DD260866A5 - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutikums - Google Patents
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Abstract
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Pharmazeutikums, insbesondere zur Diagnostizierung von Neubildungen. Erfindungsgemaess wird das Pharmazeutikum zur Diagnostizierung von Neubildungen in der Weise hergestellt, dass in Kaliumhexachloroplatinat die waessrige Loesung von Hydrazinchlorhydrat in einer Menge von 95% der stoechiometrisch berechneten Menge hinzugegeben wird, dass die Suspension etwa zwei Stunden lang bei einer Temperatur von 50 bis 60C geruehrt wird und anschliessend bei einer Temperatur von annaehernd 80 bis 90C etwa 30 Minuten lang. Nach dem Abkuehlen des Reaktionsgemisches wird nichtreagiertes Kaliumhexachloroplatinat abgetrennt, die Loesung dekantiert und filtriert. Der p H des Filtrats wird auf einen Wert von 3 bis 5 gebracht. Dann wird in die Loesung Methionin in der den molaren Verhaeltnissen des Methionins zu Tetrachloroplatinat 2:1 entsprechenden Menge hinzugegeben und nach etwa 30 Minuten langem Ruehren wurde der Dichlorodimethioninoplatinkomplex gereinigt und Metallsalz, bevorzugt Ytterbiumchlorid, gezeichnet Yb-169, hinzugegeben. Die Komponenten werden geruehrt und der p H der Loesung auf einen Wert von etwa 6,5 gebracht und endlich die Loesung durch einen sterilen Filter filtriert.
Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Pharmazeutikums, welches insbesondere für die Neubildungsdiagnostizierung angewendet wird.
Als die erste in der Neubildungschemotherapie angewandte Verbindung des Metalls ist die anorganische Platinverbindung, das sogenannte „Cis-Platin", bekannt, welches das im Jahre 1968 durch Rosenberg und seine Mitarbeiter entdeckte Diaminachloroplatin ist.
Bekannt ist auch die.Herstellungsweise der anorganischen radioaktiven Platinverbindung, welches 195mPt-cis-Platin ist.
Die Unzulänglichkeit, die radioaktive Platinverbindung als Radiopharmazeutikum für Neubildungsdiagnostizierung anzuwenden, ergibt sich vor allen Dingen aus der Tatsache einer sehr kurzen, kaum 4 Tage betragenden Lebensdauer dieser Isotope, aus dem sehr komplizierten technologischen Prozeß und auch aus einer hohen Toxizität des Cis-Platins, die beobachtet wird, auch bei minimalen Dosen bei der Diagnostizierung. Wie die Untersuchungen an kleinen Tieren ergeben haben, verursachen bereits Dosen größer oder gleich 2,5mg/kg pathologische Wirkungen.
Bekannt ist auch ein Verfahren zur Herstellung von Dimethioplatin, darauf beruhend, daß in die wäßrige Lösung von Kaliumchloroplatinat Methionin in molarem Verhältnis 2:1 zu Chloroplatinat hinzugegeben wird und daß dieses Gemisch 5 Minuten lang erwärmt wird. Gewonnen wird die chelativeDimethioninplatinverbindung, in welcher ein Atom Platin durch Schwefel- und Stickstoffatome koordiniert ist, welche dem Methionin entstammen.
Die Dimethioninplatinverbindung ist bisher zur Herstellung von Pharmazeutika nicht angewandt worden. Die Unbequemlichkeit bei der Anwendung dieses bekannten Verfahrens zur Herstellung von Pharmazeutika ergibt sich aus der Tatsache, daß die Verbindung zyklische Liganden besitzt.
Ziel der Erfindung ist die Bereitstellung eines verbesserten Verfahrens zur Herstellung eines Pharmazeutikums, das besonders zur Diagnostizierung von Neubildungen angewandt wird.
Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, durch eine veränderte Technologie Dichlorodimethioninplatin herzustellen, das unzyklische Liganden besitzt.
