FI87353B - Foerfarande foer framstaellning av nya som 5-lipoxygenas-inhibitorer verkande 1,2-benzotiaziner. - Google Patents

Description

1 8755?

Menetelmä uusien 5-lipokslgenaasi-inhibiittoreina vaikuttavien 1,2-bentsotiatsiinien valmistamiseksi

Keksintö koskee tiettyjen 1,2-bentsotiatsiinien 5 valmistusta, joilla on selektiivistä 5-lipoksigenaasien (5-LO) reaktioita estävää aktiivisuutta. Erityisesti keksintö koskee tiettyjen substituoitujen 4-hydroksi- ja 4-asetyylioksi-2H-l,2-bentsotiatsiini-l,1-dioksidien valmistusta, joissa on 3-asemassa 2-substituoitu 1,3,4-oksa-10 diatsol-5-yyli-, 2-substituoitu tetratsol-5-yyli- tai 1-substituoitu tetratsol-5-yyliryhmä.

Arakidonihappo on endogeenisten metaboliittien ryhmän, leukotrieenien, biologinen edeltäjä. Mainitut me-taboliitit ovat peräisin arakidonaattilipoksygenaasien 15 toiminnasta ja saavat aikaan allergisia reaktioita. Esimerkiksi 5-lipoksigenaasi katalysoi arakidonihapon hapettumista hiiliatomissa 5. Tämä on anafylaksian hitaasti reagoivan aineen (SRS-A), joka on keuhkoputkia supistava aine ja jonka uskotaan aiheuttavan ihmisellä allergista 20 astmaa, biosynteesin ensimmäinen vaihe.

Vaikka 1,2-bentsotiatsiinien tulehduksia vastustavan vaikutuksen havaitseminen on lisännyt huomattavasti kyseisten yhdisteiden, erityisesti niiden 1,1-dioksidien, joissa 3-asemassa oleva substituentti on substituoitu 25 karboksiamidi, tutkimusta, näyttää siltä, että kukaan ei ole syntetisoinut 1,2-bentsotiatsiineja, joiden hetero-syklinen osa on 3-asemassa, eikä ole käyttänyt 1,2-bentsotiatsiineja 5-lipoksigenaasin estäjinä.

Useiden rakenteeltaan erityyppisten yhdisteiden 5-30 LO-aktiviteettia estävää vaikutusta on kuvattu kirjallisuudessa: 2,3,5-trimetyyli-6-(12-hydroksi-5,10-dodekadiynyyli)-1,4-bentsokinoni (AA861) ja sen analogit, Yoshimoto et ai., Biochim. et Biophys. 713, 470-473 (1982); 35 5,6-metanoleukatrieenijohdannaiset, mukaan lukien KCN-TEI-6172 sekä 5,8,11-eikosatriyynihappo (ETYA); 2 8 7 5 5 5 3-amino-l-(m-trifluorimetyyli)fenyyli-2-pyratsoliini (BW 755c), Krishishara et ai., FEBS Letters, 143, 13-16 (1982); l-fenyyli-3-pyratsolidoni (Phenidone), Carty et al., 5 Prostaglandins, 19, 671-679 (1980); 6,9-pyrroliprostasykliini (U-60, 257) Bach et al., Prostaglandins, 23, 759-771 (1982); ja tetrasoli, asyylihydroksyyliamiini, hydroksimetyyliketoni ja arakidonihapon sukuisten tyydyttymättömien rasvahappo-10 jen amidijohdannaiset, EP-104 468, julkaistu 14. huhtikuuta 1984.

Keuhkoputkien supistumiseen ja keuhkosairauksiin liittyvien ongelmien yleinen lääketieteellinen merkitys saa aikaan sen, että tarvitaan 5-L0:n selektiivistä ja 15 tehokasta inhibiittoria, jotta voitaisiin estää tai ainakin minimoida SRS-A:n muodostuminen ihmisessä ja siten vähentää allergisia astmareaktioita.

Keksinnön kohteena on menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen (I), (Il-A) ja (Il-B) mukaisten 20 1,2-bentsotiatsiinien valmistamiseksi, 0R2 Nj-OR4 5 25 kJksX,! W^s^-R2 A o^No (I) (II-A) 30 0R4 N-N-R5 X.

^ (II-B) o LL . n .

/V

35 0 0 3 07 V .·; 7 joissa kaavoissa R1 on alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, tai - (CH2 )B-0-(CH2 )n0R6, jossa m ja n ovat lukuja 1-4 ja R6 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 on vety, alkanoyyli, jossa on 2-15 hiiliatomia, syklo-5 alkyylikarbonyyli, jonka sykloalkyyliosassa on 3-8 hiili-atomia, tai bentsoyyli, joka voi olla substituoitu N02-tai CH30-ryhmällä; R3 on alkyyli, jossa on 1-15 hiiliatomia, sykloheksyyli, tai fenyyli, joka voi olla substituoitu CH3-, 10 CH3(CH2)30- tai CH30-ryhmällä; R4 on vety, alkanoyyli, jossa on 2-15 hiiliatomia tai bentsoyyli; ja R5 on vety, alkyyli, jossa on 1-15 hiiliatomia, alkanoyyli, jossa on 2-15 hiiliatomia, alkenyyli, sykloheksyyli, 15 sykloheksyylikarbonyyli, fenyylietyyli, bentsyyli tai bentsoyyli, joissa bentsyylirengas voi olla substituoitu CH3-, CH30- tai CH3( CH2 )30-ryhmällä.

Tämän keksinnön mukaisia edullisia yhdisteitä ovat kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alkyyli, jos-20 sa on 1-4 hiiliatomia tai metoksietoksimetyyli; R2 on vety, alkanoyyli, jossa on 2-15 hiiliatomia, bentsoyyli, sykloheksyylikarbonyyli tai metoksibentsoyyli; ja R3 on alkyyli, jossa on 7-15 hiiliatomia, fenyyli, metok-sifenyyli, tolyyli tai sykloheksyyli; ja kaavan (II-A) 25 tai (II-B) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia tai metoksietoksimetyyli; R4 on vety, asetyyli tai bentsoyyli; ja R5 on vety, alkyyli, jossa on 7-15 hiiliatomia, bentsyyli, metyylibentsyyli tai metoksibentsyyli.

30 Erityisen kiinnostavia voimakkaan ja selektiivi sen yhdistettä 5-LO estävän aktiivisuuden vuoksi ovat ne kaavan (I) mukaiset yhdisteet, joissa R1 on alkyyli, jossa on 1-3 hiiliatomia, R2 on bentsoyyli, sykloheksyylikarbonyyli tai asetyyli; R3 on alkyyli, jossa on 9-11 35 hiiliatomia, R4 on asetyyli ja R5 on alkyyli, jossa on 8-10 hiiliatomia, metoksibentsyyli tai metyylibentsyyli.

4 p .

O ' V, _

Erityisen edullisia kaavan (I) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on etyyli, R2 on asetyyli, syklohek-syylikarbonyyli tai bentsoyyli ja R3 on alkyyli, jossa on 7-11 hiiliatomia, fenyyli tai tolyyli. Erityisen edulli-5 siä kaavan (II-A) tai (II-B) mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa R1 on etyyli, R4 on asetyyli ja R5 on alkyyli, jossa on 8-10 hiiliatomia tai metyylibentsyyli.

Yhdisteet (I), (II-A) ja (II-B) valmistetaan keksinnön mukaisesti patenttivaatimuksessa kuvatulla taval-10 la.

Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan N-syanometyylisakkariinista (2-syanometyyli-l,2-bentsiso-tiatsol-3-(2H)-oni-l,1-dioksidi) alla esitetyn lyhennetyn reaktiosarjan mukai sesti: 5 S 7 5 S Λ

O

^s^XO-NHCH-CN

5 (III> «IV) 2

(a) R^X + emäs Cbl NaOCH3-CH3OH

OH N-N-H ▼ OH

10 .CN

L jJL .n. L H n. .

