DD276863A1 - Verfahren zur herstellung von 3,3'-azo-bis(6-hydroxybenzoesaeure) und deren salze - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Herstellung von 3,3-Azo-bis(6-hydroxybenzoesaeure). Die Verbindung und deren Salze kommen als Therapeutikum zur Behandlung entzuendlicher Darmerkrankungen sowie als chromierbarer Azofarbstoff zum Einsatz. Erfindungsgemaess laesst sich 3,3-Azo-bis(6-hydroxybenzoesaeure) herstellen, indem man O-acylierte 5-Aminosalicylsaeuren oder deren Ester diazotiert und mit Salicylsaeure bzw. deren Ester kuppelt und die erhaltenen Azoverbindungen mit Alkalien hydrolysiert.

Description

COOR₁ 0-C-R₂ "

worin R₁ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe und R₂ eine Alkyl-, Phenyl- oder substituierte Phenylgruppe sind, diazotiert und die entsprechenden Diazoniumsalze mit einem Salicylsäurederivat der Formel III,

COOR₃

worin R₃ Wasserstoff oder eine Alkylgruppe bedeutet, in alkalischer Lösung kuppelt, wobei sich Verbindungen der Formel IV bilden,

in denen R₁, R₂ und R₃ die oben beschriebenen Reste sind, und diese Verbindungen der Formel IV mittels Alkalien zur Zielverbindung der Formel I oder deren Salze hydrolysiert.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Azo-Kupplung in Ν,Ν-Dimethylformamid ausgeführt wird.

3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Azo-Kupplung in Gegenwart von Alkalimetallhydroxiden ausgeführt wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1,2 und 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Kupplungslösungen zusätzlich Alkalicarbonate enthalten.

5. Verfahren nach Anspruch 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel IV vor duron alkalischer Hydrolyse isoliert und reinigt.

6. Verfahren nach Anspruch 1 bis 5, dadurch gekennzeichnet, daß die Endprodukte der alkalischen Hydrolyse, das heißt, die 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) oder deren Salze durch Ansäuern der Reaktionsmischung gefällt und isoliert werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) (Azosalicylsäure; 5,5'-Azobissalicylsauro) und doren Salze, welche als Therapoutikum zur Behandlung entzündlicher Darmerkrankungen sowie als Textilfarbstoff zum Einsatz kommen.

Charakteristik des bekannten Standes der Technik

3,3'-Azo-big(6-hydro' ryben?oesäure) und deren Salze dienten in der Vergangenheit als chromierbarer Azofarbstoff zum Färben von Wolle. Der ils Eriochrom Flavin A bekannt gewordene Farbstoff ist ein besonders lichtechter gelber Chromazofarbstoff der Salicylsäure.

Seit bekannt ist, daß 5-Aminosalicylsäure (5-ASA) der wirksame Metabolit des Salicylazosulfapyridins (SASP) ist, aus dem sie durch Einwirkung von Azoreduktasen der Colonflora freigesetzt wird (AZAD-KHAN et al., 1977; van HEES et al, 1980; Klotz et al., 1980 und CAMPIERI et al., 1981), fehlt es nicht an Versuchen, diese in geeigneter Form zu applizieren bzw. zum Zielorgan Colon zu transportieren. Salicyläzosulfapyridin, das Standardtherapeutikum zur Behandlung der Colitis ulcerosa fungiert als Prodrug, indem es unzersetzt und ohne nennenswert resorbiert zu werden bis zum Colon gelangt, wo es zu 5-Aminosalicylsäure und Sulfapyridin (SP) metabolisiert wird:

COOH

(SP) (SASP) (5-ASA)

Da das dabei gebildete Sulfapyridin für Nebenwirkungen der Therapie mit SASP verantwortlich zeichnet, wurde in jüngster Zeit 5-Aminosalicylsäure selbst eingesetzt. 5-Aminosalicylsäure wird jedoch äußerst leicht resorbiert und ist unter den pH-Verhältnissen des Gastro-Intestinaltraktes instabil, so daß ein erheblicher galenischer Aufwand zu betreiben ist, um diesen Wirkstoff dem Zielorgan zuzuführen.

Eine alternative Möglichkeit ist die Synthese anderer geeigneter Prodrugs, welche die 5-Aminosalicylsäure zum Zielorgan transportieren, um sie dort freizusetzen. Eine elegante Variante stellt dabei die 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) dar, deren bakterielle Reduktion im Colon zu 2 Molekülen 5-Aminosalicylsäure führt:

HOOC , COOH

Die Synthese dieser Verbindung durch Kupplung diazotierter 5-Aminosalicylsäure an Salicylsäure läuft nicht ab, da diazotierte 5-Aminosalicylsäure nicht ausreichend elektrophil ist, und überdies der Kupplungspartn9r Salicylsäure eine nur gering reaktive Kupplungskomponente darstellt (desaktivierender Einfluß der Carboxylgruppe).

