DD258010A5

DD258010A5 - Verfahren zur herstellung von bestimmten 1,2-benzothiazinen

Info

Publication number: DD258010A5
Application number: DD86289231A
Authority: DD
Inventors: Isao Nagakura; Susumu Nakanishi
Original assignee: ��@��Kk��
Priority date: 1985-04-16
Filing date: 1986-04-16
Publication date: 1988-07-06
Also published as: GR860977B; IL78501A; YU60886A; US4694080A; IE59041B1; ZA862790B; DD269385A5; JPS61238785A; ES554005A0; PT82385B; PL149169B1; PL149788B1; DD273257A5; FI87353C; ATE69446T1; DK170086D0; IL78501A0; EP0200408A1; PH22452A; YU44631B

Abstract

Die Erfindung betrifft Verfahren zur Herstellung von 1,2-Benzothiazinen. Bestimmte substituierte 4-Hydroxy- (oder 4-Acyloxy-)-2H-1,2-Benzothiazin-1,1-dioxide, deren 3-Position mit einer 2-substituierten 1,3,4-Oxadiazol-5-yl-, einer 2-substituierten Tetrazol-5-yl- oder einer 1-substituierten Tetrazol-5-yl-Gruppe besetzt ist, welche als selektive Inhibitoren des 5-Lipoxygenase-Weges von Wert sind, und Verfahren zu ihrer Herstellung.

Description

Il-B,

worin R⁴ Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, NO₂ oder CH₃O ringsubstituiertes Benzoyl ist, und

R⁵ Alkanoyl mit 2 bis 16 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyl-Einheit oder Benzoyl oder mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, CH₃O oder NO₂ substituiertes Benzoyl

b) wenn eine Verbindung mit der Formel I benötigt wird, worin R² Wasserstoff ist, alkalische Hydrolyse einer Verbindung mit der Formel I, worin R² eine andere Gruppe als Wasserstoff ist,

c) wenn eine Verbindung mit der Formel I benötigt wird, worin R² eine andere Gruppe als Wasserstoff ist, Acylierung einer Verbindung mit der Formel I, worin R² Wasserstoff ist, mit einem geeigneten Acylierungsmittel umfaßt.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen ist, R² Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Cyclohexylcarbonyl oder Methoxybenzoyl ist und R³ Alkyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Cyclohexyl, Methoxyphenyl oder ToIyI ist.

3. Verfahren nach Punkt 2, gekennzeichnet dadurch, daß R¹ Ethyl ist, R² Acetyl, Cyclohexylcarbonyl oder Benzoyl ist und R³ Alkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder ToIyI ist.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Diese Erfindung bezieht sich auf Verfahren zur Herstellung von bestimmten 1,2-Benzothiazineri, die selektive Inhibitor-Aktivität gegenüber dem 5-Lipoxygenaseweg (5-LO) zeigen. Genauer gesagt bezieht sie sich auf bestimmte substituierte 4-Hydroxy- und 4-Acyloxy-2H-1,2-Benzothiazin-1,1 -dioxide, deren 3-Position mit einer 2-substituierten 1,3,4-Oxadiazol-5-yl-, einer 2-substituierten Tetrazol-5-yl- oder einer 1-substituierten Tetrazol-5-yl-Gruppe besetzt ist.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Arachidonsäure ist der biologische Vorläufer einer Gruppe von endogenen Metaboliten, den Leukotrienen. Diese Metaboliten entstehen durch die Wirkung der Arachidonat-Lipoxygenase und führen zu allergischen Reaktionen. 5-Lipoxygenase beispielsweise katalysiert die Oxygenierung von Arachidonsäure am C-5-Atom. Dies ist die erste Stufe in der Biosynthese einer langsam reagierenden Substanz der Anaphylaxie (SRS-A), einem bronchokonstriktiven Mittel, von dem man annimmt, daß es allergisches Asthma in Menschen verursacht.

Obwohl die Entdeckung der entzündungshemmenden Aktivität von 1,2-Benzothiazinen zu intensiven Untersuchungen dieser Verbindungen, speziell ihrer 1,1-Dioxid-Derivate, worin der Substituent in 3-Position ein substituiertes Carboxamid ist, führte, scheint niemand 1,2-Benzothiazine mit einer heterocyclischen Einheit in 3-Position synthetisiert oder die Verwendung von 1,2-Benzothiazinen als Inhibitoren der 5-Lipoxygenase offenbart zu haben.

Die inhibierende Wirkung einiger Strukturtypen von Verbindungen auf 5-LO ist in der Literatur beschrieben worden:

2,3,5-Trimethyl-6-(12-hydroxy-5,10-dodecadiinyl)-1,4-benzochinon(AA861), Yoshimoto et al., Biochim. et Biophys. 713,470-473 (1982), und Analoga hiervon, 5,6-Methanoleukotrien-Derivate einschließlich KCN-TEI-6172, und 5,8,11-Eicosatriinsäure (ETIA), 3-Amino-1-(m-trifluormethyl)phenyl-2-pyrazolin (Bw775c), Krishishara et al., FEBS Letters 143,13-16 (1982) 1-Phenyl-3-Pyrazolidon (Phenidon),

Carty et al.. Prostaglandins 19,671-679 (1980),

6,9-Pyrrolprostacyclin (U-60,257), '

Bach et al., Prostaglandins, 23,759-771 (1982), und

Tetrazol-, Acylhydroxylamin-, Hydroxymethylketon- und Amid-Derivate ungesättigter, mit Arachidonsäure verwandter Fettsäuren, EP-104,468, veröffentlicht am 14. April 1984.

Ziel der Erfindung

Aus der umfassenden medizinischen Bedeutung der Probleme von Bronchokonstriktion und Lungenerkrankungen erwächst der Bedarf für selektive und wirksame Inhibitoren von 5-LO, damit die Bildung von SRS-A beim Menschen verhindert oder zumindest weitestgehend verringert wird, und, als Konsequenz, allergische Asthma-Reaktionen reduziert werden.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die erfindungsgemäßen Inhibitoren der 5-LO haben die Formeln I und Il

and

worin,

in Formel I, R¹ Alkyl mit 1 bis8 Kohlenstoffatomen oder-(CH₂)_m-O-(CH₂)nOR⁶ ist, wobei m und η beide eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R⁶ Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist,

R² Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyl-Einheit, Benzoyl oder mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, NO₂ oder CH₃O ringsubstituiertes Benzoyl ist, und R³ Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen,Thienyl, Furyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃ oder CH₃O substituiertes Phenyl ist, und

worin in Formel Il R¹ wie oben definiert ist,

R⁴ Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, Benzoyl oder mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃ oder CH₃O ringsubstituiertes Benzoyl ist, und

R⁵ Wasserstoff, Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, Alkanoyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, Alkenyl, Aralkyl, Aralkenyl, Cyclohexyl, Phenylethyl, Furylmethyl, Thienylmethyl, Benzyl oder mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, NO₂ oder CH₃O ringsubstituiertes Benzyl ist.

Ebenfalls in diese Erfindung eingeschlossen sind die 1-substituierten 5-lsomeren der Verbindungen mit der Formel II, d.h.

Verbindungen, in denen R⁵ an die 1-Position der Tetrazolyleinheit gebunden ist.

Bevorzugte erfindungsgemäße Verbindungen sind jene mit der Formel I, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Methoxyethoxymethyl ist,

R² Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, Benzoyl, Cyclohexylcarbonyl oder Methoxybenzoyl ist, und R³ ein Alkyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Methoxyphenyl, ToIyI oder Cyclohexyl ist, und jene mit der Formel II, worin R¹ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen oder Methoxyethoxymethyl ist, R⁴ Wasserstoff, Acetyl oder Benzoyl ist, und

R⁵ Wasserstoff, Alkyl mit 7 bis 15 Kohlenstoffatomen, Benzyl, Methylbenzyl oder Methoxybenzyl ist.

Von besonderem Interesse, ihrer starken und selektiven 5-LO inhibierenden Wirkung wegen, sind jene Verbindungen mit der Formel (I), worin R¹ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R² Benzoyl, Cyclohexylcarbonyl oder Acetyl ist und R³ Alkyl mit 9 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenyl, Methoxyphenyl oderToIyI ist, und jene Verbindungen mit der Formel (II), worin R¹ Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen ist, R⁴ Acetyl ist und R⁵ Alkyl mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen, Methoxybenzyi oder Methylbenzyl ist. Besonders bevorzugte Verbindungen mit der Formel I sind jene, worin R¹ Ethyl ist, R² Acetyl, Cyclohexylcarbonyl oder Benzoyl ist und R³ Alkyl mit 7 bis 11 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder ToIyI ist. Besonders bevorzugte Verbindungen mit der Formel Il sind jene, worin R¹ Ethyl ist, R⁴ Acetyl ist und R⁵ Alkyl mit 8 bis 10 Kohlenstoffatomen oder Methylbenzyl ist. Die Verbindungen dieser Erfindung werden aus N-Cyanomethylsaccharin (2-Cyanomethyl-1,2-benzisothiazol-3-(2H)-on-1,1-dioxid) durch die Reaktionsfolge hergestellt, die unten verkürzt vorgestellt ist:

COOCH-

IV

SO₂NHCH₂CN

RX + base NaOCH₃-CH₃OH

.CN

Im ersten Schritt wird N-Cyanomethylsaccharin (III) durch Spaltung des cyclischen Imids mittels Reaktion mit einem Alkalimetallalkoholat, das 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthält, in einem Ci_4-Alkanol-Solvens in o-Carboalkoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamid (IV) umgewandelt. Natriummethanolat-Methanol repräsentiert das bevorzugte System für die

Spaltungsreaktion .Im allgemeinen schwankt das molare Verhältnis von cyclischem Imid zu Alkalimetallalkoholat von etwa 1:1,5 bis etwa 1:0,5. Das molare Verhältnis dieser Reaktionskomponenten ist nicht entscheidend. In der Praxis wird jedoch ein Molverhältnis von 1:1,1 bis 1:0,5 für vorteilhaft gehalten. Methanol wird im allgemeinen als Solvens verwendet, ungeachtet des verwendeten Alkalimetallalkoholates. Die Reaktion wird bei einerTemperaturvon unterhalb Raumtemperatur und vorzugsweise von 5-10°C durchgeführt, um Nebenreaktionen möglichst gering zu halten.

Das Produkt (IV) wird durch Neutralisieren der Reaktionsmischung isoliert, wünschenswerterweise unterhalb von Raumtemperatur, d.h. von 10-15⁰C, und der ausgefallene Feststoff wird gewonnen.