0 0 0 0 15 (II-B)^ (V) A3 /24 / (R , R =H) f i or4 Nj-N-R5

/ OH N-N-R5 JL 1' / N

X JU Λ Y V\/\1 \ X o' N0 \ 0 0 ^ (II-B) 3 \ (I I-B) 2 25 \ V \ ▼ 2

* OH Nj-j-N OR2 N-N

^O^X3 _^ ^O^'-R3 «-kXsARi 30 '/ ^ 0 0 (I) ! 0 0 (I) 2

Ensimmäisessä vaiheessa N-syanometyylisakkariini (III) muutetaan o-karboalkoksi-N-syanometyylibentseeni-sulfonamidiksi (IV) avaamalla syklinen imidi siten, että 35 sen annetaan reagoida 1-4 hiiliatomia sisältävän alkali-metallialkoksidin kanssa C^-alkanoliliuoksessa. Natrium-metoksidimetanoli on edullinen yhdistelmä käytettäväksi 6 87ο;; 3 reaktiossa. Yleensä syklisen imidin ja alkalimetallial-koksidin moolisuhde vaihtelee välillä noin 1:1,5 - 1:0,5. Mainittujen reagoivien aineiden moolisuhde ei ole kriittinen. Käytännössä edullisia ovat kuitenkin moolisuhteet 5 väliltä noin 1:1,1 - 1:0,5. Liuottimena käytetään yleensä metanolia riippumatta käytetystä alkalimetallialkoksidis-ta. Reaktio suoritetaan huoneen lämpötilaa alhaisemmassa lämpötilassa, edullisesti lämpötilassa noin 5-10°C, sivu-reaktioiden saamiseksi mahdollisimman vähäisiksi.

10 Tuote (IV) eristetään neutraloimalla reaktioseos mielellään huoneen lämpötilaa alhaisemmassa lämpötilassa, esim. lämpötilassa 10-15°C ja saadaan saostunut kiinteä aine.

Toinen vaihe käsittää kaavan (IV) mukaisen yhdis-15 teen sulfonamidiosan alkyloinnin sopivalla halogenidilla Rx-X, jossa X on jodi, kloori tai bromi, happoakseptorin läsnä ollessa ja reaktioon osallistumattomassa liuotti-messa. Reagoivat aineet ottavat osaa reaktioihin stökio-metrisissä tai lähes stökiometrisissä suhteissa lämpöti-20 lassa noin 25-5°C. Sopivia inerttejä liuottimia ovat sellaiset liuottimet, jotka eivät missään vaiheessa reagoi reagoivien aineiden ja/tai tuotteiden kanssa sillä tavalla, että se merkittävästi pienentää kyseisen reaktion saantoa. Edustavia esimerkkejä tällaisista liuottimista ....:25 ovat asetoni, vesi, N,N-dimetyyliformamidi, metyleeniklo-ridi, kloroformi ja näiden seokset.

Happoakseptorin valinta riippuu jossain määrin käytetystä liuotinsysteemistä. On edullista käyttää hap-poakseptoria, joka liukenee käytettyyn liuottimeen, jotta 30 sivutuotteet saataisiin mahdollisimman hyvin pois reaktiosta. Kuitenkin voidaan käyttää myös liuottimeen liukenemattomia happoakseptoreita. Vesisysteemit ovat erittäin käyttökelpoisia, koska silloin voidaan käyttää sekä epäorgaanisia että orgaanisia happoakseptoreita. Kun käyte-35 tään vedetöntä liuotinsysteemiä, sopivia happoakseptoreita ovat tertiaariset amiinit, kuten trietyyliamiini, py-ridiini, N-metyylimorfOliini, N-etyylipiperidiini ja N,N- ? 873)^3 dimetyylianiliini. Vesisysteemit sallivat edellä mainittujen emästen sekä myös epäorgaanisten emästen, kuten al-kalimetallihydroksidien ja karbonaattien käytön. Epäorgaanisia emäksiä voidaan käyttää tietenkin myös vedettö-5 missä liuottimissa. Esimerkiksi yllä mainittuja epäorgaanisia emäksiä voidaan käyttää happoakseptoreina N,N-dime-tyyliformamidissa, kuten alaa tuntevat voivat todeta.

Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet ja kaavan (IV) mukaisten yhdisteiden johdannaiset voidaan haluttaessa 10 eristää tunnetuilla menetelmillä tai ne voidaan muuttaa kaavan (V) mukaiseksi sykliseksi yhdisteeksi. On yleensä suositeltavaa väkevöidä kaavan (IV) mukainen yhdiste, ennen kuin se saatetaan kaavan (V) mukaiseksi rengasyhdis-teeksi.

15 Kaavan (IV) mukaiset yhdisteet (sen N-substituoi- mattomat tai N-substituoidut johdannaiset) ovat helposti saatettavissa rengasmaisiksi alkalimetalli-(C1.4)alkoksi-di(C1.4)alkanolin avulla ja erityisesti käyttämällä nat-rium(tai kalium-) metoksidi-metanolia hiilivetyliuotti- 20 messa, kuten tolueenissa, bentseenissä, ksyleenissä tai n-heksaanissa, noin huoneen lämpötilassa. Kaavan (V) mukaiset rengasmaiset yhdisteet saadaan tunnetuilla menetelmillä, kuten väkevöimällä reaktioseosta, lisäämällä vettä väkevöityyn seokseen ja sen jälkeen tekemällä se .25 happamaksi ja poistamalla tuote suodattamalla, jos se saostuu tai uuttamalla sopivaan veteen sekoittumattomaan liuottimeen. Vaihtoehtoisesti reaktioseosta ei väkevöidä, vaan sitä uutetaan vedellä ja saatu uute tehdään happamaksi .

30 Kaavan (V) mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaa van (II) mukaisten yhdisteiden tetratsol-5-yylijohdannai-siksi suoritetaan antamalla syanojohdannaisen reagoida atsidin kanssa ammoniakin tai amiinien happolisäyssuolo-jen läsnä ollessa inertissä liuottimessa.

35 Atsidi-ioni voi olla peräisin eri lähteistä. Ainoa esiintuleva kriteerio on se, että valittu aine pystyy luovuttamaan ko. reaktion olosuhteissa, siis tiettyä 8 *7o:;s liuotinta ja lämpötilaa käytettäessä, atsidi-ionin. Sopivia atsidi-ionin lähteitä ovat epäorgaaniset ja orgaaniset atsidit. Orgaanisten atsidien tapauksessa orgaanisen osan täytyy olla luonteeltaan voimakkaasti elektroneja 5 puoleensavetävä. Tyypillisiä atsidi-ionien lähteitä ovat metalliatsidit, erityisesti alkalimetalliatsidit, trial-kyylisilyyliatsidit, joilla on 1-4 hiiliatomia jokaisessa alkyyliryhmässä, kuten trimetyylisilyyliatsidi ja tri-etyylisilyyliatsidi, tetra-n-butyyliammoniumatsidi, tet-10 rametyyliguanidiiniatsidi, typpivetyhappo, ammoniumatsi- di, trifluorimetyyliatsidi. N,N-dimetyylianiliiniatsidi, N-metyylimorfoliiniatsidi ja trietyyliammoniumatsidi.

Atsidin ja kaavan (V) mukaisen syaanipitoisen aineen moolisuhde pidetään yleensä suuruusluokassa noin 15 1:1 - 6:1. Suurempia suhteen arvoja voidaan käyttää, mut ta seurauksena on yleensä toivotun tetratsolituotteen saannon pienentyminen. Käytännössä on moolisuhteen 2:1 todettu antavan kaavan (II) mukaisten toivottujen tetrat-sol-5-yyliyhdisteiden suuria saantoja.