Die bekannten Syntheseverfahren basieren auf Kupplungsreaktionen zwischen reaktiveren Derivaten der 5-Aminosalicylsäure mit erhöhter Kupplungsenergie und Salicylsäure bzw. Salicylaten.

So wird z. B. im D.R.P. 278613 eine Kupplungsreaktion zwischen Jiazotierter 3-Amino-6-chlorbenzoesäure, die über eine ausreichend hohe Kupplungsenergie verfügt, und Salicylsäure beschrieben. Die erhaltene 3,3'-Azo-6-chlor-6'-hydroxydibenzoesäure wird in Gegenwart von Kupfer bei 14O⁰C alkalisch zu 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) verseift.

Im GB Patent 408676 wird 3,3'-Azo-bis(6-chlorbenzoesäure) durch alkalische Hydrolyse zu 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) umgesetzt. Eine weitere Möglichkeit ist die Umsetzung von 5-Aminosalicylsäure mit 3wertigem Chrom zu einem Komplex, welcher nach Diazotierung mit Salicylsäure gekuppelt wird (D.R.P. 590321).

Die angeführten Methoden eignen s!ch jedoch nicht zur Herstellung ausreichend reiner 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure), die pharmazeutischen Ansprüchen genügen soll. So ist das nach der ersten Variante gewonnene Produkt mit 20 bis 30% Ausgangsverbindung verunreinigt. Die Abtrennung der Halogenverbindung gestaltet sich aufgrund der ähnlichen Eigenschaften beider Stoffs sehr schwierig und ist nicht mit einfachen Mitteln wie z. E. durch Umkristallisation möglich. Ähnlich liegen die Verhältnisse beim Syntheseweg über den Chromkomplex der 5-Aminosalicylsäure.

Eine neuere, sicherere, aber sehr aufwendige Methode zur Gewinnung der Zielverbindung wird im EP 0036636 beschrieben:

Durch Umsetzung von 5-Nitrosalicylsäure oder deren Estor mit Methansulfochlorid und anschließende Reduktion gelangt man zu 5-Aminosalicylsäurederivaten, die nach der Diazotierung über eine ausreichend hohe Kupplungsenergie verfügen, um mit Salicylsäure bzw. Salicylaten zu reagieren. Die erhaltenen Kupplungsprodukte lassen sich durch Umkristallisation reinigen und anschließend zu reiner 3,3'-Azo-bis(6-hydroxyLenzoesäure) verseifen.

Von Nachteil ist hierbei die Verwendung von Alkyl- bzw. Arylsulfonylhalogeniden zur Substitution der Hydroxylgruppe, da bei dioser Verfahrensweise nach der alkalischen Verseifung Sulfonsäuren bzw. deren Salze aus dem Reaktionsgemisch abzutrennen.

Ziel der Erfindung

Ziel der vorliegenden Erfindung war die Erarbeitung eines technisch durchführbaren Verfahrens zur Herstellung von 3,3'-Azobis(6-hydroxybenzoosäure) pharmazeutisch akzeptabler Qualität mit hohen, ökonomisch vertretbaren Ausbeuten.

Darl 9gung des Wesens der Erfindung

Das erfindungsgemäße Herstellungsverfahren für 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) ist eine Mehrstufensynthese auf der Grundlage von Verbindungen des Typs

COOR₁

rri

HON

worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen und R₂ eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, ein Phenylrest bzw. ein substituierter Phenylrest ist. Derartige 2-0 substituierte 5-Aminosalicylsäuren bzw. -ester verfügen nach Diazotierung der Aminogruppe in an sich bekannter Weise über eine ausreichend hohe Kupplungsenergie, um mit Salicylsäure bzw. deren Ester zu kuppeln. Das entsprechende Hydrochlorid bzw. andere Salze der oben angeführten Verbindungen sind ebenfalls als Ausgangsmaterial einsetzbar.

Zur Synthese der 2-0-substituierten 5-Aminosalicylsäuren bzw. ihrer Ester setzt man vorzugsweise 5-Arylazo-2-hydroxybenzoesäuren bzw. deren Ester, aber auch die korrespondierenden 5-Nitroverbindungen wie z. B. B-Nitrosalicylsäure ein, welche durch Acylierung der 2-Hydroxyfunktion mit Carbonsäurederivaten wie z. B. Carbonsäurehalogenide oder -anhydride in die entsprechenden 2-0-acylierten Verbindungen überführt werden. Nach Reduktion der 5-Arylazo- bzw. 5-Nitrogruppe zur Aminogruppe liegen die 2-0-substituierten 5-Aminosalicylsäurederivate als Ausgangsstoffe für die Diazotierung bereit.