Derzweite Schritt umfaßt die Alkylierung der Sulfonamid-Einheit von (IV) mit dem entsprechenden Halogenid R¹-X, worin X Iod, Chlor oder Brom ist, in Gegenwart eines Säureakzeptors und in einem reaktionsinerten Solvens. Die Reaktanden werden im allgemeinen in stöchiometrischen oder annähernd stöchiometrischen Mengen bei einer Temperatur von etwa 25°C bis 5°C miteinander umgesetzt. Als reaktionsinerte Solvenzen eignen sich jene, die nicht in einem gewissen Ausmaß mit den Reaktanden und/oder Produkten in einer solchen Weise abreagieren, daß sie die Ausbeute einer gegebenen Reaktion bedeutend verringern. Vertreter solcher Solventien sind Aceton, Wasser, Ν,Ν-Dimethylformamid, Methylenchlorid, Chloroform und Mischungen hieraus. \

Die Wahl des Säureakzeptors hängt in gewissem Maße von dem verwendeten Solvenssystem ab. Um eine optimale Entfernung von Nebenprodukten aus dem Reaktionsgemisch zu erreichen, ist es wünschenswert, einen Säureakzeptor zu gebrauchen, der im verwendeten Solvenssystem löslich ist. Man kann jedoch auch Säureakzeptoren verwenden, die im Solvens unlöslich sind. Wäßrige Systeme sind die vielseitigeren Systeme, da sowohl anorganische als auch organische Säureakzeptoren verwendet werden können. Wird ein nicht-wäßriges System benutzt, sind tertiäre Amine wie z. B. Triethylamin, Pyridin, N-Methylmorpholin, , N-Ethylpiperidin und Ν,Ν-Dimethylanilin geeignete Säureakzeptoren. Wäßrige Systeme erlauben die Verwendung der schon genannten Basen und auch die von anorganischen Basen wie z.B. Alkalimetallhydroxiden und-carbonaten. Selbstverständlich können anorganische Basen in nichtwäßrigen Solventien verwendet werden. Beispielsweise können die oben aufgezählten anorganischen Basen in Ν,Ν-Dimethylformamid benutzt werden, wie die Fachleute bemerken werden. Die Verbindungen mit der Formel (IV) und N-substituierte Derivate mit der Formel (IV) können auf Wunsch nach bekannten Verfahren isoliert werden oder sie können in die cyclischen Verbindungen mit der Formel (V) umgewandelt werden. Es wird im allgemeinen bevorzugt, die Verbindung mit der Formel (IV) zumindest in konzentrierter Form zu erhalten, bevor sie zu einer Verbindung mit der Formel (V) cyclisiert wird.

Die Cyclisierung der Verbindungen mit der Formel (IV) (N-unsubstituierte Derivate hiervon) läßt sich mittels Alkalimetall (C-i-Jalkoholat-fCi^Alkanol und insbesondere mittels Natrium- (oder Kalium-)methanolat-Methanol in einem Kohlenwasserstoff-Solvens wie Toluol, Benzol, Xylol, η-Hexan etwa bei Raumtemperatur leicht durchführen. Die cyclisierten Verbindungen mit der Formel (V) werden durch bekannte Verfahren gewonnen, wie z. B. durch Einengen des Reaktionsgemischs, Zugabe von Wasser zum Konzentrat, gefolgt von dessen Ansäuerung, und Abtrennung des Produkts durch Filtration, sofern es als Niederschlag anfiel, oder durch Extraktion mit einem geeigneten, mit Wasser nicht mischbaren Solvens. Alternativ wird die Reaktionsmischung nicht eingeengt, sondern mit Wasser extrahiert, und der Extrakt wird danach angesäuert. Die Umwandlung der Verbindungen mit der Formel (V) in die Tetrazol-5-yl-Derivate mit der Formel (II) wird durch Reaktion der Cyanoderivate, Formel (V), mit Azidion in Gegenwart eines Säureadditions-Salzes von Ammoniak oder von Aminen und in einem reaktionsinerten Solvens durchgeführt. Das Azidion kann aus einer Vielzahl von Quellen stammen. Das einzige Kriterium ist offensichtlich, daß die jeweils ausgewählte Quelle in der Lage ist, unter den Bedingungen, d. h. Solvens, Temperatur einer gegebenen Reaktion in der Lage ist, Azid freizusetzen. Geeignete Quellen für Azidionen sind anorganische und organische Azide. Im Fall organischer Azide muß der organische Rest stark elektronenziehender Natur sein. Charakteristische Quellen für Azidionen sind Metallazide, insbesondere Alkalimetallazide,Trialkylsilylazide mit ein bis vier Kohlenstoffatomen in jeder der Alkylgruppen wie z. B. Trimethylsilylazid und Triethylsilylazide, Tetra-n-butylammoniumazid, Tetramethylguanidiniumazide, Stickstoffwasserstoffsäure, Ammoniumazid, Trifluormethyläzid, Ν,Ν-Dimethylaniliniumazid, N-Methyl-morpholiniumazid und Triethylämmoniumazid.

Das Molverhältnis von Azid zur Cyano-Reaktanden mit der Formel (Vl) wird im allgemeinen im Bereich von etwa 1:1 bis etwa 6:1 gehalten. Höhere Relationen können verwendet werden, sind jedoch im allgemeinen von verringerten Ausbeuten des gewünschten Tetrazol-Produkts begleitet. In der Praxis wurde gefunden, daß Molrelationen von 2:1 hohe Ausbeuten der gewünschten Tetrazol-5-yl-Verbindungen mit der Formel (II) liefern.

Die Gegenwart von etwa 1 bis etwa 5 Mol Ammoniumchlorid oder Säureadditions-Salzen von Aminen während der Reaktion, bezogen auf die Azid-Reaktante, ist wünschenswert. Die Säureadditionssalze von primären, sekundären und tertiären Aminen können verwendet werden. Die Natur des Säureteils des Säureadditions-Salzes ist unwesentlich für die Funktionsfähigkeit dieses Verfahrens. Es werden jedoch bestimmte Säureadditions-Salze anderen aus solchen Gründen wie Verfügbarkeit, Einfachheit der Herstellung und Löslichkeit in der Reaktionsmischung vorgezogen. Die Eignung eines gegebenen Amin-Säureadditions-Salzes wird leicht durch Ausführen des erfindungsgemäßen Verfahrens unter Verwendung dieses speziellen Amin-Säureadditions-Salzes ermittelt. Vorteilhafte Säureadditions-Salze sind die Salze mit Mineralsäuren und organischen Säuren wie z. B. Alkansulfonsäuren wie Methan- und Ethansulfonsäuren, p-Toluolsulfonsäure, Benzolsulfonsäure, Naphtalinsulfonsäuren, Alkansäuren wie Essigsäure, n-Buttersäure, Octansäure, Benzoesäure und substituierte Benzoesäuren und Kationenaustauscher-Harze. Die bevorzugten Amin-Säureadditions-Salze sind die Hydrochlorid-Salze von tertiären Aminen wie z. B. Triethylamin, Tri-n-propylamin, Tri-n-butylamin, Trimethylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N-Methylpiperidin und N-Methylmorpholin wegen der zufriedenstellenden Umwandlung von Nitril zu Tetrazol, die sie in diesem Verfahren gewährleisten. Besonders bevorzugt ist Ammoniumchlorid. ^J

Geeignete reaktionsinerte Solventien für dieses Verfahren sind Ν,Ν-Dimethylformamid (DMF), halogenierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Trichlorethane, Chloroform und Methylenchlorid, Ether, wie z. B. Dioxan, Tetrahydrofuran, Dimethyl- und Diethylether von Ethylenglycol und Diethylenglycol, makrocyclische Polyether (Kronenverbindungen), Benzol, Xylol, Tetralin und Pyridin. DMF ist ein vorteilhaftes Solvens in Hinblick auf die erwünschten Ausbeuten, die es gewährleistet, und die Leichtigkeit der Gewinnung der Tetrazolprodukte hieraus.

Um die Reaktion zu beschleunigen, sollte wünschenswerterweise ein solches Solvens gewählt sein, das alle Reaktionspartner Y" vollständig löst. Wie der Fachmann erkennt, ist jedoch vollständige Löslichkeit nicht notwendig. Partielle Löslichkeit der Reaktionspartner im Solvenssystem reicht aus, um die Reaktion mit einer annehmbaren Geschwindigkeit ablaufen zu lassen.

Die Reaktion wind im allgemeinen im Bereich von etwa 2O⁰C bis etwa 11O⁰C durchgeführt. Der vorteilhafte Temperaturbereich liegt zwischen etwa 25°C und etwa 80⁰C und der bevorzugte Bereich zwischen etwa 40⁰C und etwa 70⁰C. Die Temperatur ist kein entscheidender Faktor, und niedrigere und höhere Temperaturen können verwendet werden. Niedrigere Temperaturen erfordern natürlich längere Reaktionszeiten als dies die höheren tun. Temperaturen oberhalb von etwa 100⁰C werden normalerweise vermieden, um Zersetzung von Reaktionspartnern und Produkten möglichst gering zu halten. Der Reaktionszeitraum hängt teilweise von den Reaktionspartnern und dem verwendeten Solvenssystem ab. Als allgemeine Regel gilt, daß die Reaktion innerhalb eines Zeitraums im Bereich von etwa 2 bis 24 Stunden vollständig ist. Bei der Umwandlung von Verbindungen mit der Formel (V) zu solchen mit der Formel (II) führt auch die Verwendung einer Säure anstelle von Säureadditions-Salzen des Ammoniak oder von Aminen zu zufriedenstellender Umsetzung. Säuren wie die oben bei den Säureadditions-Salzen von Aminen aufgezählten sind Vertreter geeigneter Säuren.

Die Tetrazol-Verbindungen mit der Formel (II) werden mittels der Huisgen-Reaktion in Oxadiazole mit der Formel (I) überführt. Diese Reaktion schließt die Acylierung des Tetrazole (II) ein, wodurch eine Verbindung mit der Formel (H-A) oder (H-B) hergestellt wird. Diese Acylierung wird unter standardmäßigen Acylierungsbedingungen durchgeführt, wobei die passende Säure, das Acylhalogenid oder Acylanhydrid eingesetzt wird. Geeignete Solventien für die Acylierungsreaktion sind aromatische Kohlenwasserstoffe wie z. B. Benzol, Toluol oder Xylol, chlorierte Kohlenwasserstoffe wie z. B. Dichlormethan und Chloroform. Wenn das Acylierungsmittel eine Flüssigkeit ist, z.B. Essigsäureanhydrid, wird es vorteilhaft im Überschuß eingesetzt, um sowohl als Reaktionspartner als auch als Solvens zu dienen. Wenn man die Isolierung des Acylderivats wünscht, führt man die Reaktion bei Temperaturen im Bereich von etwa 5°C-25°C durch, um thermale Zersetzung des Tetrazolderivates unter Verlust von Stickstoff und letztendlicher Bildung eines 1,3,4-Oxadiazolderivates zu vermeiden.