20 On toivottavaa, että reaktion kuluessa atsidipi- toisessa reagoivassa aineessa on mukana noin 1-5 moolia ammoniumkloridia tai amiinien happoadditiosuolaa. Primaaristen, sekundaaristen ja tertiaaristen amiinien happoad-ditiosuoloja voidaan käyttää. Happoadditiosuolan happo-....:25 osan luonne on epäolennaista tämän menetelmän toimivuu delle. Tietyt happoadditiosuolat ovat kuitenkin edullisempia toisiin nähden esim. saatavuuden, valmistuksen helppouden ja reaktioseokseen liukoisuuden takia. Kyseisen amiinihappoadditiosuolan sopivuus on määritettävissä 30 toteuttamalla tämän keksinnön mukainen menetelmä käyttä mällä kyseistä amiinihappoadditiosuolaa. Suosittuja hap-poadditiosuoloja ovat mineraalihappojen ja orgaanisten happojen, kuten alkaanisulfonihappojen, esim. metaani- ja etaanisulfonihappojen, p-tolueenisulfonihapon, bentseeni-35 sulfonihapon, naftaleenisulfonihapon, karboksyylihappo- jen, kuten etikka-, n-butyyri-, oktaani-, bentsoe- ja substituoitujen bentsoehappojen kationinvaihtohartsien 9 8 7 o S 3 suolat. Edullisia amiinihappoadditiosuoloja ovat tertiaa-risten amiinien vetykloridisuolat, kuten trietyyliamiini, tri-n-propyyliamiini, tri-n-butyyliamiini, trimetyyli-amiini. N,N-dimetyylianiliini, N-metyylipiperidiini ja N-5 metyylimorfOliini, koska niiden avulla saavutetaan tällä menetelmällä tyydyttävä konversio nitriilien muuttumiselle tetratsoliksi. Erityisen edullinen on ammoniumkloridi. Tälle menetelmälle sopivia inerttejä liuottimia ovat N,N-dimetyyliformamidi (DMF), halogenoidut hiilivedyt, kuten 10 trikloorietaanit, kloroformi ja metyleenikloridi, eette rit, kuten dioksaani, tetrahydrofuraani, etyleeniglykolin ja dietyleeniglykolin dimetyyli- ja dietyylieetterit, makrosykliset polyeetterit (kruunuyhdisteet), bentseeni, ksyleeni, tetraliini ja pyridiini. DMF on suosittu liuo-15 tin, koska sitä käytettäessä saatavat saannot ovat hyviä ja siitä saadaan helposti tetratsolyylituotteita.

Reaktion nopeuttamiseksi liuottimen tulisi olla sellainen, joka liuottaa kaikki reagoivat aineet. Asiantuntijoiden mukaan täydellinen liukoisuus ei kuitenkaan 20 ole välttämätöntä. Reagoivien aineiden osittainen liuke-nevuus käytettyyn liuottimeen on riittävä, jotta reaktio voi tapahtua tyydyttävällä nopeudella.

Reaktio suoritetaan yleensä lämpötila-alueella noin 20-110°C. Suosittu lämpötila-alue on noin 25-80°C ja 25 edullinen noin 40-70°C. Lämpötila ei ole kriittinen tekijä ja korkeampia ja matalampia lämpötiloja voidaan käyttää. Alemmat lämpötilat vaativat tietenkin pitemmän reaktioajan kuin korkeammat lämpötilat. Lämpötiloja, jotka ovat yli 110°C, ei yleensä käytetä, jotta reagoivien 30 aineiden ja tuotteiden hajoaminen olisi mahdollisimman vähäistä.

Reaktioaika riippuu osittain reagoivista aineista ja käytetystä liuottimesta. Reaktion saattamiseen loppuun tarvittavat ajat ovat säännöllisesti noin 2-24 tuntia.

35 Muutettaessa kaavan (V) mukaisia yhdisteitä kaa van (II-B)1 mukaisiksi yhdisteiksi saadaan aikaan tyydyttävä reaktio myös käytettäessä ammoniakin ja amiinien ίο 8 7ο ο '5 happoadditiosuolojen asemesta happoja. Yllä amiinien hap-poadditiosuolojen yhteydessä mainitut hapot ovat tyypillisiä sopivia happoja.

Kaavan (II-B)1 mukaiset tetratsoliyhdisteet muute-5 taan kaavan (I) mukaisiksi oksadiatsoleiksi Huisgen'in reaktion avulla. Tämä reaktio käsittää tetratsolin (II-BJi asyloinnin, josta saadaan tuotteena kaavan (II-B)2 tai (II-B)3 mukainen yhdiste. Mainittu asylointi suoritetaan normaaleissa asylointiolosuhteissa käyttämäl-10 lä tarkoituksenmukaista happoa, asyylihalogenidia tai asyylianhydridiä. Asylointireaktioon sopivia liuottimia ovat aromaattiset hiilivedyt, kuten bentseeni, tolueeni ja ksyleeni ja klooratut hiilivedyt, kuten dikloorimetaa-ni ja kloroformi. Kun asyloiva aine on neste, esim. etik-15 kahappoanhydridi, sitä on edullista käyttää ylimäärin, sillä se voi toimia sekä reagoivana aineena että liuottimena. Kun asyylijohdannainen halutaan eristää, reaktio suoritetaan lämpötila-alueella 5-25°C, jotta voidaan estää tetratsolijohdannaisen terminen hajoaminen, johon 20 liittyy typen irtoaminen ja 1,3,4-oksadiatsolijohdannaisen lopullinen muodostuminen.

Asylointi sopivalla asyylihalogenidilla suoritetaan happoakseptorin, kuten pyridiinin, trietyyliamiinin, N-metyylimorfoliinin tai N,N-dimetyylianiliinin läsnä ol-____-25 lessa lämpötilassa, joka on välillä 5-25°C käyttäen jotain edellä mainituista liuottimista. Vaihtoehtoisesti liuottimena voidaan käyttää happoakseptorin, esim. pyridiinin ylimäärää. Hapolla asylointi voidaan suorittaa käyttäen jotain yllä mainittua liuotinta dehydratoivan 30 kytkevän aineen, kuten disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa tunnettujen menetelmien mukaisesti.

Haluttaessa voidaan asylointituotteet eristää tavallisin menetelmin, kuten suodattamalla tai mikäli kiinteää ainetta ei muodostu, väkevöimällä reaktioseos öljy-35 mäiseksi. Monissa tapauksissa öljymäinen tuote voidaan saada kiinteäksi tai kiteiseksi lisäämällä n-heksaania 11 87öS3 tai jotain muuta liuotinta. Kun asyloivana aineena käytetään asyylihalogenidia ja läsnä on ylimäärä happoaksepto-ria, tuotteet saadaan tavallisesti laimentamalla reaktio-seosta hapon vesiliuoksella, esim. laimealla vetykloridi-5 hapolla ja poistamalla kiinteä tuote suodattamalla. Kun happoakseptorin ylimäärää ei käytetä, asyloitu tuote saadaan laimentamalla reaktioseos orgaanisella liuottimena ja uuttamalla saatu liuos hapon vesiliuoksella (esim. laimea HC1) ja vedellä.

10 Mono- ja diasyloituja tuotteita valmistetaan riip puen asyloivan tekijän ja kaavan (II-B)1 mukaisen tetrat-solin stökiometrisestä suhteesta. Käyttämällä noin yksi ekvivalentti asyloivaa ainetta yhtä moolia kohti kaavan (ΙΙ-Β^ mukaista yhdistettä, saadaan päätuotteena mono-15 asyylijohdannaista. Tätä suuremmat määrät asyloivaa ainetta suosivat diasylaatiota, joka tapahtuu 4-hydroksi-ryhmässä ja tetratsolyyliryhmässä. Kahden tai useamman ekvivalentin käyttäminen suosii tietenkin diasylaatiota.

Kaavan (II-B^ mukaisten yhdisteiden vaihtoehto!-20 nen asylointimenetelmä käsittää mainittujen yhdisteiden reaktion sopivan karboksyylihapon kanssa dehydratoivan kytkevän aineen, esim. karbodi-imidin, etoksiasetyleenin, alfakloorivinyylietyylieetterin, N,N'-karbonyylidi-imid-atsolin, N-hydroksisukkinimidin ja 2-etyyli-5-(3-sulfofe-—25 nyyli)-1,2-oksatsolibetaiinin, läsnä ollessa. Edullinen kytkevä aine on disykloheksyylikarbodi-imidi. Kun mainittuja dehydratoivia kytkeviä aineita käytetään tämän keksinnön mukaisten asyloitujen tuotteiden valmistukseen, se tehdään yleisten (standardi-)menetelmien mukaisesti. Esi-30 merkiksi kaavan (II-B^ mukainen yhdiste ja sopiva happo reagoivat inertissä liuottimessa, kuten tolueeni tai ksy-leeni, refluksointilämpötilassa disykloheksyylikarbodi-imidin läsnä ollessa. Tyydyttävän saannon varmistamiseksi käytetään karbodi-imidiä ja happoa ylimäärin verrattuna 35 kaavan (II-B^ mukaiseen yhdisteeseen. Käytännössä kaavan 12 8 755 3 (II-Bij mukaisen yhdisteen, hapon ja disykloheksyylikar-bodi-imidin moolisuhde 1:1:3 on todettu tyydyttäväksi.