Die vorzugsweise zur Synthese einzusetzenden 5-Arylazo-2-hydroxybenzoesäuren bzw. deren Ester erhält man leicht durch Azokupplung einfach gebauter diazotierter aromatischer Amine wie z. B. Anilin mit Salicylsäure bzw. deren Estern, vorzugsweise Methylsalicylat.

Nach Diazotierung der Verbindungen des Typs der Formel I werden diese in alkalischer wäßriger Lösung bzw. besonders zweckmäßig in Ν,Ν-Dimethylformamid, dem die äquivalente Menge Alkali in Form der Hydroxide bzw. Carbonate zugesetzt wurde, mit Salicylsäure bzw. deren Alkylestern gekuppelt. Es resultieren Verbindungen des Typs

R₃OOC _v COOR₁

/V=N

worin R₁ und R₂ die bereits beschriebenen Reste und Rs ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise eine Methylgruppe sind. Die Verbindungen des Typs der Formel Il werden durch Umkristallisieren aus üblichen organischen Lösungsmitteln wie Ketone, Halogenkohlenwasserstoffe oder Aromaten gereinigt. Insbesondere Verbindungen mit R₃ = Alkyl zeigen gute Kristallisationseigenschaften und lassen sich leicht reinigen. Die Verbindungen des Typs der Formel Il werden, nachdem sie durch Umkristallisieren auf die geforderte Reinheit gebracht wurden, durch Umsetzung mit Alkalien hydrolysiert, was unter Abspaltung der Reste Ri, R₂ und R₃ als Alkohol bzw. Carbonsäure für R₂ zum Zielprodukt 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) bzw. deren Salze führt. Sind Ri, R₂ und R₃ jeweils Methylgruppen, gestaltet sich die Hydrolyse besonders einfach, da als Nebenprodukte nur die wasserlöslichen Verbindungen Methanol und Essigsäure entstehen, welche in der Mutterlauge verbleiben bzw. mittels Wasserwäsche restlos entfernt werden können. Die Hydrolyse wird in allgemein üblicher Weise durch Umsetzung der Verbindungen entsprechend Formel Il mit wäßrigen Alkalihydroxidlösungen ausgeführt, wobei zweckmäßig in der Siedehitze gearbeitet werden sollte.

Nach erfolgter Hydrolyse werden die 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) bzw. deren Salze durch einfaches Neutralisieren mit beliebigen starken anorganischen Säuren wie z. B. Salzsäure oder organischen Säuren wie Essigsäure gefällt. So sind je nach eingestelltem pH-Wert die freie Säure bzw. deren Mono- oder Dialkalisalz erhältlich. Es ist gleichfalls möglich. Salze der 3,3'-Azobis(6-hydroxybenzoes9ure) durch Neutralisieren der isolierten Säure mit der stöchiometrischen Menge Alkali herzustellen. Das erfindungsgemäße Verfahren wird durch folgende Vorteile charakterisiert:

1. Die Acylierung der Hydroxylgruppe in 2-Stellung läßt sich sowohl mit Carbonylhalogeniden als auch mit Carbonsäureanhydriden ausführen. Insbesondere bei Einführung des Acetylrestes kann somit auf billige Ausgangsstoffe zurückgegriffen werden.

2. Verbindungen gemfiß Form il Il lassen sich leicht isolieren und durch Umkristallisieren reinigen.

3. Die das Verfahren dlJschUeß'jnda Versoifungsstufe führt zu 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) pharmazeutisch akzeptabler Qualität und einfach abzutrennenden Nebenprodukten wie Methanol und Essigsäure.

4. Dio Herstellung der Ausgangsstoffe erfolgt in einfacher Weise durch Kupplung eines diazotierten aromatischen Amins auf ein Salicylsöurederivat, nachfolgende Acylierung und abschließende Reduktion, bei der das eingesetzte aromatische Amin zurückgewonnen wird.

Dio fol(|onden Boispiole beschreiben die Erfindung näher ohne sie einzuschränken:

Ausführungsbeispiele (Präparation der Ausgangsstoffe)

Beispiel 1

5-Benzenazo-2-benzoyloxybenzoesäuremethylester

0,1 Mol (25,6g) 5-Benzenazo-2-hydroxybenzoesäuremethylester wird in 200 ml trockenem Pyridin gelöst und mit 0,1 Mol (14,1 g) Benzoylchlorid unter Feuchtigkeitsausschluß erwärmt. Nach dem Abdestillieren des Lösungsmittels wird das erhaltene Produkt in Dichlormethan aufgenommen, nacheinander mit Wasser, verdünnter Salzsäure und Hydrogencarbonatlösung gewaschen und durch Abdestillieren des Lösungsmittels zur Kristallisation gebracht.