DasWesen der vorliegenden Erfindung beruht darauf, daß eine Änderung der Technologie es erlaubt, Dichlorodimethioninplatin herzustellen, welches — wie dies in der beigeschlossenen Formel dargestellt worden ist — unzyklische Liganden besitzt. Untersuchungen und Proben haben unerwartet ergeben, daß die Toxizität und Mutagenität des erfindungsgemäß hergestellten Pharmazeutikums sehr niedrig ist. Nach dem Kennzeichnen mit Metallsalzen, besonders mit Ytterbiumchlorid ~169, besteht eine Verwandtschaft zu Neubildungsgeweben, und szintigraphische Untersuchungen zeigen sehr gute Ergebnisse. Erfindungsgemäß wird das Pharmazeutikum, insbesondere für die Neubildungsdiagnistozierung, gestützt auf der beigeschlossenen chemischen Formel, in der Weise hergestellt, daß in Kaliumchloroplatinat eine wäßrige Lösung von Hydrazinchlorhydrat in einer Menge von 95% der stöchiometrisch berechneten Menge hinzugegeben wird. Die auf diese Weise gewonnene Reaktionssuspension wird gerührt, bevorzugt mit einem Elektromagnetrührer, annähernd zwei Stunden lang bei einer Temperatur von 50 bis 600C und anschließend annähernd 30 Minuten lang bei einer Temperatur von 80 bis 90 0C. Nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches wird das nicht umgesetzte Kaliumchlorplatinat durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Lösung wird dekantiert und durch Glaswatte oder Milipor filtriert und der pH des Filtrats auf einen Wert von 3 bis 5 mit 0,3 N NaOH-Lösung eingestellt. Weiter wird in das auf diese Weise gewonnene Tetrachloroplatinat unterständigem Rühren Methionin in der den
molaren Verhältnissen des Methionine zu Tetrachloroplatinat >2:1 entsprechenden Menge hinzugegeben. Nach 30 Minuten langem Rühren wird der Dichlorodimethioninplatinkomplex vorzugsweise auf einer chromatographischen Säule gereinigt. In den gereinigten Dichlorodimethioninplatinkomplex wird ein Metallsalz, vorzugsweise das Chlorid des radioaktiven Ytterbiums"169 hinzugegeben. Die Komponenten werden 5 bis 10 Minuten lang gerührt, und dann wird der pH der Lösung auf einen Wert von annähernd 6,5 gebracht. Schließlich wird die Lösung durch einen sterilen Filter filtriert. Damit ist das Pharmazeutikum zum Einreichen bereit.
Ein besonderer Vorteil des nach dem erfindungsgemäßen Verfahren hergestellten Pharmazeutikums ist seine sehr niedrige Toxizität und Mutagenität. Die Dosis von LD-50 für Mäuse für Dichlorodi-D-Methioninplatin beträgt 571 mg/kg. Manche Radionuklide der Metalle, besonders von Yb-169, besitzen eine gute radioaktive Charakteristik sowie gute biologische und physische Eigenschaften. Zum Beispiel sind die Energie der Yb-169-Gammastrahlung, welche von 60 bis 300keV sowie die Halbwertszeit 32 Tage betragen, gute Radionuklidparameter für szintigraphische Untersuchungen.
Metalle bilden mit Dichlorodimethioninplatin beständige Komplexe, welche mit Harn ausgeschieden werden. Zum Beispiel beträgt die Retention des Yb-169-Komplexes in tierischen Organismen nach 24 Stunden von 3 bis 6% und nach 72 Stunden bis 3%, was — bei der verhältnismäßig langen Halbwertszeit — einerseits die Möglichkeiten dazu schafft, Untersuchungen in längeren Zeitabschnitten durchzuführen, andererseits die radiative Belastung des Organismus senkt.
Die Erfindung wird nachstehend an einigen Beispielen näher erläutert.
Beispiet
In 10mg Kaliumhexachloroplatinat wurden 96μΙ wäßrige einprozentige Hydrazinchlorhydratlösung hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde im Wasserbad bei einer Temperatur von 50 bis 6O0C zwei Stunden lang unterständigen Rühren der Komponenten mit einem Magnetrührer erwärmt. Dann wurde die Temperatur auf 850C für eine Zeit von 30 Minuten erhöht. Nach dem Abkühlen wurde das nichtreagierte Kaliumchloroplatinat durch Zentrifugieren abgetrennt. Die Lösung wurde dekantiert und durch die Glaswatte filtriert. Mit 0,3 N NaOH-Lösung wurde der pH der Lösung auf einen Wert von etwa 4 eingestellt. Dann wurden 5,4mg D-Methionin hinzugegeben, und nach 30 Minuten langem Rühren wurde der Dichlorid-D-Methioninplatinkomplex gereinigt und 100μΙ Lösung des physiologischen Salzes NaCI sowie 100μΙ Ytterbiumchlorid, gekennzeichnet Yb-169, von der Aktivität 1 mCi, also 37MBq, hinzugegeben. Das Reaktionsgemisch wurde mit 0,3 N NaOH auf den pH-Wert von etwa 6,5 gebracht.