Kaavan (I) mukaisen yhdisteen 4-asyylijohdannaiset ovat helposti muunnettavissa vastaaviksi 4-hydroksijoh-5 dannaisiksi emäksisen hydrolyysin avulla, erityisesti käyttämällä alkalimetallialkoksidia alkanoliliuottimessa, joka vastaa sitä alkanolia, josta alkoksidi on johdettu. Hydrolyysi tapahtuu huoneen lämpötilassa. 4-hydroksijohdannainen saadaan poistamalla liuotin ja säätämällä jään-10 nöksen vesiliuoksen pH arvoon noin 1,5.

Saadut kaavan (I) mukaiset 4-hydroksiyhdisteet voidaan haluttaessa asyloida uudelleen erilaisilla asy-lointiaineilla. Uudelleenasylointi suoritetaan yllä kuvattujen olosuhteiden mukaisesti.

15 Kaavan (II-B)3 mukaiset eristetyt yhdisteet muute taan kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi kuumentamalla niitä kohotettuun lämpötilaan, esim. 80-150°C, inertissä liuottimessa, kuten tolueenissa, bentseenissä, ksyleenis-sä tai asyylianhydridissä (ylimäärä). Matalammat lämpöti-20 lat vaativat pitkiä kuumennusaikoja, jotka ovat epäkäytännöllisiä. Korkeampia lämpötiloja voidaan tietenkin käyttää, mutta niistä ei ole mitään etua. Oksadiatsoliyh-disteet saadaan väkevöimällä reaktioseos, jäähdyttämällä väkevöity tuote saostuman muodostumiseksi ja suodattamal-... 25 la saostuma.

Kaavan (II-B)3 mukaisia asylointituotteita ei tarvitse eristää ennen niiden muuttamista kaavan (I) mukaisiksi oksadiatsoleiksi. Kaavan (II-B)j mukaisten yhdisteiden muuttaminen kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi voi-30 daan suorittaa in situ (tapahtumapaikallaan) ilman kaavan (II) mukaisten välituotteiden eristämistä. Reaktioon kuuluu kaavan (Il-B)j mukaisen tetratsoliyhdisteen asylointi ylimäärällä asyloivaa ainetta, käyttämällä esim. 2-5-ker-taista ylimäärää verrattuna siihen, mitä tarvitaan val-35 mistettaessa diasyylijohdannaista kohotetussa lämpötilassa. Tässä yksivaiheisessa muutosmenetelmässä käytetään 13 87 o53 samoja asyloivia aineita ja liuottimia kuin edellä muutettaessa kaavan (II-B)1 mukaisia yhdisteitä kaavan (I) mukaisiksi yhdisteiksi eristämällä kaavan (II-B)3 mukaisia välituotteita. Erona on asyloinnissa käytettävä läm-5 pötila, jonka pitäisi olla välillä 80-150°C, jotta asy-lointi tapahtuisi suoraan kaavan (I) mukaiseksi yhdisteeksi .

Kaavojen (II-B)2 ja (II-B)3 mukaiset yhdisteet, joissa R5 on bentsyyli, metoksibentsyyli tai metyylibent-10 syyli, valmistetaan kaavan (II-B)j mukaisista yhdisteistä antamalla kaavan (II-B^ mukaisen yhdisteen reagoida sopivan aralkyylihalogenidin, kuten bentsyylibromidin, 2-metoksibentsyylikloridin ja 4-metyylibentsyylikloridin kanssa, inertissä liuottimessa happoakseptorin läsnä ol-15 lessa. On edullista käyttää aryylialkyylibromidia reagoivana aineena. Kun aryylialkyylikloridia käytetään reagoivana aineena, on edullista lisätä pieni määrä alkalime-tallijodidia kiihdyttimeksi, koska aryylialkyylikloridil-la on suhteellisesti alhaisempi reaktiivisuus kuin aryy-20 lialkyylibromideilla.

Sopivia liuottimia ovat N,N-dimetyyliformamidi, N,N-dietyyliformamidi, N-metyyli-2-pyrrolidoni, dimetyy-lisulfoksidi, tolueeni ja ksyleeni. Reaktio suoritetaan ympäristön lämpötilassa, kunnes se on päättynyt tai pää---25 osin päättynyt. Kaliumkarbonaatti on suosittu happoaksep- tori, kun liuottimena käytetään N,N-dimetyyliformamidia. Kuitenkin voidaan käyttää myös muita luonteeltaan epäorgaanisia ja orgaanisia happoakseptoreita, kuten natrium-karbonaattia, alkalimetallihydridejä tai alkoksideja; 30 tertiaarisia amiineja, kuten pyridiiniä, trietyyliamii- nia, N-metyylimorfoliinia, voidaan myös käyttää. Tuotteet eristetään tunnetuilla menetelmillä, esimerkiksi laimentamalla vedellä tai laimealla hapolla ja suodattamalla saatu tuote. Yleensä saadaan 2-aryylialkyyli- ja 1-aryy-35 lialkyyli-isomeerien seos. Isomeerit erotetaan käyttäen hyväksi niiden liukoisuuseroja.

14 O 7 ; : ~ι O / J J 5

Kaavan (II-A) mukaiset yhdisteet valmistetaan samalla tavalla kuin kaavan (II-B) mukaiset yhdisteet.

Tämän keksinnön mukaisten tuotteiden yhdistettä 5-LO estävä aktiivisuus testataan soluviljelmäkokeen avul-5 la, joka määrittää mainittujen yhdisteiden tehon arakido-nihapon aineenvaihduntaan ja sen vuoksi niiden kyvyn estää 5-LO-aktiivisuutta. Menetelmän on kuvannut Jakschick et ai. julkaisussa Prostaglandins 16, 733-748 (1978).

Yhdistettä 5-LO inhiboivan aktiivisuutensa vuoksi 10 kaavojen I ja II mukaiset yhdisteet ovat tehokkaita aineita ihmisen keuhkoputkien supistumisen ja keuhkosairauksien ehkäisevässä ja terapeuttisessa hoidossa. Kun mainittuja yhdisteitä käytetään tähän tarkoitukseen, ne annetaan suun kautta, parenteraalisesti tai paikallises-15 ti. Yhdisteet voidaan antaa per se (= sellaisenaan), mutta suositeltavaa on antaa ne yhdistelmänä, jonka ne muodostavat jonkin farmaseuttisesti siedettävän kantaja-aineen kanssa ja jotka voivat sisältää hyväksi koetun farmaseuttisen käytännön mukaisesti täyteaineita, makuainei-20 ta, apuaineita jne. Yhdistelmät voivat olla kiinteässä, puolijähmeässä tai nestemäisessä annostelumuodossa, kuten esimerkiksi tabletteina, kapseleina, pillereinä, pulvereina, peräpuikkoina, liuoksina, eliksiireinä, siirappeina, suspensioina, voiteina, pastilleina, pastoina ja su-25 mutteina. Alaa tuntevien mukaan tässä kuvattujen 5-L0-estäjien annosteluun valittu tapa ratkaisee käytettävän seoksen lajin. Yleensä on edullista käyttää tässä kuvattuja estäjiä yksikköannosten muodossa, jotta saadaan aikaan aktiivisen yhdisteen tarkkojen annosten helppo käyt-30 tö käsittelyn ja lääkkeen annon yhteydessä. Tämän keksinnön mukaisten terapeuttisesti tehokkaiden yhdisteiden määrä näissä annostelumuodoissa on välillä 0,5 90 pai-no-% koko yhdistelmästä, siis määrä, joka on riittävä haluttuun yksikköannokseen.

35 Tämän keksinnön mukaisia 5-LO-estäjäyhdisteitä voidaan antaa yksinkertaisina tai moninkertaisina annoksina. Lääkkeen antamisen ja annosteluohjeiden varsinaisen 15 8 7 553 ohjauksen suorittaa hoitava lääkäri hoidettavan henkilön tilan ja henkilön hoitoon reagoimisen mukaan. Yleensä lääkettä suun kautta annettaessa ovat annokset noin 10 -1 000 mg päivässä riittäviä yhtenä tai useampana annoksena.

