DD271054A1 - Verfahren zur herstellung von gewebetransplantaten und bioimplantaten - Google Patents

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DD271054A1
DD271054A1 DD31396888A DD31396888A DD271054A1 DD 271054 A1 DD271054 A1 DD 271054A1 DD 31396888 A DD31396888 A DD 31396888A DD 31396888 A DD31396888 A DD 31396888A DD 271054 A1 DD271054 A1 DD 271054A1
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Peter Buntrock
Gert Matthes
Hans Scholz
Joerg Rossmueller
Joachim Kossowicz
Rolf Oemus
Steffen Reissmann
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Univ Berlin Humboldt
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Gewebeimplantaten und Bioimplantaten. Die nach dem Verfahren hergestellten neuartigen Gewebetransplantate oder Biomaterialimplantate dienen in den operativen Disziplinen der Medizin sowie Veterinär- und Militärmedizin zur Rekonstruktion von angeborenen oder erworbenen Defekten. Ziel der Erfindung ist es, biologisch verbesserte Gewebetransplantate und Biomaterialimplantate herzustellen, die die Einheilung beim Transplantat- bzw. Implantatempfänger begünstigen, die Vaskularisation des eingebrachten Gewebetransplantats oder Biomaterialimplantats beschleunigen, die Knochenneubildung verstärken und eine verminderte lokale immunologische Reaktion im Transplantations- bzw. Implantationsgebiet zur Folge haben. Das Wesen der Erfindung besteht darin, dass Gewebetransplantate oder Biomaterialimplantate vor, im Verlaufe oder nach den Herstellungsschritten bzw. vor der Anwendung mit dem Wirkstoff X-Pro oder dessen Derivaten versetzt werden oder der Wirkstoff gemeinsam mit einem Gewebekleber oder einem anderen inerten Trägerstoff den Gewebekleber oder einem anderen inerten Trägerstoff den Gewebetransplantaten oder Biomaterialimplantaten appliziert wird.{Gewebetransplantate, Biomaterialimplantate, Wundheilungsfaktor, Gewebekleber, Knochenmatrixtransplantat, Einheilung, Vaskularisation, Knochenneubildung, Immunreaktion, Wiederherstellungschirurgie, Veterinärmedizin, Militärmedizin, Peptide}

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Anwendung der Erfindung bezieht sich auf die Herstellung von neuartigen Gewebetransplantaten und Biomaterialimplantaten mit biologisch verbesserten Eigenschaften zum Einsatz in operativen Disziplinen der Medizin, Veterinärmedizin und Militärmedizin.
Charakteristik der bekannten technischen Lösungen
Die derzeitig bekannten technischen Lösungen zur Herstellung von Gewebetransplantaten sind dadurch gekennzeichnet, daß das biologische Ausgangsmaterial (wie z.B. Knochen, Dura, Sehnen, Bänder, Gefäße usw.) nach Entnahme aus dem Organismus, der Vorkonservierung, speziellen Präparationsverfahren zum Erreichen von erforderlichen Abmessungen, nach einerZwischenkonservierung und Sterilisation entweder durch Tieftemperaturlagerung oder Gefriertrocknung haltbar gemacht und in speziellen Behältnissen aufbewahrt werden. Die resultierenden Gewebekonserven enthalten avitale Gewebetransplantate.
Einige bekannte Verfahren beinhalten die Verbesserung mechano-elastischer Eigenschaften von Gewebetransplantaten (DE 3014123, DD 217143, DD 231492) und sind entweder durch den Einsatz von sogenannten Weichmachern oder Fixierung mittels Aldehyden gekennzeichnet.
Nicht bekannt sind dagegen Verfahren zur Herstellung von Gewebetransplantaten, die die Einheilung der Transplantate im Empfängerorganismus verbessern und beschleunigen, obwohl seit Jahren bekannt ist, daß nach der Verpflanzung von avitalen Gewebetransplantaten lokale Reaktionen im Transplantationsgebiet, Verkalkungen und verzögerte Einheilungen auftreten
können. ,.
Dies ist besonders nachteilig bei Patienten mit Wundheilungsstörungen, bei älteren Patienten oder bei Patienten mit manifesten Stoffwechselerkrankungen, insbesondere beim Diabetas mellitus.