Die Acylierung mit dem geeigneten Acylhalogenid wird in Gegenwart eines Säureakzeptors wie z. B. Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin oder Ν,Ν-Dimethylanilin bei Temperaturen von 5°C-25°C in einem Solvens wie z. B. einem der oben aufgezählten durchgeführt. Alternativ kann ein Überschuß des Säureakzeptors, z. B. Pyridin, als Solvens verwendet werden. Die Acylierung mit einer Säure wird in einem Solvens wie z. B. einem der oben aufgezählten und in Gegenwart eines wasserentziehenden Verknüpfungsmittels wie z. B. Dicyclocarbodiimid nach bekannten Verfahren durchgeführt. Die Produkte der Acylierung werden, wenn dies gewünscht wird, mittels üblicher Verfahren, wie z. B. Filtration oder, wenn sich kein Feststoff bildet, Einengen des Reaktionsgemisches zu einem Öl, isoliert. In vielen Fällen kann man das angefallene ölige Produkt durch Zugabe von η-Hexan oder einem anderen Solvens als Feststoff oder als kristallines Produkt erhalten. Wenn ein Acylhalogenid als Acylierungsmittel in Gegenwart eines Überschusses an Säureakzeptor verwendet wird, werden die Produkte bequemerweise durch Verdünnen des Reaktionsgemische mit wäßriger Säure, z. B. verdünnter Salzsäure, und Abtrennen des festen Produkts mittels Filtration gewonnen. Wenn kein Überschuß an Säureakzeptor verwendet wird, liefert das Verdünnen der Reaktionsmischung mit einem organischen Solvens und das Extrahieren der entstandenen Lösung mit wäßriger Säure (z. B. verdünnter HCI) und Wasser das acylierte Produkt.

Mono- oder diacylierte Produkte werden in Abhängigkeit vom stöchiometrischen Verhältnis von Acylierungsmittel zur Tetrazolreaktante mit der Formel (II) gebildet. Die Verwendung von bis zu einem Äquivalent des Acylierungsmittel pro Mol der Verbindung mit der Formel (II) liefert das Monoacylderivat als Hauptprodukt. Größere Mengen an Acylierungsmittel begünstigen die Diacylierung, d. h. Acylierung an der 4-Hydroxygruppe und an der Tetrazolgruppe. Die Verwendung von zwei oder mehr Äquivalenten begünstigt natürlich die Diacylierung.

Ein alternatives Verfahren zur Acylierung der Verbindungen mit der Formel (II) umfaßt das Umsetzen dieser Verbindungen mit der entsprechenden Carbonsäure in Gegenwart eines wasserentziehenden Verknüpfungsmittels wie z. B. einem Carbodiimid, Ethoxyacetylen, alpha-Chlorvinylethylether, Ν,Ν'-Carbonyldimidazol, N-Hydroxysuccinimid und 2-Ethyl-5-(3-sulfophenyl)-1,2-oxazolbetain. Bevorzugt als Verknüpfungsmittel ist Dicyclohexylcarbodiimid. Wenn man diese wasserentziehenden Verknüpfungsmittel zur Herstellung acylierter Produkte dieser Erfindung benutzt, werden sie den Standardverfahren gemäß angewendet. Beispielsweise werden die Verbindung mit der Formel (II) und eine passende Säure in einem reaktionsinerten Solvens wie Toluol oder Xylol bei der Siedetemperatur in Gegenwart von Dicyclocarbodiimid umgesetzt. Um befriedigende Ausbeuten sicherzustellen, werden Überschüsse an Carbodiimid und Säure, bezogen auf die Verbindung mit der Formel (II), verwendet. In der Praxis wurde gefunden, daß Molrelationen von der Verbindung mit der Formel (VIII) zu Säure zu Dicyclocarbodiimid von 1:3:3 zufriedenstellend sind.

Die 4-Acylderivate der Verbindungen mit der Formel (I) werden leicht mittels alkalischer Hydrolyse in die entsprechenden 4-Hydroxy-Derivate überführt, insbesondere mittels der Verwendung von Alkalimetallalkoholaten in einem alkoholischen Solvens, das dem Alkohol, von dem sich das Alkoholat ableitet, entspricht. Die Hydrolyse findet bei Raumtemperatur statt. Das 4-Hydroxyderivat wird durch Entfernen des Solvens und Einstellen des pH einer Wasser enthaltenden Mischung des Rückstands auf etwa 1,5 gewonnen.

Die so erhaltenen 4-Hydroxy-Verbindungen mit der Formel (I) können auf Wunsch mit einem anderen Acylierungsmittel wieder acyliert werden. Die neuerliche Acylierung wird unter den oben beschriebenen Bedingungen durchgeführt. Die isolierten Verbindungen mit der Formel (M-B) werden durch Erhitzen auf erhöhte Temperatur, z. B. 80°C-15O⁰C, in einem reaktionsinerten Solvens wie z. B. Toluol, Benzol, Xylol und Acylanhydrid (Überschuß) in Verbindungen mit der Formel (I) umgewandelt. Niedrigere Temperaturen benötigen eine zu lange Heizperiode, um praktikabel zu sein. Höhere Temperaturen können selbstverständlich verwendet werden, bringen aber keinen Vorteil. Die Oxadiazol-Verbindungen werden gewonnen, indem die Reaktionsmischung eingeengt und das Konzentrat abgekühlt wird, um einen Niederschlag auszufällen, der abfiltriert wird.

Die acylierten Produkte mit der Formel (H-B) müssen nicht isoliert werden, bevor man sie in Oxadiazole mit der Formel (I) umwandelt. Die Umsetzung der Verbindungen mit der Formel (II) zu solchen mit der Formel (I) kann in situ ohne Isolierung der Zwischenverbindungen mit der Formel (H-B) durchgeführt werden. Die Reaktion umfaßt die Acylierung des Tetrazole mit der Formel (II), im allgemeinen mit überschüssigem Acylierungsmittel, z. B. doppeltem bis fünffachem Überschuß über die Menge hinaus, die benötigt wird, um das Diacylderivat bei erhöhter Temperatur herzustellen. Dieselben Acylierungsmittel und Solvenssysteme, die oben in Verbindung mit der Umwandlung der Verbindungen mit der Formel (II) in solche mit der Formel (I) unter Isolierung der Zwischenverbindungen mit der Formel (H-B) besprochen wurden, werden in dieser einstufigen Umsetzung verwendet. Der einzige Unterschied ist die Temperatur des Acylierungsverfahrens, das bei 80X-150⁰C durchgeführt werden '' sollte, um eine Acylierung unter direkter Umwandlung zu Verbindungen mit der Formel (I) zu erreichen.

-6- 258 ΟΊΟ

Verbindungen mit der Formel Il-A und-B, worin R⁵ Benzyl, Methoxybenzyl oder Methylbenzyl ist, werden aus Verbindungen mit der Formel (II) durch Reaktion dieser Verbindung mit der Formel (II) mit dem passenden Aralkylhalogenid wie z. B. Benzylbromid, 2-Methoxybenzylchlorid und 4-Methylbenzylchlorid in einem reaktionsinerten Solvens in Gegenwart eines Säureakzeptors hergestellt. Es wird bevorzugt, ein Aralkylbromid als Reaktans zu verwenden. Wird ein Aralkylchlorid als Reaktans verwendet, so ist es wegen der relativ geringeren Reaktivität von Aralkylchloriden im Vergleich zu Aralkylbromiden von Vorteil, eine kleine Menge eines Alkalimetalliodides als Beschleunigungsmittel hinzuzufügen.

Geeignete Solventien sind N,N-Dimethylformamid,N,N-Diethylformamid,N-Methyl-2-pyrrolidon,Dimethylsulfoxid,Toluol und Xylol. Die Reaktion wird bei Umgebungstemperatur durchgeführt, bis sie vollständig oder im wesentlichen vollständig ist. Kaliumcarbonat wird als Säureakzeptor vorgezogen, wenn Ν,Ν-Dimethylformamid als Solvens verwendet wird. Man kann jedoch auch andere Säureakzeptoren anorganischer und organischer Natur wie z. B. Natriumcarbonat, Alkalimetallhydride oder -alkoholate, tertiäre Amine wie Pyridin, Triethylamin, N-Methylmorpholin, verwenden. Die Produkte werden mittels bekannter Verfahren isoliert, wie z. B. durch Verdünnen mit Wasser oder verdünnter wäßriger Säure, gefolgt von Abfiltrieren des Produkts. Man erhält im allgemeinen eine Mischung der 2-Aralkyl- und 1-Aralkyl-lsomeren. Die Isomeren werden getrennt, indem man ihre Löslichkeitsunterschiede nutzt.