5 Parenteraalisesti annettaessa annokset ovat noin 5-750 mg päivässä yhtenä tai useampana annoksena. Joissakin tapauksissa edellä mainittujen annostelualueiden alarajaa pienemmät annokset ovat mahdollisesti vähintään riittävät, kun taas toisissa tapauksissa voidaan suositella vielä 10 suurempia annoksia aiheuttamatta vahingollisia tai tuhoisia sivuvaikutuksia, edellyttäen että tällaiset suuret annokset jaetaan ensin moniin pieniin annoksiin, jotka annetaan tasaisesti päivän aikana.

Annettaessa lääkettä suun kautta voidaan suositella 15 käytettäväksi tabletteja, jotka sisältävät erilaisia täyteaineita, kuten natriumsitraattia, kalsiumkarbonaattia ja dikalsiumfosfaattia sekä lisäksi tärkkelystä, edullisesti peruna- tai tapiokatärkkelystä, algiinihappoa ja tiettyjä monimutkaisia silikaatteja yhdessä sitovien aineiden, kuten 20 polyvinyylipyrrolidonin, sakkaroosin, gelatiinin ja akaa-sian (arabikumi) kanssa. Lisäksi käyttökelpoisia voiteluaineita tablettien teon yhteydessä ovat esimerkiksi magne-siumstearaatti, natriumlauryylisulfaatti ja talkki. Samantyyppisiä kiinteitä yhdistelmiä voidaan suositella käytet-25 täviksi täyteaineina pehmeissä ja kovissa täytetyissä ge-1 atiin.ikapsole issa; edullisia materiaaleja Iässä yhteydessä käytettäviksi ovat myös laktoosi eli maitosokeri sekä suuren molekyylipainon omaavat polyetyleeniglykolit. Kun halutaan suspensioita ja/tai eliksiirejä suun kautta tapahtu-30 vaan lääkkeen antamiseen, sen oleellisena aktiivisena sisältönä voi olla seos, joka sisältää erilaisia makeutus-ja maunparannusaineita, värjäysaineita tai värejä ja haluttaessa myös emulsion ja/tai suspension muodostajia yhdessä laimentimien, kuten veden, etanolin, propyleeniglykolin, 35 glyseriinin ja niiden erilaisten yhdistelmien kanssa.

16 „ „ _ % 7 ö h 3

Parenteraaliseen lääkkeen antamiseen soveltuviin liuoksiin voidaan käyttää joko seesam- tai pähkinäöljyä tai propyleeniglykolin vesiliuosta sekä edellä mainittujen vastaavien vesiliukoisten alkali- ja maa-alkalimetal-5 lisuolojen steriilejä vesiliuoksia. Nämä vesiliuokset on puskuroitava sopivalla tavalla, jos on välttämätöntä ja nestemäinen laimennin on tehtävä ensin isotoniseksi sopivalla suolaliuoksella tai glukoosilla. Nämä liuokset ovat erityisen sopivia suonensisäiseen, lihaksensisäiseen ja 10 ihonalaiseen ruiskekäyttöön. Lisäksi on mahdollista käyttää edellä mainittuja yhdisteitä paikallisesti ja tämä voidaan edullisesti tehdä käyttämällä voiteita, salvoja, hyytelöitä, tahnoja, pomadoja ja niiden kaltaisia normaalin farmaseuttisen käytännön mukaisesti.

15 Tätä keksintöä kuvataan vielä seuraavien esimerk kien avulla, joita ei pidä tulkita käyttöalueen rajoituksiksi. Päinvastoin on itsestään selvää, että on erilaisia muita ilmentymiä, muunnoksia ja vastineita, jotka helposti tulevat alaa tuntevien mieleen, ilman että ne eroavat 20 tämän keksinnön hengestä ja/tai liitettyjen vaatimusten alueesta.

Esimerkki 1 4-hydroksi-2-metyyli-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2-bentso- tiatsiini-1,1-dioksidihemihydraatti 25 3-syano-4-hydroksi-2-metyyli-1,2-bentsotiatsiini- 1,1-dioksidin (11,8 g), natriumatsidin (3,9 g) ja ammonium-kloridin (3,2 g) seosta dimetyyliformamidissa (100 ml) kuumennettiin lämpötilassa 60-70°C 12 tuntia typpi-ilmakehässä. Saatu seos pantiin veden (400 ml), 6-normaalisen vetyklori-30 dihapon (HC1) (30 ml) ja jään (100 g) seokseen samalla se koittaen ja saatu kiinteä aine suodatettiin, jolloin saadun lähes valkean tuotteen saanto oli 85 %. Puhtaan tuotteen saanto oli 90 %, kun yhdiste (3,53 g) liuotettiin 0,5-normaaliseen natriumhydroksidiin (NaOH) (400 ml), käsitel-35 tiin aktiivihiilellä (1,0 g) ja säädettiin pH-arvoon 2 6-normaalisella vetykloridihapolla (HC1).

17 β 7 5 S 3

Sp: 227°C (hajoaa) IR (KBr): 1610, 1570, 1345, 1335, 1130 cm-1 NMR (asetoni dg): 83,06 (s, 3H, N-CH^), 7,7 - 8,4 (m)

Massaspektri (EI): m/e 279 (M), 215 (M-SC^), 186 (M-S02N2).

5 Analyysi yhdisteelle qH^N^O^ ’1/2 H20:

Laskettu: C 41,66 H 3,50 N 24,49 %

Saatu: C 41,63 H 3,46 N 23,94 %

Valmistusten 4 ja 5 tuotteet muutetaan samalla tavalla vastaavasti seuraaviksi yhdisteiksi: 10 (a) 2-etyyli-4-hydroksi-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2- bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 86 %:n saannolla:

Sp: 214°C

IR (KBr): 1615, 1570, 1340, 1175 cm'1 NMR (asetoni dg): 0,79 (t, 3H), 3,58 (g, 2H), 7,8 - 8,4 15 (m) ; ja (b) 4-hydroksi-2-(2-metoksietoksimetyyli)-3-(tet-ratsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 71,3 %:n saannolla:

Sp: 180 - 181,0°C

20 IR (KBr): 1610, 1565, 1350, 1185 cm"1 NMR (CDC13): 3,82 (s, 3H), 3,8 - 4,3 (m, 4H), 4,96 (W, 3H), 7,6 - 8,4 (m).

(c) 4-hydroksi-2-(n-propyyli)-3-tetratsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi

25 Sp. 181-183°C

IR (KBr): 1610, 1550, 1340, 1180 cm-1 NMR (DMSO-dg): 0,52 (t, J = Hz, 3H), 1,05 (m, 2H), 3,56 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,5 - 8,5 (m, 4H).

(d) 4-hydroksi-2-isopropyyli-3-(tetratsol-5-yyli)- 30 1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi:

Sp: 220-222°C

IR (KBr): 1620, 1575, 1330, 1180 cm"1 NMR (DMSO-dg): 0,96 (d, J = 7 Hz, 611), 4,00 (m, 1 H) , 7,6 - 8,4 (m, 411) .

18 87353

Esimerkki 2 4- hydroksi-2-metyyli--3- (2-metyyli-1 , 3,4-oksadiatsol- 5- yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi (a) 4-asetoksi-2-metyyli-3-(2-asetyylitetratsol-5-5 yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi

Esimerkin 1 otsikon mukaisen tetratsolin (2,75 g) ja etikkahappoanhydridin (30 ml) seosta sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Saadut kiteet suodatettiin, pestiin eetterillä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 10 otsikon mukaista diasetyylijohdannaista 2,35 g. Suodos vä-kevöitiin lämpötilassa 40°C ja erotettiin dikloorietaanil-la, jolloin saatiin tuotetta vielä 0,75 g. Yhdistetty saanto oli 3,10 g (89 %).

Sp: 164°C (hajoaa) 15 IR (KBr): 1800, 1770, 1350, 1170 cm"1 NMR (DMSO, dg): 1,94 (s, 3H, O-COCH3), 2,50 (s, 3H, N-C0CH3), 3,08 (s, 3H, N-CH3), 7,8 - 7,2 (m)

Massaspektri (ET): m/e 293 (M--C2n2-0 .N3) , 229 (293 - SC^) Analyysi yhdisteelle C 3N30,-S: 20 Laskettu: C 46,28 H 3,61 N 19,28 %

Saatu: C 46,37 H 3,55 N 19,03 % (b) 4-asetoksi-2-metyyli-3-(2-metyyli-1,3,4-oksa-diatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi

Yllä olevan kohdan (a) tuotteen (3,60 g) suspensio-25 ta tolueenissa (40 ml) refluksoitiin kaksi tuntia ja saatu liuos väkevöitiin puoleen tilavuuteen ja jäähdytettiin huoneen lämpötilaan, jolloin saatiin kiteitä. Suodatuksen ja vakuumissa suoritetun kuivauksen jälkeen saatiin värittömiä kiteitä 3,29 g ja tuotteen (b) saanto oli 99,1 %.