In den letzten 10 Jahren hat durch die Entwicklung der Biomaterialforschung die Implantation von derartigen Materialien aus anorganischen und/oder organischen Bestandteilen Eingang in die rekonstruktive Medizin und Stomatologie gefunden. Dies betrifft beispielsweise den Ersatz von Blutgefäßen, wofür vor allem Dacron oder Teflonverbindungen verwendet werden, die Implantation von Biomaterialien bei Knochendefekten, wofür bioaktive Gläskeramiken oder Biokeramiken zur Anwendung kommen, oder zur Deckung von Wundflächen, wofür u.a. Polyurethanverbindungen eingesetzt werden, wobei diese Biomaterialien zum Teil schlecht verträglich sind, nur unvollständig im Gewebe organisiert oder abgestoßen werden.
Bekannt ist weiterhin die wundheilungsfördemde Wirkung des Dipeptids Lys-(Z(NO2))-Pro allein oder in Verbindung mit dem Hautersatzstoff SYS-purderm (DD 234230, WPA 61 K 236 und Europapatent 851.6212.5).
-2-
Ziel der Erfindung
Das Ziel der Erfindung besteht darin, biologisch verbesserte Gewebetransplantate und Biomaterlallmplantate herzustellen, die bei der Rekonstruktion von angeborenen oder erworbenen Defekten die Elnhöllung beim Transplantat· bzw
Implantatempfänger verbessern, die Vaskularisätion der eingebrachten Gewebetransplantate oder Biomaterialimplantate beschleunigen, die Knochenneubildung verstärken und eine verminderte lokale Immunologische Reaktion Im Transplantations- bzw. Implantatiohsgeblet zur Folge haben.
Darlegung des Wesens der Erfindung Die Erfindung hat die Aufgabe, ein Verfahren zur Herstellung von biologisch verbesserten Gewebetransplantaten oder Biomateriaiimplantaten zu entwickeln, das die bekannten Nachteile von herkömmlichen Gewebetransplantaten oder Biomaterialimplantaten ohne großen zusätzlichen Aufwand beseitigt. Erfindungsgemäß wird das Ziel dadurch erreicht, daß den Gewebetransplantaten ein Wirkstoff der Formel X-Pro oder dessen ι Derivaten, wobei als geeignete Wirkstoffe X-Pro alle natürlichen und synthetischen Peptide (Di-, Ollgo- und Polypeptide) gelten I
und es unerheblich ist, ob es sich bei den verknüpften einzelnen Aminosäuren um L- oder D-Aminosäuren handelt, die auch mit
und ohne Schutzgruppen wirksam sind und als X In dem Wirkstoff auch alle organischen Verbindungen denkbar sind, die sich |
mit Prolin verknüpfen lassen, in Konzentrationen von 5 x 10~3 bis 5 x "5mol/l, vorzugsweise als Lys-(Z(NO2))-Pco In einer .
Konzentration von 2 χ 10~4mol/l, durch Zugabe des Wirkstoffes in kristalliner Form, durch Sättigung oder Inkubation der ! Transplantate oder Implantate mit wäßrigen Lösungen dieses Wirkstoffes im Verlaufe einer der Herstellung'.abschnitte von I Gewebetransplantaten (analog Gütevorschrift 2/82 des Instituts für Arzneimittelwesen der DDR) zugesetzt wird und danach die | Gewebetransplantate in herkömmlicher Weise weiterbearbeitet werden oder der Wirkstoff X-Pro bzw. dessen Derivate vor der ,
klinischen Anwendung der Gewebetransplantate mit der Rehydratationsflüssigkeit zugesetzt wird. ι
Es ist weiterhin von Vorteil, wenn Biomateriaiimplantaten der Wirkstoff X-Pro oder dessen Derivate du.ch Zugabe in kristalliner .· J Form, durch Sättigung oder Inkubation mit wäßrigen Lösungen in den oben genannten Konzentrationen appliziert wird. , In geeigneten Fällen ist die Zugabe des Wirkstoffes in Kombination mit einem an sich bekannten auf jgenen oder allogenen , Gewebekleber (z. B. nach DD 248059) oder mit einem anderen inerten Trägerstoff (wie z. B. einem Knochenmatrixtransplantat