Die 5-LO-inhibierende Wirkung der erfindungsgemäßen Verbindungen wird durch eine Zellkultur-Messung getestet, die die Wirksamkeit dieser Verbindungen auf den Metabolismus der Arachidonsäure und demzufolge ihre Fähigkeit, die Aktivität von 5-LO zu inhibieren, ermittelt. Das Verfahren ist von Jakschick et al., Prostaglandins 16,733-748 (1978) beschrieben worden. Ihrer 5-LO-inhibierenden Wirkung wegen sind die Verbindungen mit den Formeln I und Il wirksame Mittel für die prophylaktische und therapeutische Behandlung wie bronchokonstriktiven Leiden und Lungenkrankheiten bei Menschen. Wenn sie für diesen Zweck verwendet werden, werden die genannten Verbindungen auf oralem, parenteralemodertopischem Weg verabreicht. Die Verbindungen können als solche gegeben werden, vorzugsweise werden sie jedoch in Form einer Zusammensetzung verabreicht, das heißt in Kombination mit einem pharmazeutisch annehmbaren Träger, wobei diese Zusammensetzungen in Übereinstimmung mit empfehlenswerter pharmazeutischer Paxis außerdem Arzneimittelträger, Aromastoffe, Adjuvantien etc. enthalten kann. Die Zusammensetzungen können in Form von festen, halbfesten oder flüssigen Dosierungsform'en vorliegen, wie zum Beispiel als Tabletten, Kapseln, Pillen, Pulvern, Suppositorien, Lösungen, Elixieren, Sirups, Suspensionen, Cremes, Rautenpastillen, Pasten und Sprays. Wieder Fachmann bemerken wird, bestimmt der gewählte Weg der Verabreichung der hier beschriebenen 5-LO-lnhibitoren die Form der anzuwendenden Zusammensetzung. Im allgemeinen wird bevorzugt, eine Einheiten-Dosierungsform der hier beschriebenen Inhibitoren zu verwenden, um einfaches Behandeln und Verabreichen genauer Dosen der aktiven Verbindung zu erreichen. Im allgemeinen sind die therapeutisch wirksamen Verbindungen dieser Erfindung in solchen Dosierungsformen in Konzentrationen im Bereich von etwa 0,5Gew.-% bis etwa 90Gew.-% der Gesamtzusammensetzung vorhanden, d. h. in einer Menge, die ausreicht, die gewünschte Dosis pro Einheit sicherzustellen. Die 5-LO-inhibierenden Verbindungen diese Erfindung können in einfachen oder mehrfachen Dosen verabreicht werden. Der jeweilige Weg der Verabreichung und das Dosierungsschema wird durch den behandelnden Arzt in Übereinstimmung mit dem Zustand der zu behandelnden Einzelperson und der Reaktion dieser Person auf die Behandlung festgelegt. Im allgemeinen sind für die orale Gabe Dosen von etwa 10 mg bis etwa 1000mg pro Tag in einzelnen oder mehrfachen Dosen ausreichend. Für die parenterale Verabreichung werden Dosen von etwa 5 mg bis 750mg pro Tag in einzelnen oder mehrfachen Dosen angewendet. In einigen Fällen können Dosierungshöhen unterhalb der unteren Grenze des vorgenannten Bereichs mehr als ausreichend sein, während in anderen Fällen noch größere Mengen angewendet werden können, ohne daß sie das Auftreten irgendwelcher schädlicher oder die Gesundheit angreifender Nebeneffekte verursachen, unter der Voraussetzung, daß solche höheren Dosismengen zuerst in mehrere kleinere Dosen geteilt werden, die über den Tag verteilt verabreicht werden müssen. Für Zwecke der oralen Verabreichung können Tabletten verwendet werden, die verschiedene Arzneimittelträger, wie z. B. Natriumeitrat, Calciumcarbonat und Dicalciumphosphat zusammen mit verschiedenen Disintegrantien wie z. B. Stärke und vorzugsweise Kartoffel- oder Tapioka-Stärke, Alginsäure und bestimmte komplexe Silikate enthalten, zusammen mit Bindemitteln wie z.B. Polyvinylpyrrolidon, Saccharose, Gelatine und Gummi arabicum. Außerdem sind Gleitmittel wie z. B. Magnesiumstetarat, Natriumlaurylsulfat und Talkum häufig sehr wertvoll für Tablettierungszwecke. Feste Zusammensetzungen ähnlicher Art können auch als Füllungen in weichen und harten gefüllten Gelatinekapseln verwendet werden; bevorzugte Substanzen könnten in diesem Zusammenhang auch Lactose oder Milchzucker wie auch Polyethylenglycole mit hohem Molekulargewicht einschließen. Wünscht man wäßrige Suspensionen und/oder Elixiere für die orale Verabreichung, kann der wesentliche aktive Bestandteil darin mit verschiedenen süßenden oder aromatisierenden Mitteln, Farbstoffen oder färbenden Substanzen und auf Wunsch auch mit Emulgatoren und/oder Suspensionsmitteln zusammengegeben werden, zusammen mit solchen Verdünnungsmitteln wie Wasser, Ethanol, Propylenglycol, Glycerin und verschiedenen ähnlichen Kombinationen hiervon.

Zum Zweck der parenteralen Verabreichung können Lösungen entweder in Sesamöl, Erdnußöl oder in wäßrigem Propylenglycol verwendet werden, wie auch sterile wäßrige Lösungen der entsprechenden wasserlöslichen Alkalimetall- oder Erdalkalimetall-Salze, die vorangehend aufgezählt wurden. Solche wäßrigen Lösungen sollten, wenn notwendig, in geeigneter Weise gepuffert werden, und dasflüssige Verdünnungsmittel sollte zuerst mit ausreichend Salzlösung oder Glucose isotonisch gemacht werden. Diese speziellen Lösungen sind besonders für Zwecke der intravenösen, intramuskulären und subeutanen Injektion geeignet. Außerdem ist es auch möglich, die vorgenannten Verbindungen topisch anzuwenden, und dies kann vorzugsweise mit Hilfe von Cremes, Salben, Gelees, Pasten, Unguenta und ähnlichem in Übereinstimmung mit der pharmazeutischen Standardpraxis gemacht werden.

Diese Erfindung wird weiterhin noch durch die folgenden Beispiele erläutert, welche nicht als verpflichtende Einschränkungen ihres Rahmens ausgelegt werden dürfen. Ganz im Gegenteil sollte klar sein, daß sie die Möglichkeit für andere Ausführungsformen, Modifikationen und Entsprechungen in sich tragen könnte, die sich für den Fachmann leicht von selbst ergeben, ohne von der Idee der vorliegenden Erfindung und/oder im Rahmen der zugehörigen Ansprüche abzuweichen.

Ausführungsbeispiele Beispiel 1

4-Hydroxy-2-methy l-3-(tetrazol-5-y l)-1,2-benzothiazin-i ,1 -dioxid-Semihydf at^,

Eine Mischung ausS-Cyano^-hydroxy^-methyM^-benzothiazin-IJ-dioxid (11,8g), Natriumazid (3,9g) und Ammoniumchlorid (3,2g) in Dimethylformamid (100ml) wurde 12 Stunden unter Stickstoff auf 60-70°C erhitzt. Die resultierende Mischung wurde unter Rühren in eine Mischung aus Wasser (400ml), 6N HCI (30ml) und Eis (100g) gegossen und der Feststoff wurde abfiltriert, was ein schmutzig-weißes Produkt in 85%iger Ausbeute ergab. Die reine Verbindung wurde in 90%iger Ausbeute erhalten, indem man die Verbindung (3,53g) in 0,5 N NaOH (400 ml) löste, mit Aktivkohle (1,0g) behandelte und den pH mit 6 N HCI auf 2 einstellte.

Smp: 227°C(Zers.) (

IR(KBr): 1610,1570,1345,1335,1180 cm"¹

NMR (Aceton-d₆): 8,3 (s, 3 H, N-CH₃), 7,7-8,4 (m)

Massen(EI): m/e 279 (M), 215 (M-SO₂), 186 (M-SO₂N₂). (-

AnalysefürC₁₀H₉N₅O₃S χ 1/2H₂O:

Berechnet: C41,66 H 3,50 N 24,29%

Gefunden: C41,63 H 3,46 N 23,94%

In ähnlicher Weise werden die Produkte der Herstellungsverfahren 4 und 5 in die entsprechenden folgenden Verbindungen (.·

umgewandelt:

(a) 2-Ethyl-4-Hydroxy-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid in 86%iger Ausbeute:

Smp.: 214⁰C

IR(KBr): 1615,1570,1340,1175 cm"¹

NMR(Aceton-de): 0,79 (t, 3 H), 3,58 (q, 2 H), 7,8-8,4 (m), und

(b) 4-Hydroxy-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid in 71,3%iger Ausbeute:

Smp. (aus Aceton): 180-181,0⁰C

IR(KBr): 1 610,1 565,1 350,1 185 cm"¹

NMR(CDCI₃): 3,82 (s, 3 H), 3,8-4,3 (m, 4 H)

4,96 (m, 3 H), 7,6-8,4 (m).

(c) 4-Hydroxy-2-(n-propyl)-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid:

Smp.: 181-183 °C

IR(KBr): 1610,1550,1340,1180 cm"¹

NMR(DMSO-d₆) 0,52 (t, 3 H), 1,05 (m, 2 H),

3,56 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7,5-8,5 (m, 4 H)

(d) 4-Hydroxy-2-isopropyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid: j

Smp.: 220-222 ⁰C j

IR(KBr): 1620,1575,1330,1180 cm"¹

NMR(DMSO-d₆) 0,96 (d, J = 7Hz,6H),4,00(m,1 H),

7,6-8,4 (m, 4 H)

Beispiel 2 4-Hydroxy-2-methyl-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

(a) 4-Acetoxy-2-methyl-3-(2-acetyltetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Eine Mischung des Titel-Tetrazols aus Beispiel 1 (2,75g) in Essigsäureanhydrid (30ml) wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert, mit Ether gewaschen und im Vakuum getrocknet und ergaben dabei 2,35g des Titel-Diacetyl-Derivates. Das Filtrat wurde bei 40⁰C eingeengt und mit Dichlorethan ausgerührt, was 0,75 g zusätzliches Produkt lieferte. Die Gesamtausbeute betrug 3,10g (89%).

Smp.: 164°C(Zers.)

IR(KBr): 1800,1770,1350,1170 cm"¹

NMR(DMSO-d₆) 1,94 (s, 3 H, 0-COCH₃), 2,50 (s, 3 H, N-COCH₃), 3,08 (s, 3 H, N-CH₃), 7,8-8,2 (m)

Massen (El): m/e 293 (M-C₂H₂O-N₂), 229 (293-SO₂).

Analyse für C₁₄H₁₃N₃O₅S:

Berechnet: C46,28 H 3,61 N 19,28%

Gefunden: C 46,37 H 3,55 N 19,03%

(b) 4-Acetoxy-2-methyl-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Eine Suspension des Produktes aus dem voranstehenden Beispiel 2(a) (3,60g) in Toluol (40ml) wurde 2 Stunden lang rückflußgekocht und die entstandene Lösung wurde auf ihr halbes Volumen eingeengt und unter Kristallbildung auf Raumtemperatur abgekühlt. Abfiltrieren, gefolgt von Trocknen im Vakuum, lieferte 3,29g farblose Kristalle des Produkts in 99,1% Ausbeute.

-8- Ζ58 0Ί0

Beispiel 2 (Forts.)

Smp.: 188,0-189,5°C

IR(KBr): 1785,1350,1180Cm"¹

NMR(CDCI₃)" 2,68 (s, 3H), 3,07 (s, 3 H, N-CH₃), 7,65-8,4 (m)

Massen (El): m/e293 (M-CH₂CO), 229 (293-SO₂).

(c) 4-Hydroxy-2-methyl-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Zu einer Lösung des Produktes (b) (2,218g) in Methanol (20ml) wurde 28%iges Natriummethanolat (1,28ml) gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Solvens entfernt und Wasser (30ml) zugefügt. Unter heftigem Rühren wurde der pH mit 6 N HCI auf etwa 1,5 eingestellt und der entstandene Feststoff wurde 1 Stunde lang granuliert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 1,903g Verbindung (c) mit 98% Ausbeute ergab.