30 Sp: 188,0 - 189,5°C

IR (KBr): 1785, 1350, 1180 cm"1 NMR (CDC13): 2,68 (s, 3H), 3,07 (s, 3H, N-CH3), 7,65 - 3,4 (m)

Massaspektri (EI): m/e 293 (M-CI^CO), 229 (293 - S03).

i9 87 553 (c) 4-hydroksi-2~metyyli-3-(2-metyyli-1,3,4-oksa-diatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi

Kohdan (b) tuotteen (2,218 g) liuokseen metanolis-sa (20 ml) lisättiin 28-%;ista natriummetoksidia (1,28 ml).

5 Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa 30 minuuttia, liuotin poistettiin ja lisättiin vettä (30 ml). Samalla kun seosta sekoitettiin voimakkaasti, säädettiin pH arvoon noin 1,5 6-normaalisella vetykloridihapolla (HCl) ja sen jälkeen saatua kiinteää ainetta rakeistettiin 10 yhden tunnin ajan, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 1,903 g tuotetta (c) ja saanto oli 98 %.

Sp: 226-227°C

IR (KBr): 1340, 1170 cm"1 15 NMR (CDC13): 2,68 (s, 3H), 3,07 (s, 3H), 7,65 - 8,30 (m, 4H) Massaspektri (EI): m/e 293 (M), 229 (M-SC>2).

Analyysi yhdisteelle C12hiiW3°4^:

Laskettu: C 49,10 H 3,78 N 14,33 %

Saatu: C 49,01 H 3,83 N 14,30 % 20 Esimerkki 3 4-dekanoyylioksi-2-metyyli-3-(2-nonyyli-1,3,4-oksa-diatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 4-hydroksi-2-metyyli-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2-bent-sotiatsiini-1,1-dioksidihemihydraatin (1,80 g) (6,25 mmol) 25 ja dekaanihappoanhydridin (12 g) seosta tolueenissa (20 ml) refluksoitiin 16 tuntia. Liuotin poistettiin täysin ja jäännös tislattiin uudelleen tolueenista (25 ml), jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta, jonka saanto oli 68,4 %. Sp: 68-69°C (n-heksaani) 30 IR (KBr): 1780, 1355 cm"1 NMR (CDC13): 0,6 - 2,1 (m), 2,78 (t, 2H), 2,90 (t, 2H), 3,15 (s, 3H), 7,5 - 8,1 (m).

Analyysi yhdisteelle C3qH45N305S:

Laskettu: C 64,37 H 8,10 N 7,50 % 35 Saatu: C 64,42 H 7,97 N 7,38 % 20 87 353

Esimerkki 4 4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-nonyyli-1,3,4-oksadiatsol- 5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi

Esimerkin 3 otsikon mukaisen yhdisteen (4,11 g) 5 l iuokseen mctanolir.su (20 ml) lisättiin 28-7,:istu natrium-metoksidia (1,28 ml). Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu 30 minuuttia huoneen lämpötilassa, liuotin poistettiin ja lisättiin vettä (30 ml). Samalla kun seosta sekoitettiin voimakkaasti, pH säädettiin arvoon noin 1,5 lisäämällä 10 6-normaalista vetykloridihappoa (HCl) ja sen jälkeen saatua kiinteää ainetta rakeistettiin yhden tunnin ajan lämpötilassa 20°C. Se poistettiin suodattamalla, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta ja saanto oli 63 %.

15 Sp: 61,5 - 62,0°C (n-heksaani) IR (KBr): 1540, 1360 cm"1 NMR (CDC13): 0,8 - 2,2 (m), 2,98 (t, J= 7, 2H), 3,05 (s, 3H), 7,6-8,4 (m) .

Analyysi yhdisteelle C20H27N3°4S: 20 Laskettu: C 59,23 H 6,71 N 10,36 %

Saatu: C 59,18 H 6,75 N 10,31 %

Esimerkki 5 4-bentsoyylioksi-2-metyyli-3-(2-metyyli-1,3,4-oksa-diatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 25 4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-metyyli-1,3,4-oksadiatsol- 5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin (0,155 g) liuokseen pyridiinissä (0,5 ml) lisättiin bentsoyylikloridia (0,63 ml) lämpötilassa 5-10°C. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu huoneen lämpötilassa yksi tunti, se laimennet-30 tiin dikloorimotaanilla, pestiin välittömästi laimealla vetykloridihapolla, vedellä ja laimealla natriumvetykarbo-naattiliuoksella ja kuivattiin natriumsulfaatilla, jonka jälkeen väkevöitäessä saatiin kiinteää epäpuhdasta tuotetta 0,213 g. Uudelleenkiteytys tolueenista antoi 0,156 g 35 otsikon mukaista yhdistettä (74 ”,) .

21 87 553

Sp: 196-197°C

IR (KBr): 1745, 1350 cm"1 NMR (CDC13): 2,42 (s, 3H), 3,30 (s, 3H), 7,2 - 8,5 (m).

Analyysi yhdisteelle c29H15N3°5S: 5 Laskettu: C 57,42 H 3,80 N 10,57 %

Saatu: C 57,72 H 3,92 N 10,40 %

Esimerkki 6 4-bentsoyylioksi-2-metyyli-3-(2-metyyli-1,3,4-oksa-diatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 10 4-hydroksi~2-metyyli-3-(tetratsol-5-yyli) -1,2-bentso- tiatsiini-1,1-dioksidihemihydraatin (2,88 g) suspensioon pyridiinissä (10 ml) lisättiin pisaroittain bentsoyyliklo-ridia (1,02 ml) lämpötilassa 5-10°C. Sen jälkeen kun seosta oli sekoitettu yksi tunti huoneen lämpötilassa, se siir-15 rettiin voimakkaasti sekoittaen 0,6-normaaliseen vetyklo-ridihappoon (200 ml). Saatu kiinteä tuote erotettiin suodattamalla ja pestiin vedellä. Kiinteä aine liuotettiin dikloorimetaaniin (100 ml), pestiin vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla, jolloin saatiin epäpuhdasta 4-bentso-20 yylioksi-2-metyyli-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsii-ni-1 ,1-dioksidia 4,24 g.

Epäpuhdasta tuotetta (0,205 g) refluksoitiin etik-kahappoanhydridissä (5 ml) yksi tunti ja sen jälkeen se vä-kevöitiin alennetussa paineessa. Jäännöksen kiteytys to-25 lueenista antoi 0,067 g otsikon mukaista tuotetta, joka on esimerkin 5 tuotteen kaltainen.

Esimerkki 7 3- (2-sykloheksyyli-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-syk- loheksyylikarbonyylioksi-2-metyyli -1,2-bentsotiat- 30 siini-1,1-dioksidi 4- hydroksi-2-metyyli-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2-bentso-tiatsiini-1,1-dioksidihemihydraatin (0,72 g), sykloheksaa-nikarboksyylihapon (0,96 g) ja N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin (1,55 g) seosta ksyleenissä (15 ml) refluksoitiin 35 kolme tuntia. Seos jäähdytettiin, suodatettiin ja suodos laimennettiin dikloorimetaanilla (50 ml). Liuos pestiin 22 87553 kyllästetyllä natriumvetykarbonaattiliuoksella, sen jälkeen vedellä ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Liuotin korvattiin tolueenilla ja saatu kiinteä aine (urea) poistettiin suodattamalla. Suodos väkevöitiin ja jäännös kiteytettiin 5 metanolista, jolloin saatiin 0,492 g (42 %) otsikon mukaista tuotetta.

Sp: 175-177°C (n-heksaani ja tolueeni) IR (KBr): 1770, 1360 cm"1 NMR (CDC13): 1,0 - 3,2 (m), 3,18 (s, 3H), 7,4 - 8,2 (m).