Die auf diese Weise gewonnene Lösung enthält den Dichlorodi-D-Methioninplatinkomplex, gekennzeichnet Yb-169. Es wurde praktisch festgestellt, daß die bei einer Temperatur von +4°C aufbewahrte Lösung beständig ist.
Für biologische Untersuchungen an Mäusen wurden für intravenöse Injektion je 40μΙ der vorgenannten Lösung pro Maus genommen. Die Ergebnisse der Bioverteilung des Präparates bei Kontrollieren sowie mit den eingeimpften ausgewählten Neubildungen sind in den Tabellen 1 und 2 dargestellt.
Bioverteilung bei Kontrollmäusen BALB sowie bei denen mit der eingeimpften Ehrlich-Neubildung
| Organ | nach 24 Stunden | Neubildung |
| Kontroll. | 0,08 | |
| Leber | 0,08 | 0,03 |
| Milz | 0,03 | 0,43 |
| Nieren | 0,45 | 0,02 |
| Lungen | 0,02 | 0,15 |
| Knochen | 0,18 | 0,005 |
| Blut | 0,004 | 0,03 |
| Muskel | 0,03 | 0,07 |
| Neubildung | — | 14 |
| Neubildung [Blut] | — | 2,3 |
| Neubildung [Muskel] | — | 3,0% |
| Retention | 6,3% | |
| nach 72 Stunden | Neubildung |
| Kontroll. | 0,05 |
| 0,07 | 0,03 |
| 0,07 | 0,30 |
| 0,27 | 0,02 |
| 0,03 | 0,23 |
| 0,22 | 0,002 |
| 0,002 | 0,01 |
| 0,01 | 0,07 |
| — | 35 |
| — | 7 |
| — | 3,9% |
| 5,6% | |
Bioverteilung bei Kontrollmäusen B-10 sowie mit der eingeimpften Neubildung der Leukämie
Nieren Lungen Knochen
Muskel Neubildung Neubildung/Blut Neubildung/Muskel Retention
| nach 24 Stunden | mit Neubildung |
| Kontroll. | 0,07 |
| 0,06 | 0,02 |
| 0,02 | 0,39 |
| 0,37 | 0,01 |
| 0,02 | 0,09 |
| 0,16 | 0,003 |
| 0,002 | 0,002 |
| 0,005 | 0,06 |
| — | 20 |
| — | 30 |
| — | 5,5% |
| 6% | |
Claims (1)
- Verfahren zur Herstellung eines Pharmazeutikums, insbesondere zur Diagnostizierung von Neubildungen, auf der beigeschlossenen Formel gestützt, dadurch gekennzeichnet, daß in Kaliumchloroplatinat eine wäßrige Lösung von Hydrazinchlorhydrat in einer Menge von 95% der stöchiometrisch berechneten Menge hinzugegeben wird, daß die Suspension annähernd 2 Stunden lang bei einer Temperatur von 50 bis 600C gerührt wird, wonach nach dem Abkühlen des Reaktionsgemisches das nichtreagierte Kaliumchloroplatinat abgetrennt wird, die Lösung dekantiert und filtriert wird und der pH des Filtrats auf einen Wert von 3 bis 5 gebracht wird, dann in die Lösung Methionin in der den molaren Verhältnissen des Methionine zu Tetrachloroplatinat >2:1 entsprechenden Menge hinzugegeben wird, und nach 30 Minuten langem Rühren der Dichlorodimethioninplatinkomplex gereinigt wird, Metallsalz hinzugegeben wird, die Komponenten gerührt werden und der pH der Lösung auf einen Wert von annähernd 6,5 gebracht wird und endlich die Lösung durch einen sterilen Filter filtriert wird.Hierzu 1 Seite Formeln
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