Smp.:	226-227⁰C
IR(KBr):	1340,1170 cm"¹
NMR(CDCI₃):	2,68 (s, 3 H), 3,07 (s, 3 H), 7,65-8,30 (m, 4 H)
Massen (El):	m/e 293 (M), 229 (M-SO₂).
Berechnet:	C 49,10 H 3,78 N 14,33%
Gefunden:	C 49,01 H 3,83 N 14,30%

Beispiel 3 4-Decanoyloxy-2-methyl-3-(2-nonyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Eine Mischung aus 4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-Semihydrat(1,80g)(6;25mmol) und Decansäureanhydrid (12g) in Toluol (20ml) wurde 16 Stunden lang rückflußgekocht. Das Solvens wurde bis zurTrockne entfernt und der Rückstand aus Toluol (25 ml) umkristallisiert, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 68,4% ergab.

Smp.: 68-69°C(n-Hexan)

IR(KBr): 1780,1355 cm"¹

NMR(CDCI₃): 0,6-2,1 (m), 2,78 (t, 2 H), 2,90 (t, 2 H), 3,15 (s, 3 H), 7,5-8,1 (m).

Ana lyse fü r C₃₀H₄₅N₃O₅S:

Berechnet: C64,37 H8,10 N7,50%

Gefunden: C64,42 H7,97. N7,38%

Beispiel 4

4-Hydroxy-2-methyl-3-(2-nonyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-i ,1 -dioxid Zu einer Lösung deYTitelverbindung aus Beispiel 3 (4,11g) in Methanol (20ml) wurde 28%iges Natriummethanolat (1,28ml) gegeben. Nach 30minütigem Rühren bei Raumtemperatur wurde das Solvens entfernt und Wasser (30 ml) zugegeben. Unter heftigem Rühren wurde der pH mittels Zugabe von 6 N HCI auf etwa 1,5 eingestellt und der entstehende Feststoff wurde eine Stunde lang bei 20°C granuliert. Er wurde mittels Filtration abgetrennt, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was die Titelverbindung in 63%iger Ausbeute ergab.

Smp.:	61,5-62,0°C(n-Hexan)
IR(KBr):	1 540,1 360cm"¹
NMR(CDCI₃):	0,8-2,2 (m), 2,98 (t, J = 7,2 H) 3,05 (s, 3 H), 7,6-8,4 (m)
Ana lyse fü r C₂₀H₂₇N₃O₄S:
Berechnet:	C 59,23 H 6,71 N 10,36%
Gefunden:	C 59,18 H 6,75 N 10,31%

Beispiel 5 4-Benzoyloxy-2-methyl-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2-methyl-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (0,155g) in Pyridin (0,5ml) wurde bei 5-1O⁰C Benzoylchlorid (0,63ml) gegeben. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt worden war, wurde sie mit Dichlormethan verdünnt, nacheinander mit verdünnter HCI, Wasser und verdünnter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, was nach Einengung 0,213g festes Rohprodukt ergab. Umkristallisieren aus Toluol lieferte 0,156g (74%) Titelverbindung.

Smp.:	196-197⁰C	3 H), 7,2-8,5 (m)
IR(KBr):	1745,1350 cm"¹
NMR(CDCI₃)	2,42 (s, 3 H), 3,30 (s.	N 10,57%
Analyse für C₂₉H₁₅N₃O₅S:		N 10,40%
Berechnet:	C 57,42 H 3,80
Gefunden:	C 57,72 H 3,92

Beispiel 6 4-Benzoyloxy-2-methyl-3-(2-methyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Zu einer Suspension von 4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-Semihydrat (2,88g) in Pyridin (10 ml) wurde bei 5-10⁰C tropfenweise Benzylchlorid (1,02 ml) hinzugefügt. Nachdem die Mischung bei Raumtemperatur eine Stunde gerührt worden war, wurde sie unter heftigem Rühren in 0,6 N HCI (200 ml) gegossen. Der dabei entstandene Feststoff wurde

durch Filtration gesammelt und mit Wasser gewaschen. Der Feststoff wurde in Dichlormethan (100ml) gelöst, mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet, was 4,24g rohes 4-Benzoyloxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid lieferte. ι

Das Rohprodukt (0,205g) wurde in Essigsäureanhydrid (5ml) eine Stunde lang am Rückfluß gekocht, dann wurde die Mischung unter vermindertem Druck eingeengt. Kristallisation des so hergestellten Rückstands aus Toluol lieferte 0,067g des mit dem aus Beispiel 5 identischen Titelprodukts.

Beispiel 7 3-(2-Cyclohexyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4-cyclohexyl-carbonyl-oxy-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Eine Mischung aus4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-Semihydrat (0,72g), Cyclohexancarbonsäure (0,96g) und NjN'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,55g) in Xylol (15ml) wurde 3 Stunden lang rückflußgekocht. Die Mischung wurde abgekühlt, filtriert, und das Filtrat wurde mit Dichlormethan (50 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung und anschließend mit Wasser gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Das Solvens wurde durch Toluol ersetzt und der dabei entstandene Feststoff (Harnstoff) wurde durch Abfiltrieren entfernt. Das Filtrat wurde eingeengt und der Rückstand wurde aus Methanol kristallisiert, was 0,492g (42%) des Titelprodukts ergab.

Smp.:	175-177°C(n-HexanundToluol)
IR(KBr):	1770,1360 cm"¹
NMR(CDCI₃):	1,0-3,2 (m), 3,18 (s, 3 H), 7,4-8,2 (m)
Analyse f ür C24H29N3O5S:
Berechnet:	C 61,13 H 6,20 N 8,91%
Gefunden:	C 60,98 H 6,17 N 8,90%

Beispiele

4-Hydroxy-2-methyl-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid und 4-BenzoyIoxy-2-methyl-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Eine Mischung aus4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (0,576g) und Benzoesäureanhydrid (1,81 g) in Toluol (15ml) wurde 16 Stunden lang rückflußgekocht, anschließend zu einem viskosen Öl eingeengt, das in η-Hexan (10ml) in einen Feststoff überführt wurde, und filtriert. Der entstandene Feststoff und das Filtrat wurden getrennt behandelt. Der Feststoff wurde einer Silicagel-Säulenchromatographie (SiO₂,20g) unterworfen und mit einer Solvens-Mischung (Dichlormethan und Ethylacetat5:1)eluiert, wobei man 0,420g (45,8%) desTitel-Benzoyl-Derivates erhielt.

Smp.:	178-179X (Toluol)
IR(KBr):	1745,1355 cm"¹
NMR(CDCI₃):	3,38 (s, 3 H), 7,2-8,8 (m).
Analyse für C₂₄H₁₇P	J₃O₆S x 1/2Toluol:
Berechnet:	C 65,33 H 4,19 N 8,31%
Gefunden:	C 65,12 H 4,25 N 8,40%

Das oben erwähnte Filtrat wurde zu einem Öl eingeengt, und man gab Methanol (20 ml) und 28%iges Natriummethanolatin Methanol (2 ml) hinzu. Nachdem sie 16 Stunden lang gerührt worden war, wurde die Mischung konzentriert, mit 6 N HCI angesäuert und filtriert. Der Feststoff wurde aus Benzol umkristallisiert und lieferte dabei 0,231 g (32,5%) der Titel-4-Hydroxy-Verbindung.

Smp.: 257⁰C

IR(KBr): 1610,1535,1345 cm"¹

NMR(CDCI₃): 3,16 (s, 3 H), 7,4-8,4 (m)

Analyse für C₂₄H₁₇N₃O₆S χ 1/2 Toluol.

Berechnet: C65,33 H4,19 N 8,31%

Gefunden: C 65,12 H 4,25 N 8,40%

Beispiel 9

4-Benzoyloxy-2-ethyl-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid und 4-Hydroxy-2-ethyl-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Die Anwendung des Verfahrens aus Beispiel 8, jedoch unter Verwendung stöchiometrischer Mengen an 4-Hydroxy-2-ethyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid anstelle des entsprechenden 2-Methyl-Derivats aus Beispiel 8 als Reaktionskomponente lieferte das Titel-4-Benzoyl-Derivat in 39% Ausbeute und dasTitel-4-Hydroxy-Derivat in 22,2% Ausbeute. 4-Benzoyl-Derivat:

Smp.:	117-118°C(Toluol)
IR(KBr):	1755,1350 cm"¹
NMR(CDCI₃):	1,02 (t, J = 7,3 H), 4,02 (q,J = 7,2 H), 7,1-8,6 (m)
Analyse für C₂₅H₁₉N₃O₅S:
Berechnet:	C 65,88 H 4,45 N 8,09%
Gefunden:	C 65,34 K4,39 N 8,20%
4-Hydroxy-Verbindung:
Smp.:	214-216°C

IR(KBr): 1610,1530,1350Cm"¹

NMR(CDCI₃): 0,95 (t, J =7,3 H), 3,73 (q,J = 7,2 H), 7,4-8,3 (m)

Analyse für C₁₈H₁₅N₃O₆S:

Berechnet: C58,52 H4,09 N 11,38%

Gefunden: C58,41 H4,07 N 11,36%

Beispiel 10

4-Benzoyloxy-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid und 4-Hydroxy-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Wiederholung des Verfahrens aus Beispiel 8, jedoch unter Verwendung von 4-Hydroxy-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid anstelle des 2-Methyl-Derivates aus dem genannten Beispiel als Reaktionskomponente lieferte die Titelverbindungen: 4-Benzoyl-Derivat in 43%iger Ausbeute:

Smp.: 128-129 ⁰C

IR(KBr): 1750,1350 cm""¹

NIvIR(CDCI₃): 3,15 (s, 3 H), 3,1-3,5 (m, 4 H), 5,55 (s, 2 H), 7,1-8,6 (m).

Analyse für C₂7H₂₃N₃O7S:

Berechnet: C 60,78 H 4,34 N 7,88%

Gefunden: C 60,50 H 4,20 N 7,92%

4-Hydroxy-Verbindung in 13,5%iger Ausbeute:

Smp.: 156-163⁰C

IR(KBr): 1610,1540,1350 cm"¹

NMR(CDCI₃): 3,15(s,3H),3,0-3,5(m,4H),5,25(s,2H),7,4-8,4(m).

Beispiel 11 ,,

4-Benzoyloxy-3-(2-cyclohexyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

(a) 3-(2-Cyclohexyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyl-1,2rbenzothiazin-1,1-dioxid

Das Produkt aus Beispiel 7 wurde in Analogie zum Verfahren aus Beispiel 4 hydrolyisiert und lieferte dabei das im Titel benannte Hydroxy-Derivat in einer Ausbeute von 90%.