10 Analyysi yhdisteelle C24H29N3°5S:

Laskettu: C 61,13 H 6,20 N 8,91%

Saatu: C 60,98 H 6,17 N 8,90 %

Esimerkki 8 4- hydroksi-2-metyyli-3-(2-fenyyli-1,3,4-oksadiatsol- 15 5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi ja 4-bent- soyylioksi-2-metyyli-3-(2-fenyyli-1,3,4-oksadiatsol- 5- yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 4-hydroksi-2-metyyli-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2-bent- sotiatsiini-1,1-dioksidin (0,576 g) ja bentsoehappoanhyd-20 ridin (1,81 g) seosta tolueenissa (15 ml) refluksoitiin 16 tuntia ja väkevöitiin sen jälkeen viskoosiksi öljyksi, joka kiinteytettiin n-heksaanissa (10 ml) ja suodatettiin. Saatu kiinteä tuote ja suodos käsiteltiin erikseen. Kiinteä tuote tutkittiin silikageeli-pylväskromatografiaa (SiC^, 25 20 g) käyttäen ja eluoitiin liuotinseoksella (dikloorime- taania ja etyyliasetaattia suhteessa 5:1), jolloin saatiin 0,420 g (45,8 %) otsikon mukaista bentsoyylijohdannaista.

Sp: 178-179°C (tolueeni) IR (KBr): 1745, 1355 cm"1 30 NMR (CDC13): 3,38 (s, 3H), 7,2 - 8,8 (m).

Analyysi yhdisteelle C24H17N3°5S*^^2 tolueenia:

Laskettu: C 65,33 H 4,19 N 8,31 %

Saatu: C 65,12 H 4,25 N 8,40 %

Yllä mainittu suodos väkevöitiin öljyksi ja siihen 35 lisättiin metanolia (20 ml) ja 28-%:ista natriummetoksidia (2 ml). Kun seosta oli sekoitettu 16 tuntia, se väkevöitiin, I, 23 ti ττύ b / öo5 tehtiin happamaksi 5-normaalisella vetykloridihapolla (HCl) ja suodatettiin. Kiinteät tuotteet uudelleenkiteytettiin bentseenistä, jolloin saatiin 0,231 g (32,5 %) otsikon mukaista 4-hydroksiyhdistettä.

5 Sp: 257°C

IR (KBr): 1610, 1535, 1345 cm"1 NMR (CDC13): 3,16 (s, 3H), 7,4 - 8,4 (m).

Analyysi yhdisteelle C2^H^N3O^S·1/2 tolueenia:

Laskettu: C 65,33 H 4,19 N 8,31 % 10 Saatu: C 65,12 H 4,25 N 8,40 %

Esimerkki 9 4-bentsoyylioksi-2-etyyli-3-(2-fenyyli-1,3,4-oksa-diatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi ja 4-hydroksi-2-etyyli-3-(2-fenyyli-1,3,4-oksadiatsol-15 5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi

Toimittiin kuten esimerkissä 8 kuvatussa menetelmässä, mutta käytettiin stökiometrinen määrä 4-hydroksi-2-etyyli-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidia esimerkin 8 vastaavan 2-metyylijohdannaisen tilalla, 20 jolloin saatiin otsikon mukainen 4-bentsoyylijohdannainen, jonka saanto oli 39 % ja otsikon mukainen 4-hydroksijohdannainen, jonka saanto oli 22,2 %.

4-bentsoyylijohdannainen:

Sp: 117-118°C (tolueeni) 25 IR (KBr): 1755, 1350 cm'*1 NMR (CDC13): 1,02 (t, J - 7, 3H), 4,02 (q, J = 7, 2H), 7,1-8,6 (m).

Analyysi yhdisteelle C25H19N3°5S:

Laskettu: C 65,88 H 4,45 N 8,09 % 30 Saatu: C 65,34 H 4,39 N 8,20 % 4-hydroksiyhdiste:

Sp: 214-216°C (tolueeni) IR (KBr): 1610, 1530, 1350 cm"1 NMR (CDC13): 0,95 (t, J = 7, 3H), 3,73 (q, J = 7, 2H), 7,4 -35 8,3 (m).

24 8 7 o53

Analyysi yhdisteelle C^H^N^jO^S:

Laskettu: C 58,52 H 4,09 N 11,38 %

Saatu: C 58,41 H 4,07 N 11,36 %

Esimerkki 10 5 4-bentsoyylioksi-2-(2-metoksietoksimetyyli)-3-(2- fenyyli ~1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsii-ni-1,1-dioksidi ja 4-hydroksi-2-(2-metoksietoksime-tyyli)-3-(2-fenyyli-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 10 Toistettiin esimerkin 8 menetelmä, käytettiin 4-hydr- oksi-2-(2-metoksietoksimetyyli)-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidia reagoivana aineena ko. esimerkin 2-metyylijohdannaisen tilalla, jolloin saatiin otsikon mukaiset yhdisteet: 15 4-bentsoyylijohdannainen, saanto 43 %:

Sp: 128-129°C

IR (KBr): 1750, 1350 cm-1 NMR (CDC13): 3,15 (s, 3H), 3,1 - 3,5 (m, 4H), 5,55 (s, 2H), 7,1 - 8,6 (m) .

20 Analyysi yhdisteelle C27H23N30yS:

Laskettu: C 60,78 H 4,34 N 7,88 %

Saatu: C 60,50 H 4,20 N 7,92 % 4-hydroksiyhdistc, saanto 13,5 %:

Sp: 1 56-16 3°C

25 IR (KBr): 1610, 1540, 1350 cm-1 NMR (CDC13): 3,15 (s, 3H), 3,0 - 3,5 (m, 4H), 5,25 (s, 2H), 7,4 - 8,4 (m).

Esimerkki 11 4-bentsoyylioksi-3-(2-sykloheksyyli-1,3,4-oksadiatsol-30 5-yyli)-2-metyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi (a) 3-(2-sykloheksyyli-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-hydroksi-2-metyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi

Esimerkin 7 tuote hydrolysoitiin esimerkin 4 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin yllä mainittu hydroksi-35 johdannainen, jonka saanto oli 90 %.

Sp: 184-185,0°C

25 87 553 IR (KBr): 1530, 134 cm-1 NMR (CDC13): 1,1 - 2,5 (m), 3,05 (s, 3H), 7,6 - 8,4 (m).

(b) Yhdisteen (a) bentsoylaatio:

Kohdan (a) mukainen hydroksiyhdiste bentsoyloitiin 5 esimerkin 5 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin otsikon mukainen yhdiste, jonka saanto oli 91 %:

Sp: 157°C

IR (KBr): 1755, 1355, 1235 cm"1 NMR (CDC13): 0,7 - 2,4 (m, 10 H), 2,5 - 3,1 (m, 1H), 3,55 10 (s, 3H), 7,2 - 8,6 (m) .

Analyysi yhdisteelle C24H23N3°5S:

Laskettu: C 61,92 H 4,98 N 9,03 %

Saatu: C 61,76 H 4,87 N 9,00 %

Esimerkki 12 15 4-hydroksi-2-metyyli-3-/2-(2-metoksifenyyli)-1,3,4- oksadiatsol-5-yyli7-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi (a) 4-(2-metoksibentsoyylioksi)-3-[2-(2-metoksife-nyyli) -1,3,4-oksadiatsol-5-yyliJ7-2-metyyli-1,2-bentsotiat-siini-1,1-dioksidi 20 4-hydroksi-2-metyyli--3- (tetratsol-5-yyli) -1,2-bentso- tiatsiini-1,1-dioksidin (0,72 g), o-anishapon (1,14 g) ja N,N'-disykloheksyylikarbodi-imidin (1,55 g) seosta ksylee-nissä (15 ml) refluksoitiin kolme tuntia ja jäähdytettiin sen jälkeen lämpötilaan 20°C. Muodostuneet neulamaiset ki-25 teet poistettiin suodattamalla ja suodos laimennettiin di-kloorimetaanilla, pestiin kylläisessä natriumvetykarbonaat-tiliuoksessa ja kuivattiin natriumsulfaatilla. Kun liuotin oli poistettu tyhjössä, saatiin kiinteä jäännös, joka kiteytettiin metanolista, jolloin saatiin 0,983 g (75,8 %) 30 esterijohdannaista.

