-Vakzine mit DEAE-Collulosa als Adjuvans
2. ND-Vakzliie ohne Adjuvans
3. ND-Adsorbatvakzine „Dessau"·
4. Kontrollen (keine Immunisierung)
| TKZ | = | Titerkennzahl | ohne Titer | 0 |
| 1:1 | 1 | |||
| 1:2 | 2 | |||
| 1:4 | 3 | |||
| 5? TKZ | arithmetisches Mittel derTiterkennzehl | |||
| n.u. | nicht untersucht | |||
7,26 2,88 3,62 0
7,33 10,75
8,5 n.u.
Claims (6)
1. Verfahren zur Herstellung von Vakzinen mit erhöhter Wirksamkeit durch Adjuvierung, dadurch gekennzeichnet, daß inaktivierte Virus- oder Bakterienmaterialien mit Polysaccharidderivaten umgesetzt werden, die funktionell Gruppen der allgemeinen Formel
-Q-R1-N ^^^
tragen, wobei R, = CH2, C2H4, R2 = H, CH3, C2H5 und R3 = H, CH3, C2H5 bedeuten.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als Polysaccharidderivate Produkte auf der Basis von Cellulose, Hemicellulose, Agarose oder Stärke verwendet werden.
3. Verfahren nach den Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß der Substitutionsgrad der Polysaccharidderivate 0,05 bis 1,0 und der Polymerisationsgrad 20 bis 500 beträgt.
4. Verfahren nach den Ansprüchen 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß als Polysaccharidderivat Diethylaminoethylcellulose verwendet wird.
5. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß als inaktiviertes Virusantigen Rohvirusmaterial des Stammes „La Sota" verwendet wird und der Virustitervorder Inaktivierung ä107EID/0,1 ml beträgt.
6. Verfahren nach den Ansprüchen 1-4, dadurch gekennzeichnet, daß das Polysaccharidderivat als 1-10%ige Lösung in physiologischer Kochsalzlösung sterilisiert wird, vorzugsweise durch Autoklavieren bei 1210C, und anschließend mit dem inaktivierten Virus- oder Bakterienmaterial im Volumenverhältnis 1:10 bis 10.1 vermischt wird.
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1989
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1990
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