Smp.: 184-185,0°C

IR(KBr): 1530,1345 cm"¹

NMR(CDCI₃): 1.1-2,5 (m), 3,05 (s, 3 H), 7,6-8,4 (m)

(b) Benzoylierung der Verbindung (a):

Die Hydroxy-Verbindung (a) wurde dem Verfahren aus Beispiel 5 entsprechend benzoyliert, wobei die Titelverbindung in 91 %iger Ausbeute entstand:

Smp.:	157°C	, 10 H), 2,5-3,1 (m, 1 H), 3,55 (s, 3 H), 7,2-8,6 (m).
IR(KBr):
NMR(CDCI₃):	1755,1355,1235 cm"¹	H 4,98 N 9,03%
Ana lyse f ü r C₂AH₂₃N₃O₅S:	0,7-2,4 (m	H 4,97 N 9,00%
Berechnet:
Gefunden:	C 61,92
C 61,76

Beispiel 12 4-Hydroxy-2-methyl-3-[2-(2-methoxyphenyl)-1,3,4-oxadiazol-5-yl]-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

(a) 4-(2-Methoxybenzoyloxy)-3-[2-(2-methoxyphenyl)-1,3,4-oxydiazol-5-yl]-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Eine Mischung aus4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (0,72g), o-Methoxybenzoesäure (o-Anissäure) (1,14g) und N,N'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,55g) in Xylol (15 ml) wurde 3 Stunden lang rückflußgekocht und danach auf 20⁰C abgekühlt. Nadeiförmige Kristalle, die sich gebildet hatten, wurden mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde mit Dichlormethan verdünnt, mit gesättigter Natriumhydrogencarbonat-Lösung gewaschen und über Natriumsulfat getrocknet. Abtrennen des Solvens im Vakuum lieferte einen festen Rückstand, der aus Methanol unter Bildung von 0,983g (75,8%) des Ester-Derivates kristallisiert wurde.

Smp.: 119-120⁰C(CH₃OH)

IR(KBr): 1750,1600,1350,1180 cm"¹

NMR(CDCI₃): 3,40 (s, 3 H), 3,81 (s, 3 H), 3,86 (s, 3 H), 6,8-8,4 (m)

(b) Hydrolyse der Verbindung (a) zur Titelverbindung

Das Esterderivat (a) wurde dem Verfahren aus Beispiel 4 entsprechend mit Natriummethanolat behandelt, was die Titelverbindung in einer Ausbeute von 94% ergab.

Smp.: 213-214°C (Toluol)

IR(KBr): 1605,1535,1355,1190 cm"¹

NMR(CDCI₃): 3,16 (s, 3 H), 4,03 (s, 3 H), 6,9-8,4 (m).

Beispiel 13 4-Benzoyloxy-2-methyl-3-[2-(2-methoxyphenyl)1,3,4-oxadiazol-5-yl]-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Dem Verfahren aus Beispiel 5 folgend wu rde4-Hydroxy-2-methyl-3-[2-(2-methoxyphenyl)1,3,4-oxadiazol-5-yl]-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid, das Produkt aus Beispiel 12, benzoyliert, was die Titelverbindung in 74%iger Ausbeute ergab.

Smp.:	198-199 ⁰C (Toluol)
IR(KBr):	1755,1355,1240 cm-¹
NMR(CDCI₃):	3,40 (s, 3 H), 3,88 (s, 3 H), 6,7-8,5 (m).
Ana lyse f ü r C₂5HigN₃O6S:
Berechnet:	C 61,34 H 3,91 N 8,88%
Gefunden:	C 61,62 H 3,99 N 8,46%

Beispiel 14 2-Methyl-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4-propionyloxy-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Dem Verfahren aus Beispiel 5 folgend, jedoch unter Ersatz von Benzoylchlorid durch Propionylchlorid, wurde 4-Hydroxy-2-methyl-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid zum Titelprodukt acyliert.

Smp.: 143-146⁰C

IR(KBr): 1780,1360 cm"¹

NMR(CDCI₃): 1,35 (t, 3 H), 2,90 (q, 2 H), 3,28 (s, 3 H), 7,5-8,4 (m).

Beispiel 15 4-Benzoyloxy-3-(2-ethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

(a) Dem Verfahren aus Beispiel 4 folgend wurde 2-Methyl-3-(2-ethyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-4-propionyloxy-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid mit 96,3% Ausbeute zu dem entsprechenden 4-Hydroxy-Derivat hydrolysiert.

Smp.: . 179°C

IR(KBr): 1345,1180cm"¹

NMR(CDCI₃) 1,48(t,J = 7Hz,3H),3,03(q,J = 7Hz;2H),3,08(s,3H),7,6-8,4(m,4H)

Massen (El): m/e 307 (M⁺), 243 (M-SO₂).

Analyse für C₁₃H₁₃N₃O₄S:

Berechnet: C50,80 H4,26 N 13,67%

Gefunden: C50,68 H4,26 N 13,61%

(b) Die 4-Hydroxy-Verbindung aus Schritt (a) wurde nach dem Verfahren aus Beispiel 6 unter Bildung des Titelprodukts in 72%iger Ausbeute benzoyliert.

Smp.: , 192-192,5⁰C(ToIuOl)

IR(KBr): 1750,1350 cm"¹

NMR(CDCI₃): 1,18(t,J = 788 Hz, 3 H), 2,75 (q,J = 7Hz,2H),3,31 (s, 3 H), 7,2-8,5 (m).

Beispiel 16 4-Acetoxy-3-(2-benzyltetrazoI-5-yl)-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

(a) 3-(2-Benzyltetrazol-5-yl)-4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Zu einer Mischung aus 4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-Semihydrat (2,88g) und Kaliumcarbonat (0,69g) in Dimethylformamid (10ml) gab man Benzylbromid (1,80g) und setzte das Rühren für 16 Stunden fort. Die Mischung wurde in 0,15 N HCI (75 ml) gegossen und der entstandene Feststoff wurde durch Filtration gesammelt, mit Wasser und anschließend mit η-Hexan gewaschen und lieferte so ein Rohprodukt (3,59g), das aus Toluol umkristallisiert wurde und 2,81 g (74,4%) farblose Kristalle ergab.

Smp.: 135-136,0 °C

IR(KBr): 1620,1610,1340,1180 cm"¹

NMR(CDCI₃): 3,09(s,3H),5,80(s,2H),7,48(s,5H),a7,6-8,4(m).

Analyse für C₁₇H₁₅N₅O₃S:

Berechnet: C55,27 H4,09 N 18,96%

Gefunden: C55,16 H4,16 N 18,77%

(b) Acylierung der Verbindung (a):

Eine Mischung aus Verbindung (a) (0,30g) und Essigsäureanhydrid (5ml) wurde 4 Stunden lang rückflußgekocht und anschließend eingeengt. Das entstandene Öl wurde nach Zugabe von η-Hexan fest. Nach Abtrennen des Solvens durch Abgießen wurde der Feststoff aus Toluol kristallisiert, abfiltriert und im Vakuum getrocknet und ergab so 0,275g (90,5%) der Titelverbindung.

Smp.:	173 °C	350 cm"¹
IR(KBr):	1 780,1	3 H), 3,22 (s, 3 H), 5,85 (s, 2 H), 7,3-8,1 (m).
NMR(CDCI₃):	2,34 (s,
Analyse für C19H19N5O4S:		H 4,17 N 17,02%
Berechnet:	C 55,46	H 4,20 N 17,04%
Gefunden:	C 55,71

Beispiel 17 4-Benzoyloxy-3-{2-benzyltetrazo'l-5-yl)-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Eine Mischung des Produkts aus Beispiel 16 (a) (0,6g) und Benzoesäureanhydrid (1,20g) wurde in Xylol (20ml) 12 Stunden rückflußgekocht, danach zu einem viskosen Öl eingeengt, welches in Dichlormethan (50 ml) gelöst wurde, und mit wäßriger 20%iger NaOH gewaschen, um Ausgangssubstanz zu entfernen. Die organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem Feststoff eingeengt, der unter Bildung von 0,587 g (83,1 %) des Titelprodukts aus Toluol umkristallisiert wurde.

Smp.:	186-187⁰C
IR(KBr):	1760,1350 cm-¹
NIvIR(CDCI₃):	3,29 (s, 3 H), 5,62 (s, 2 H), 7,0-8,5 (m).
Analyse für C₂₄H₁₉N₅O₄S:
Berechnet:	C 60,87 H 4,04 N 14,79%
Gefunden:	C 61,00 H 3,94 N 14,82%

Beispiel 18 4-Hydroxy-3-[(2-benzyl)tetrazol-5-yl]-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxidunddas1-Benzyl-lsomere Eine Suspension von 4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-Semihydrat (20g) in Toluol (400ml) wurde in einer Dean-Stark-Vorrichtung rückflußgekocht, bis die Wasserentfernung vollständig war. Bis(tri-n-butylzinn)oxid (35,4ml) wurde anschließend zugegeben und die Reaktionsmischung wurde 30min zum Rückfluß erhitzt und danach auf Raumtemperatur abgekühlt. Benzylbromid (8,67 ml) wurde nun zu der klaren Reaktionsmischung hinzugefügt, und diese wurde anschließend 16 Stunden rückflußgekocht. Das Einengen der Mischung unter vermindertem Druck lieferte ein Öl in zwei Phasen, das mit n-Hexan (4 χ 200ml) gewaschen wurde, wobei sich ein dunkler Feststoff (32,5g) bildete. Der Feststoff wurde in Trifluoressigsäure (62ml) gelöst und die Lösung auf O⁰C gekühlt. Das Beifügen von Methanol (156ml) zu der Lösung ergab einen Niederschlag, dereine Isomeren-Mischung von 4-Hydroxy-3-[(1-benzyl)tetrazol-5-yl]-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid und seinem 2-Benzyl-lsomeren (15,64g) enthielt

Verhältnis von 1-Benzyl-Verbindung zu 2-Benzyl-Verbindung: 1:0,3.

Beispiel 19

4-Acetoxy-3-[(2-benzyl)tetrazol-5-yl]-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid und das 1-Benzyl-lsomere Zu einer Lösung von 4-Hydroxy-2-methyl-3-(5-tetrazolyl)-2H-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-Semihydrat (18,0g) und Kaliumcarbonat (4,32g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (63ml) wurde Benzylbromid (7,81 ml) zugegeben. Nachdem die Mischung 16 Stunden lang gerührt worden war, wurde sie unter Rühren in 1 N HCI (500 ml) gegossen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert und mit Wasser (100ml) und anschließend mit Petrolether (50 ml) gewaschen. Derfeuchte Festkörper wurde ausToluol (150ml) umkristallisiert, was 4-Hydroxy-3-[(2-benzyl)tetrazol-5-yl]-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (16,70g) ergab. Die Mutterlauge enthält die genannte Verbindung und ihr 1-Benzyl-lsomeres. Sie wurde zu einem Öl (6,03g) eingeengt, das bei 110⁰C 1,5 Stunden lang mit Essigsäureanhydrid (30ml) behandelt, eingeengt und ausToluol (30ml) unter Bildung von 4-Acetoxy-3-[(2-benzyl)-tetrazol-5-yl]2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (1,31 g) kristallisiert wurde. Die resultierende Mutterlauge wurde zu einem viskosen Öl eingeengt, mit Toluol (10 ml) verdünnt und arigeimpft. Die entstandenen Kristalle wurden abfiltriert und aus Toluol (24ml) umkristallisiert, was4-Acetoxy-[(1-benzyl)tetrazol-5-yl]-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (0,602g) ergab.