nach DD 248284) von Vorteil und ermöglicht dadurch beträchtlich die Erweiterung des Indikationroareiches dieser
Arzneimittel. Derarti'j behandelte Gewebetransplantate zeigten in tierexperimentellen Untersuchungen überraschenderweise einen
beschleunigten Einbau, eine vermehrte Vaskularisätion des eingebrachten Gewebetransplant'its, eine verstärkte
Knochenneubildung sowie verminderte immunologische Zeichen einer lokalen Transplantatnaktion im Verpflanzungsgebiet. Die biologische Verträglichkeit der verwendeten Wirkstoffe ist gegeben. Der Einsatz der so hergestellten Gewebetransplantate oder Biomateria'implantate in allen Gebieten der Wiederherstellungschirurgie der Medizin, Veterinär- und Militärmedizin ist durch die beschriebenen Vorteile von erheblicher
medizinischer Bedeutung. Hinsichtlich der ökonomischen Auswirkungen kann eingeschätzt werden, daß Patienten dadurch
früher mobilisiert werden können sowie eine Verkürzung der stationären Verweildauer 'Jnd der Arbeitsunfähigkeit dieses
Patientenkreises zu erwarten ist. Ausführungsbetspiele , Beispiel 1 Der Nachweis der verbesserten immunologischen Verträglichkeit und der verstärkten Gefäßneubildung wurde an einem Dura-
und Gefäßtransplantationsmodell geführt. Hierzu wurden im Durchschnitt 250g schweren männlichen Albinoratten humane
lyophilisierte Duratransplantate in Abmessungen von 10 x 10mm sowie bovine sillkonisierte und formaldehydstabilisierte
Gefäßtransplantate in Abmessungen von 5 x 20mm paravertebral unter die Rückenhaut transplantiert. Es wurden drei Versuchsgruppen gebildet. Neben der unbehandelten Kontrollgruppe wurden die Gewebetransplantate in der Versuchsgruppe 1 mit einem allogenen Gewebekleber nach DD 248059 und in der Versuchsgruppe 2 zusätzlich mit dem Wirkstoff LyS-(Z(NO2I)-PrO vor der Transplantation getränkt. Die Tiere wurden am 7., 28. und 87. postoperativen Tag getötet, das Wundgebiet makroskopisch beurteilt und die eingeheilten Gewebetransplantate histomorphometrisch untersucht. Die Ergebnisse sind in der Tabelle 1 dargestellt.
Lymphozyten (Nniy), Makrophagen (NNmo) und Endothelzel'an (NNEC) sowie tier prozentualen Flächenantetje de/ Kapillaren (Aacap) von GeföiJ-(a) und Duratransplantaten (fo) nach Implantation in der KöntröHgruppe K (ohne Wirkstoff), der Versuchsgruppe 1 (mit allogenem Qewebekleber) sowie Jn der Versuchsgruppe 2 (mit dem Wirkstoff), η = 5.
Nnvc Nniy Nnmo Nnec Aacap
Tag7 a 90,3 b a b a 6,5 b a b a 9,4 b
Kontrollgruppo 76,3» 78,8 48,2 27,2 5,0» 7,4 15,1 26,6 11,4 3,5
Versuchsgruppe 1 114,7» 103,9» 42,3» 42,5· 4,4 4,3 15,9 17,7 21,6» 7,2»
Versuchsgruppe 2 105,3» 47,1'· 38,5» 6,7 14,7» 19,6 15,6»
Tag 28 194,3 11,0 7,3
Kontrollgruppe 179,6» 47,1 73,9 29,9 8,9 6,2 5,5 21,9 3,8» 3,4
Versuchsgruppe 1 173,3» 136,2» 73,1 69,4» 5,8» 5,1» 6,3 9,2 10,3 8,3»
Versuchsgruppe 2 58,7» 60,9 23,5 5,1 15,2» 20,3 12,2»
Tag 87 163,4 5,4 3,2
Kontrollgruppe 143,2» 22,3 67,3 13,5 6,1 4.9 4.7 21.1 3,2 2.5
Versuchsgruppe 1 38,0» 22,7 63,9» 13,7 2,1» 3,1 3.4 21,6 8,7» 2,3
Versuchsgruppe 2 25,3 15,8» 11,5 2,7 34,5» 24,1 8,7»
·' statistisch signifikant Im Vergleich zur Kontrollgruppe (p < 0,05)
Aus der Tabelle 1 wird ersichtlich, daß bereits am Tag 7 p.op., aber anhaltend bis zum 87.Tag p.op. eine verstärkte Gefäßneubitdung, insbesondere in der mit dem Wirkstoff Lys-(Z(NO2))-Pro behandelten Versuchsgruppe 3, vorhanden ist. Das ist verbunden mit einer verminderten Gesamtzellzahl, besonders am 28. und 87.Tag p.op., die auf eine Verminderung der Lymp°hozyten und Makrophagen zurückzuführen ist.