Ausbeute: 28,8g (80%) der Titelsubstanz

Beispiel 2

5-Amino-2-benzoyloxybenzoesäuremethylester

0,05 Mol (18g) 5-Benzenazo-2-benzoyloxybenzoesäuremethylester wird in 200ml n-Propanol gelöst und mit 2g RANEY-Nickel einige Minuten zur Entfernung von Kataiysatorgiften am Rückfluß erhitzt. Man trennt durch Filtration vom Nickelschlamm ab und überführt die tief dunkelrote Lösung in einen Autoklaven. Als Hydrierkatalysator werden erneut 2g RANEY-Nickel zugefügt. Nach Entfernen des Luftsauerstoffs durch Spülen mit Inertgas wird Wasserstoff aufgepreßt und bei 0,1 bis 1 MPa und 50 bis 100⁰C bis zur Aufnahme der theoretisch zu erwartenden Wasserstoffmenge bzw. bis zur vollständigen Entfärbung des Reaktionsgemisches hydriert. Nach dem Abtrennen des Katalysators und Abkühlen fällt 5-Amino-2-benzoyloxybenzoesäuremethylester als weißgrauer kristalliner Feststoff aus.

Ausbeute: 12,2g (90%) der Titelverbindung

Beispiel 3 2-Acetoxy-5-aminobenzoeseuremethylester

Analog Beispiel 2 mit 0,05 Mol (14,9g) 2-Acetoxy-5-benzonazobenzoesäuremethylester. Ausbeute: 9,4g (90%) der Titelverbindung

Beispiel 4

2-Benzuyloxy-5-(4-hydroxy-3-me?noxycarbonylbenzen-azo)-benzoasauremethylester 0,01 Mol (2,7g) 5-Amino-2-benzoyloxybenzoesäuremethylester wird in 25ml Ν,Ν-Dimethylformamid gegeben und mit 0,025 Mol HCI versetzt. Man diazotieit mit einer Lösung von 0,01 Mol (0,69g) Natriumnitrit in Formamid. Zur Kupplung setzt man mit einer Lösung von 0,01 Mol (1,52g) Methylsalicylat in 25,0ml DMF, der man die äquivalente Menge Alkali zugeiügt hat, um.

Nach Kristallisation erhält man etwa 3g (70%) der Titelverbindung C₂₃Hi₈N₂O₇ (434,38).

Beispiel 5

2-Acetoxy-5-(4-hydroxy-3-methoxycarbonylbenzenazo)-benzoesäuremethylester Analog Beispiel 4 mit 0,01 Mol (2,1 g) 2-Acetoxy-5-aminobenzoesäuremethylester. Ausbeute: 2,6g (70%) der Titelverbindung (Präparation der Zielsubstanz)

Beispiel 6

3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure)

0,01 Mol (4,34g) 2-Benzoyloxy-5-(4-hydroxy-3-methoxycarbonylbenzenazo)-benzoesäuremethylester wird durch Rückflußkochen mit 0,08 Mol Natriumhydroxid als 1 normale wäßrige Lösung innerhalb von 30 Minuten verseift. Die vorher unlösliche Verbindung geht im Verlauf der Verseifung vollständig in Lösung. Durch Zusatz von Salzsäure wird der pH-Wert < 2 eingestellt, wobei 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) ausfällt, welche durch Extraktion mit siedendem Wasser von der ebenfalls gebildeten Benzoesäure befreit wird.

Ausbeute: 2,9g (95%) der Titelsubstanz

Beispiel 7 Dinatrium-3,3'-azo-bis(6-hydroxybenzoat)

0,01 Mol (3,72g) 2-Acetoxy-5-(4-hydroxy-3-methoxycarbonylbenzenazo)-benzoesäuremethylester wird analog Beispiel 6 vorseift. Durch tropfenweise Zugabe von Essigsäure wird der pH-Wert innerhalb von 15 Minuten auf 6 gebracht. Man läßt unter Rühren auf 30°C abkühlen und saugt das kristallin ausgefallene Dinatrium-3,3'-azo-bis(6-hydroxybanzoat) ab und wäscht mit Ethanol.

Ausbeute: 3,3g (95%) der Titelsubstanz

Claims (1)

1. -·,-- 276 Patentansprüche:

   1. Verfahren zur Herstellung von 3,3'-Azo-bis(6-hydroxybenzoesäure) der Formel I

   COOW OH

   sowie ihrer Salze, dadurch gekennzeichnet, daß man Verbindungen der Formel II,