Smp.: 83-85°C

IR(KBr): .. 1780(OCCH₃)JSSOJISOCm-¹

NMR (CDCI₃): 2,20 ppm (2,3 H, OAc), 2,51 (s, 3 H, N-CH₃),

5,80 (s, 2 H, CH₂Ar), 7,1-8,2 (m, 9 H, Ar-H)

Analyse für Ci₉Hi₉N₅O₄S:

Berechnet: . C55.46 H4,17 N 17,02%

Gefunden: C55,08 H4,15 N 16,90%

'Beispiel 20 4-Acetoxy-3-[(1-benzyl)tetrazol-5-yl]-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Eine Mischung aus dem 1 -Benzyl-Isomeren aus Beispiel 18 und Essigsäureanhydrid (100 ml) wurde 10 min lang rückflußgekocht und anschließend unter vermindertem Druck zu einem Öl eingeengt. Die Zugabe von Toluol (65ml) zu diesem Öl lieferte das Titelprodukt in Form von Kristallen (5,52 g, 76%, Gesamtausbeute 20%, bezogen auf die Reaktionskomponente aus Beispiel 18). Es ist mit den Produkt aus Beispiel 19 identisch.

Beispiel 21 4-Hydroxy-3-[(2-(4-methoxybenzyl))tetrazol-5-yl]-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Zu einer Mischung aus4-Hydroxy-2-methyl-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid-Semihydrat (2,88g lOmmol), Kaliumcarbonat (0,69g) und Natriumiodid (0,5g) in Ν,Ν-Dimethylformamid (10ml) wurde 4-Methoxybenzylchlorid (1,72g) gegeben. Sie wurde 4 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt und anschließend unter Rühren in Wasser (200 ml) gegossen, und der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 3,44g einer die Titelverbindung und das entsprechende 1-lsomere enthaltende Mischung lieferte. Umkristallisieren aus Toluol ergab die Titelverbindung.

Smp.: 178-181 "C

IR (KBr): 1 610,1 520,1 345,1 250,1 180cm"¹

NMR (CDCI₃): 3,08 ppm (s, 3 H, N-CH₃), 3,83 (s, 3 H, OCH₃), 5,79 (s, 2 H, -CH₂-Ar), 6,8-8,3 (m, Ar-H), 10,34 (s, 1 H,

-OH).

Analyse für C₁₈H₁₇N₅O₄S x V2Toluol:

Berechnet: C 55,76 H 4,49 N 16,76%

Gefunden: C55.92 H4,55 N 17,15%

Beispiel 22 3-[(2-Benzyl)tetrazol-5-yl]-2-ethyl-4-hydroxy-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Eine Mischung aus 2-Ethyl-4-Hydroxy-3-(tetrazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (0,5g), Kaliumcarbonat (0,120g) und Benzylbromid (0,21 ml) in Dimethylformamid wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt und danach in Wasser gegossen. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung eines Rohprodukts (0,638g) getrocknet, welches aus Toluol umkristallisiert wurde und so die Titelverbindung (0,457 g, 70%) lieferte.

IR(KBr):

NMR(CDCI₃):

192-193⁰C

1615,1340,1175 cm-¹

0,82 (t, 7 Hz, 3 H), 3,76 (q, 7 Hz, 2 H), 5,85 (s, 2 H), 7,46 (s, C₆H₅), 7,2-8,25 (m).

Beispiel 23 4-Acetoxy-2-methyl-3-(2-nonyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)1,2-benzothiazin-1,1-dioxid

Eine Mischung aus dem Produkt aus Beispiel 4 (0,50g) und Essigsäureanhydrid (2ml) wurde etwa 10min lang rückflußgekocht. Die Reaktionsmischung wurde im Vakuum eingeengt. Kristallisation des Rückstandes nach dessen Abfiltration und Trocknung ergab die Titelverbindung (0,493g).

Smp. 118-119°C

Beispiel 24 4-Cyclopentylcarbonyloxy-2-ethyl-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Eine Mischung aus 2-Ethyl-4-Hydroxy-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid (0,739g), Cyclopentancarbonsäure (0,34g) und Ν,Ν'-Dicyclohexylcarbodiimid (1,55g) in Pyridin (2,5ml) wurde bei Raumtemperatur 16 Stunden lang gerührt. Wasser (7 ml) wurde zur Reaktionsmischung zugegeben und der auf diese Weise gebildete Feststoff wurde filtriert und mit Wasser gewaschen. Dann wurde der Festkörper inChloroform gelöst und man filtrierte. Das Filtrat wurde eingeengt. Der Rückstand wurde unter Bildung der Titelverbindung (0,776g) aus Toluol umkristallisiert.

194-196 "C

Beispiel 25

Die folgenden Verbindungen wurden den angegebenen Beispielen gemäß aus den entsprechenden Reaktionskomponenten hergestellt:

R²

R³

MC(⁰C)

CH₃	CH₃(CH₂J₂CO
CH₃	CH₃(CH₂J₅CO
CH₃	C₆H₁₁CO
CH₃	C₆H₅CO
CH₂CH₃	H
CH₂CH₃	H
CH₂CH₃	H
CH₂CH₃	CH₃CO
CH^CH₃	CH₃CO
CH₂CH₃	CH₃CO"
CH₂CH₃	CH₃CO
CH2CH3	CH₃CO
CH₂CH₃	CH₃CO
CH2CH3	CH₃CO
CH2CH3	CH₃CO
CH₂CH₃	CH₃CO
CH₂CH₃	CH₃CO
CH2CH3	CH₃CO
CH₂CH₃	CH₃CO
CH₂CH₃	CH₃(ChJ₂J₂CO
CH2CH3	(CH₃J₂CHCO
CH₂CH₃	CH₃(CH₂J₄CO

(CH₂J₈CH₃

4-CH₃OC₆H₄

(CH₂J₉CH₃

(CH₂J₁OCH₃

(CH₂J₁₂CH₃

(CH₂J₆CH₃

(CH₂J₈CH₃

(Cr^IgCHs

(CH₂)I₂CH₃ (CH₂J₁₄CH₃ C₆H₅ 2-CH₃C₆H₄

3"CH 3^6 H 4

4-CH₃C₆H₄

4-(CH₃(CH₂J₃O)-C₆H₄

3,4-di-(CH₃O)-C₆H₃

C₆H₅

23 23 24 5 12 12 12 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23 23

58-60

53-59

73-73,5 178-179

49,5-50

60-60,5

68-69

82,5-83,5

75-76

60,0-60,5

57,5-58,5

57-58

62-63 164,5-165

61-62 159-159,5 179-180 155,5-156,5 188-189 156-157 170-171 119-120

CH₂CH₃	CH₃(CH₂J₆CO	C₃H₅CO	C₆H₅
CH2CH3	CH₃(CH₂J₂CHCO	C₄H₇CO	C₆H₅
	CH₃	C₅H₉CO
CH₂CH₃	C₆H₁₁CO	C₆H₅
CH2CH3	4-(CH₃O)-C₆H₄CO	C₆H₅
CH2CH3	4-(NO₂J-C₆H₄CO	C₆H₅
CH₂CH₃	H	C₆H₅
CH₂CH₃	CH₃CO	C₆H₅
CH₂CH₃	C₆H₅CO	C₆H₅
CH2CH2CH3	H	(CH₂J₈CH₃
CH2CH2CH3	C₆H₅CO	(CH₂J₈CH₃
CH2CH2CH3	C₆H₅
CH(CH₃I₂	(CH₂J₈CH₃
CH(CH₃J₂	C₆H₆

	-14- 258 010
Ex.	MC(⁰C)
23	83-84
23	148-149
24	158-159
24	173-174
24	181^183
24	194-196
5	190-193
5	164 (dec)
12	53-53,5
23	160
5	173-175
12	73-74,5
5	169,5-171

Beispiel 26

Die im folgenden aufgelisteten Verbindungen wurden den angegebenen Beispielen gemäß aus den entsprechenden Reaktionskomponenten hergestellt:

R⁴

Ex.

MP(⁰C)

CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₃ CH₂CH₃

CH2CH3

CH₂CH₃ CH₂CH₃

CH2CH3

CH₂CH₃ CH₂CH₃ CH₂CH₃ CH₂CH₃ CH₂CH₃

CH2CH3

CH₂CH₃

CH2CH3 CH2CH2CH3

CICH₂CO

CH₃CO

C₆H₅CO

CH₃CO

CH₃	16(a)	228-232
CH₂CH=CH₂	16(a)	156-159
CH₂C(CH₃)=CH₂	16(a)	164-166
CH2CH—CHCßH5	16(a)	192-194
CH2CH2C6H5	16(a)	172-175
CH₂(CH₂J₂C₆H₅	16(a)	159,5-162
4-(NO₂)C₆H₄	16(a)	212-214
CICH₂CO	16	120 (dec)
CH₂(4-(CH₃O)C₆H₄)	16	175
CH2C61I5	16(a)	192-193
(CH₂J₇CH₃	16	81,5-82
(CH₂J₈CH₃	16	69,5
(CH₂JgCH₃	'16	68,5-69
(CH₂J₁OCH₃	16	72
(CH₂Ji₁CH₃	16	72,5
(CH₂J₁₃CH₃	16	68
CH₂(2-CH₃C₆H₄)	16	186-187
CH₂O-CH₃C₆H₄)	16	168,5
CH₂(4-(CH₃O)C₆H₄)	16	157-158
CH₂(2-CH₃C₆H₄)	17	168-169
CH₂O-CH₃C₆H₄)	17	122-125
CH₂(4-CH₃C₆H₄)	17	135,5-136
CH₂W-(CH₃O)C₆H₄)	16	115-116

Beispiel 27

Eine trockene, feste, pharmazeutische Zusammensetzung wird durch Zusammenmischen der folgenden Substanzen in den unten angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:

4-Hydroxy-2-methyl-3-(2-nonyl-1,3,4-oxadiazol-5-y!)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid 50

Natriumcitrat , : 25

Alginsäure , 10

Polyvinylpyrrolidon 10

Magnesiumstearat 5

Nachdem die getrocknete Zusammensetzung innig vermengt worden ist, werden Tabletten aus dem entstandenen Gemisch gestanzt, wobei jede Tablette eine solche Größe hat, daß sie 100 mg des aktiven Bestandteils enthält. Andere Tabletten mit einem Gehalt von 5,10,25 beziehungsweise 50 mg des aktiven Bestandteils werden ebenfalls auf ähnliche Weise hergestellt, indem man nur jeweils die passende Menge der entsprechenden 5-LO-lnhibitor-Verbindung einsetzt.