erspiel 2 -
Der Nachweis einer verstärkten Knochenneubildung (Osteoneogenese) wurde am Modell der Füllung von Knochenwunden und
•defekten nach Extraktion des 1. Schmelzzahnes von Ratten geführt. Die verwendete Versuchsmethodik entsprach der von
R.Oemus et al. publizierten (Z. Vorsuchstierkunde 27 [1985], 1-3). Dabei wurden als Füllmaterialien ein allogener Gewebekleber nach DD 248059 und ein Knochenmatrixtransplantat DD 248284
in den Kontrollgruppen bzw. dor Wirkstoff Lys-(Z(NOj))-Pro den gleichen Materialien In den Versuchsgruppen vor der
Transplantation zugegeben. Die Tiere wurden am 14. und '28. postoperativen Tag getötet. Die Auswertung erfolgte durch histologische,
histomorphometrische Methoden, Fluorochrom-Sequenz-Markierung mittels Oxytetrazyklin, Aiizarinkomplexan und Calcein.
Die Ergebnisse sind in der Tabelle 2 dargestellt.
Tabelle 2: Darstellung de" durchschnittlichen prozentualen Verknöcherung von mit allogenem Gewebekleber (FK) und mit allogenem Gewebekleber und Knochenmatrixtransplantaten (FKKMT) abgefüllten Alveolen in'den Kontrollgruppen (ohne Wirkstoff) und in den Veriuchsgruppen (mit Wirkstoff) nach 14 und 28 Tagen p.op., η = 5.
FK FKKMT
Tag 14
Kontrollgruppen 33,3 55,6
Versuchsgruppen 42,7 57,3
Tag 28
Kontrollgruppen 31,0 76,9
Versuchsgruppen 53.5» 90,5»
·' statistisch signifikant im Vergleich zur Kontrollgruppe (p < 0,05) -
Aus der Tabelle 7. wird ersichtlich, daß am 28. postoperativen Tag eine deutlich höhere Knochenneubildung in den mit dem Wirkstoff LyS-(Z(NO2)I-PrO behandelten Alveolendefekten zu verzeichnen ist.

Claims (7)

  1. afc- -
    Erfihdungsänspruch: .
    1. Verfahren zur Herstellung von ^
    Biomaterialimplantaten, gekennzeichnet dadurch, daß anslch bekannte Gewebetransplantate ' und/oder Biomaterialimplantate mit dem Wirkstoff X-Pro oder dessen Derivaten in Konzentrationen von B x 10~3 bis 5 X 10~8mol/i, vorzugsweise 2 χ for4 möj/ί, unter allgemein üblichen Bedingungen vor, im Verlaufe oder nach den Her$tellungsschritten bzw. vor der Anwendung versetzt werden, wobei der Wirkstoff X-Pro oder dessen Derivate in gelöster oder kristalliner Form vorliegen kann, und dadurch Transplantate bzw. Implantate resultieren, die die Einheilung beim Transplantat- bzw. Implantatempfänger verbessern, die Vaskularisation beschleunigen, die Knochenneubildung verstärken und eine verminderte lokale immunologische Reaktion im Transplantat-bzw. Implantatgebiet zur Folge haben.
  2. 2. Verfahren nach 1., gekennzeichnet dadurch, daß als geeignete Wirkstoffe X-Pro alle natürlichen und synthetischen Peptide (Di-, Oligo- und Polypetide) gelten, wobei unerheblich ist, ob es sich bei den verknüpften einzelnen Aminosäuren um L- oder D-Aminosäuren handelt, die auch mit und ohne Schutzgruppen wirksam sind und als X in den Wirkstoffen auch alle organischen Verbindungen verwendet werden können, die sich mit Prolin verknüpfen lassen.
  3. 3. Verfahren nach 1., gekennzeichnet dadurch, daß als bevorzugter Wirkstoff Lys-(Z(N02))-Pro zur Anwendung kommt.
  4. 4. Verfahren nach 1., gekennzeichnet dadurch, daß die Gewebetransplantate autogenen, allogenen oder xenogenen Ursprungs sein können.
  5. 5. Verfahren nach 1., gekennzeichnet dadurch, daß Biomaterialimplantate Materialien anorganischen und/oder organischen Ursprungs sein können.
  6. 6. Verfahren nach 1., gekennzeichnet dadurch, daß die Applikation des Wirkstoffes X-Pro mit einem an sich bekannten autogenen, allogenen oder xenogenen Gewebekleber erfolgt.
  7. 7. Verfahren nach 1., gekennzeichnet dadurch, daß die Applikation des Wirkstoffes X-Pro mit einem an sich bekannten inerten Trägerstoff wie einem Knochenmatrixtransplantat erfolgt.
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BAUF Maintained restricted (sect. 12/3 extension act)
RPI Change in the person, name or address of the patentee (searches according to art. 11 and 12 extension act)
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