Beispiel 28

Eine trockene, feste, pharmazeutische Zusammensetzung wird durch Vereinigen der folgenden Substanzen in den unten angegebenen Gewichtsanteilen hergestellt:

4-Benzoyloxy-2-ethyl-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid 50

Calciumcarbonat * 20

Polyethylenglycol, Durchschnittsmolekulargewicht 4000 30

Die so hergestellte, getrocknete feste Mischung wird anschließend innig verrührt, um ein vollständig einheitliches Produkt zu erhalten. Weiche elastische und harte gefüllte Gelatinekapseln, die diese pharmazeutische Zusammensetzung enthalten, werden dann hergestellt, indem man jeweils eine ausreichende Substanzmenge verwendet, um jede Kapsel mit 250mg des aktiven Bestandteils zu versehen.

Beispiel 29 Orale Suspension

Eintausend ml einer wäßrigen Suspension, die 100mg 4-Benzoyloxy-2-(2-methoxyethoxymethyl)-3-(2-phenyl-1,3,4-oxadiazol-5-yl)-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxid in jeweils einer 5-ml-Dosis enthält, wird unter Verwendung der folgenden Bestandteile hergestellt:

Benzothiazin-1,1-dioxid-Verbindung 20g

Zitronensäure 2 g

Benzoesäure , ..1g

Sacharose 700g

Tragant 5g

Zitronenöl '. 2g

Entionisiertes Wasser, ad 1000 ml

Alle Bestandteile, mit Ausnahme der Benzothiazin-1,1-dioxid-Verbindung, werden in zur Herstellung von 850ml Suspension ausreichendem Wasser gründlich dispergiert. Anschließend wird die Benzothiazin-1,1-dioxid-Verbindung eingerührt, bis sie homogen verteilt vorliegen, und genügend Wasser zugegeben, um 1000 ml zu bereiten.

Herstellungsverfahren 1 o-Carbomethoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamid

Zu einer Suspension von N-Cyanomethylsacharin (276g) in Methanol (1000ml) wurde bei 5-1O⁰C innerhalb von 30min tropfenweise 28%iges Natriummethanolat (145ml) zugegeben. Nach einstündigem Rühren bei 5-10°C wurde unter Einhaltung einerTemperaturvon 10-15⁰C 6 N HCI (etwa 230 ml) zugetropft. Die entstandenen Kristalle wurden mittels Filtration gesammelt, mit Wasser gewaschen und bei 5O⁰C im Vakuum 16 Stunden lang getrocknet, was 264g (78,7%) o-Carbomethoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamid ergab.

Smp.: 110°C

IR(CHCI₃): 1720,1170 cm-¹

NMR (CDCI₃): 4,05 (s, 3H), 4,10 (d, J = 7 Hz, 2 H), 6,90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,6-8,4 (m)

Herstellungsverfahren 2 o-Carbomethoxy-N-cyanomethyl-N-methylbenzolsulfonamid

Zu einer Mischung auso-Carbomethoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamid (116g) und Natriumhydroxid (16,8g) in Wasser (80ml) und Aceton (400ml) wurde bei 20-25⁰C Methyliodid (28ml) gegeben. Nach 3stündigem Rühren bei 2O⁰C wurde das Solvens unter Bildung eines viskosen Öls entfernt. Man fügte Wasser (400ml) hinzu und extrahierte die Mischung mit Dichiormethan. Der entstandene Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt, was das Produkt als viskoses Öl (108,2g, 88%) ergab.

IR (CHCI₃): 1 730,1 355,1 290,1165 cm"¹

NMR (CDCI₃): 8,3 (s, 3 H, N-CH₃), 4,00 (s, 3 H, OCH₃),4,34 (s, 2 H₁-CH₂-CN), 7,5-8,2 (m, 4 H).

Herstellungsverfahren 3 3-Cyano-4-hydroxy-2-methyl-1,2-benzothiazin-1,1 -dioxid

Zu einer Lösung von o-Carbomethoxy-N-cyanomethyl-N-methylbenzolsulfonamid (108g) in Toluol (600ml) wurde unter heftigem Rühren 28%ige Natriummethanolat-Methanol-Lösung (83 ml) zugegeben. Nach 2 Stunden wurde das Solvens auf etwa 400ml eingedampft und Wasser (800 ml) hinzugefügt, um den viskosen Rückstand aufzulösen. Der pH wurde mit 6 N HCI auf etwa 2 eingestellt. Die entstandenen Kristalle wurden 1 Stunde lang granuliert, abfiltriert, mit Wasser gewaschen und im Vakuum getrocknet, was 77,2g (81,1 %) Titelprodukt ergab. Gereinigtes Produkt erhielt man in 75%iger Ausbeute durch Auflösen der Verbindung (3,3 g) in Isopropanol, gefolgt von tropfenweisem Zugeben von Wasser (35ml).

Smp.:	157,0-158,0⁰C
IR(KBr):	2 220 (CN), 1 350,1 180 (SO₂) cm"¹
NMR(CDCI₃):	3,23 (s, 3 H, N-CH₃), 7,6-8,4 (m, 4 H)
Massen (El):	m/e 235 (M), 172(M-SO₂).
Analyse für C₁₀H₈N₂O₃S:
Berechnet:	C 50,84 H 3,41 N 11,86%
Gefunden:	C 50,84 H 3,48 N 11,69%

Herstellungsverfahren 4 S-Cyano^-ethyl^-hydroxy-i^-benzothiazin-U-dioxid

Eine Mischung von o-Carbomethoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamid (6,25g) (0,025mol),Ethyliodid (2ml) und Kaliumcarbonat (1,73g) in Dimethylformamid (30ml) wurde bei Raumtemperatur 48 Stunden lang und bei 50⁰C 2 Stunden gerührt. Die entstandene Mischung wurde in Wasser (50 ml) gegossen und mit Dichlormethan extrahiert. Der Extrakt wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und unter Bildung eines Öls, 6,69g, eingeengt. Das Öl wurde in Toluol (33ml) gelöst, hierauf fügte man 28%igesNatriummethanolatin Methanol (4,6ml) hinzu. Nachdem die Mischung 16 Stunden bei 20⁰C gerührt worden war, wurde sie zu einem viskosen Öl eingeengt, zudem Wasser (50 ml) und dann 6 N HCI bis zum Erreichen von pH 2 gegeben wurde. Der entstandene Feststoff wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Bildung farbloser Kristalle (4,83g) im Vakuum getrocknet

Umkristallisieren aus Dichlormethan lieferte 4,215g (67,4%) farblose Nadeln des gewünschten Produkts.

Smp.: 157⁰C

IR(KBr): 2310,1360,1180 cm"¹

NMR(Aceton-d₆): 0,96(t,J = 7 Hz, 3 H), 3,65 (q, J = 7,2 H), 7,8-8,2 (m, 4 H).

In ähnlicherWeise, jedoch unter Verwendung von n-Propyliodid oder Isopropyliodid anstelle von Ethyliodid, werden die entsprechenden 2-n-Propyl- und 2-lsopropyl-Verbindungen hergestellt:

S-Cyano^-n-propyM-hydroxy-i^-benzothiazin-i.i-dioxid

Smp.: ölige Substanz

IR(CHCI₃): 2310,1360,1180cm"¹

NMR (CDCI₃): 0,77 (t, J = 7 Hz, 3 H), 1,48 (sext, J = 7 Hz, 2 H), 3,57 (t, J = 7 Hz, 2 H), 7,5-8,2 (m, 4 H)

S-Cyano^-isopropyl^-hydroxy-i^-benzothiazin-i.i-dioxid

Smp.: . 149-153 ⁰C

IR(KBr): 2240,1350,1185 cm"¹

NMR(CDCI₃): 1,16(d,J = 7 Hz, 6 H), 4,37 (quint, J = 7Hz,1 H),7,5-8,3(m,4H).

Herstellungsverfahrens 3-Cyano-4-hydroxy-2-(2-methoxyethoxymethyl)-1,2-benzothiazin-1,1-dioxid Zu einer Lösung von o-Carbomethoxy-N-cyanomethylbenzolsulfonamid (6,25g) in Dichlormethan (50ml) wurde bei 5-10⁰C Triethylamin (2,5g) und nachfolgend beta-Methoxyethoxymethylchlorid (3,12g) gegeben. Nach einstündigem Rühren bei Raumtemperatur wurde die Mischung mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und eingeengt. Zu dem entstandenen Öl gab man Toluol (33ml) und anschließend 28%iges Natriummethanolat in Methanoi (4,6ml) und setzte das Rühren weitere 16 Stunden bei Raumtemperatur fort. Die Mischung wurde mit Wasser (50 ml) extrahiert und die wäßrige Phase wurde mit 6 N HCI auf pH 2 angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die resultierende organische Phase wurde mit Wasser gewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und zu einem viskosen Öl eingeengt, welches einer Silicagel-Säulenchromatographie (S1O2,100g) unterworfen und mit einer Solvens-Mischung (CH₂C^CH₃OH 4:1) eluiert wurde, wobei man das Titelprodukt als viskoses Öl erhielt.

IR(CHCI₃): 2 220,1360,1 185 cm"¹

NMR(CDCI₃): 3,23 (s, 3 H), 3,1-3,7 (m, 4 H), 5,1 (s, 3 H), 7,5-8,2 (m).

Claims

1. Verfahren zur Herstellung von bestimmten 1,2-Benzothiazinen mit der Formel

worin R¹ Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder-(CH₂)_m-0-(CH₂)_nOR⁶ ist, wobei m und η beide eine ganze Zahl von 1 bis 4 und R⁶ Alkyl mit einem bis sechs Kohlenstoffatomen ist, R² Wasserstoff, Alkanoyl mit 2 bis 15 Kohlenstoffatomen, Cycloalkylcarbonyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen in der Cycloalkyl-Einheit, Benzoyl oder mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃, NO₂ oder CH₃O ringsubstituiertes Benzoyl ist, und

R³ Alkyl mit 1 bis 15 Kohlenstoffatomen, Thienyl, Furyl, Cycloalkyl mit 3 bis 8 Kohlenstoffatomen, Phenyl oder mit F, Cl, Br, I, CF₃, CH₃ oder CH₃O substituiertes Phenyl ist, gekennzeichnet dadurch, daß es

a) den thermischen Abbau einer Verbindung mit der Formel

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