Sp: 119-120°C (CH-jOH) IR (KBr): 1750, 1600, 1350, 1180 cm"1 NMR (CDC13): 3,40 (s, 3H), 3,81 (s, 3H), 3,86 (s, 3H), 6,8 - 8,4 (m).

26 B 7 3 5 3 (b) Yhdisteen (a) hydrolyysi otsikon mukaisen yhdisteen valmistamiseksi

Kohdan (a) mukainen esterijohdannainen käsiteltiin natriummetoksidilla esimerkissä 4 kuvatulla menetelmällä, 5 jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä saannon ollessa 94 %.

Sp: 213-214°C (tolueeni) IR (KBr): 1605, 1535, 1355, 1190 cm"1 NMR (CDC13): 3,16 (s, 3H), 4,03 (s, 3H), 6,9 - 8,4 (m).

10 Esimerkki 13 4-bentsoyylioksi-2-metyyli-3-/2-(2-metoksifenyyli)- 1,3,4-oksadiatsol-5-yyli/-1,2-bentsotiatsiini-1,1 -dioksidi

Esimerkin 12 tuote 4-hydroksi-2-metyyli-3-/2-(2-me-15 toksifenyyli)-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli7-1,2-bentsotiatsii-ni-1,1-dioksidi bentsoyloitiin esimerkin 5 mukaisella menetelmällä, jolloin saatiin otsikon mukaista yhdistettä saannon ollessa 74 %.

Sp: 198-199°C (tolueeni) 20 IR (KBr): 1755, 1355, 1240 cm-1 NMR (CDC13): 3,40 (s, 3H), 3,88 (s, 3H), 6,7 - 8,5 (m).

Analyysi yhdisteelle C25H1gN3°6S:

Laskettu: C 61,34 H 3,91 N 8,88%

Saatu: C 61,62 H 3,99 N 8,46 % 25 Esimerkki 14 2-metyyli-3-(2-fenyyli-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)-4-propionyylioksi-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-fenyyli-1,3,4-oksadiatsol- 5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi asyloitiin muuten 30 samoin kuin esimerkissä 5 on esitetty, mutta bentsoyyli-kloridin tilalla käytettiin propionyylikloridia, jolloin saatiin otsikon mukainen tuote.

Sp: 143-146°C

IR (KBr): 1780, 1360 cm"1 35 NMR (CDC13): 1,35 (t, 3H), 2,90 (q, 2H), 3,28 (s, 3H), 7,5 - 8,4 (m).

27 87553

Esimerkki 15 4-bentsoyylioksi-3-(2-etyyli-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)-2-metyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi (a) 2-metyyli-3-(2-etyyli-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)-5 4-propionyylioksi-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidia hydrolysoitiin esimerkissä 4 kuvatulla menetelmällä, jolloin saatiin vastaava 4-hydroksijohdannainen saannon ollessa 96,3 %.

Sp: 179°C

10 IR (KBr): 1345, 1180 cm-1 NMR (CDC13): 1,48 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,03 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,08 (s, 3H), 7,6 - 8,4 (m, 4H)

Massaspektri (EI): m/e 307 (M+), 243 (M-SC^).

Analyysi yhdisteelle ^H^: 15 Laskettu: C 50,80 H 4,26 N 13,67 %

Saatu: C 50,68 H 4,26 N 13,61 % (b) Kohdassa (a) saatu 4-hydroksiyhdiste bentsoyloi-tiin esimerkissä 6 kuvatulla menetelmällä, jolloin saatiin otsikon mukainen tuote saannon ollessa 72 %.

20 Sp: 191 - 192,5°C (tolueeni) IR (KBr): 1750, 1350 cm"1 NMR (CDC13): 1,18 (t, J = 7 Hz, 3H), 2,75 (q, J = 7 Hz, 2H), 3,31 (s, 3H), 7,2 - 8,5 (m).

Esimerkki 16 25 4-asetoksi-3-(2-bentsyylitetratsol-5-yyli)-2-metyy- li-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi : (a) 3-(2-bentsyylitetratsol-5-yyli)-4-hydroksi-2- metyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 4-hydroksi-2-metyyli-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2-bentso-30 tiatsiini-1,1-dioksidihemihydraatin (2,88 g) ja kaliumkarbonaatin (0,69 g) seokseen dimetyyliformamidissa (10 ml) lisättiin bentsyylibromidia (1,80 g) ja sekoitusta jatkettiin 16 tuntia. Seos siirrettiin 0,15-normaaliseen vetyklo-ridihappoon (HC1) (75 ml) ja syntynyt kiinteä aine suoda- 35 tettiin, pestiin vedellä ja sen jälkeen n-heksaanilla, jolloin saatiin epäpuhdas tuote (3,59 g), joka uudelleenko- 28 8 7 ύ 5 3 teytettiin tolueenista, jolloin saatiin 2,81 g värittömiä kiteitä (74,4 %),

Sp: 135 - 136,0°C

IR (KBr): 1620, 1610, 1340, 1180 cm"1 5 NMR (CDC13): 3,09 (s, 3H), 5,80 (s, 2H), 7,48 (s, 5H), 7,7 - 8,4 (m).

Analyysi yhdisteelle C^H^N^O^S:

Laskettu: C 55,27 H 4,09 N 18,96 %

Saatu: C 55,16 H 4,16 N 18,77% 10 (b) Yhdisteen (a) asylointi:

Yllä olevan yhdisteen (a) (0,30 g) ja etikkahappoan- hydridin (5 ml) seosta refluksoitiin neljä tuntia, minkä jälkeen se väkevöitiin. Jäljelle jäänyt öljy jähmetettiin lisäämällä n-heksaania. Kun liuotin oli poistettu dekantoi-15 maila, kiinteä aine kiteytettiin tolueenista, suodatettiin ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 0,275 g (90,5 %) otsikon mukaisia tuototta.

Sp: 17 )°C

IR (KBr): 1780, 1350 cm"1 20 NMR (CDC13): 2,34 (s, 3H), 3,22 (s, 3H), 5,85 (s, 2H), 7,3 -8,1 (m) .

Analyysi yhdisteelle c-j 9H-| gN5°4S :

Laskettu: C 55,46 H 4,17 N 17,02 %

Saatu: C 55,71 H 4,20 N 17,04 % 25 Esimerkki 17 4-bentsoyylioksi-3-(2-bentsyylitetratsol-5-yyli)-2-metyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi Esimerkin 16 (a) tuotetta (0,6 g) ja bentsoehappo-anhydridiä (1,20 g) ksyleenissä (20 ml) refluksoitiin 12 30 tuntia ja sen jälkeen väkevöitiin viskoosiksi öljyksi, joka liuotettiin dikloorimetaaniin (50 ml) ja pestiin 20-%: isella natriumhydroksidin (NaOH) vesiliuoksella lähtöaineen poistamiseksi. Orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin kiinteää 35 tuotetta, joka uudelleenkiteytettäessä tolueenista antoi 0,587 g (83,1 %) otsikon mukaista tuotetta.

29 87553

Sp: 186-187°C

IR (KBr): 1760, 1350 cm"1 NMR (CDC13): 3,29 (s, 3H), 5,62 (s, 2H), 7,0 - 8,5 (m).

Analyysi yhdisteelle C24H19N5°4S: 5 Laskettu: C 60,87 H 4,04 N 14,79 %

Saatu: C 61,00 H 3,94 N 14,82 %

Esimerkki 18 4-hydroksi-3-/"(2-bentsyyli) tetratsol-5-yyli/-2-me-tyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi ja 1-bentsyy-10 li-isomeeri 4-hydroksi-2-metyyli-3-(tetratsol-5-yyli)-2H-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidihemihydraatin (20 g) suspensiota tolueenissa (400 ml) refluksoitiin Dean-Stark-laitteis-tossa, kunnes kaikki vesi oli poistunut. Sen jälkeen lisät-15 tiin bis(tri-n-butyltiini)oksidia (35,4 ml) ja reaktioseos-ta refluksoitiin 30 minuuttia, minkä jälkeen se jäähdytettiin huoneen lämpötilaan. Sen jälkeen lisättiin kirkkaaseen reaktioseokseen bentsyylibromidia (8,67 ml), jonka jälkeen seosta refluksoitiin 16 tuntia. Kun liuosta oli vä-20 kevöity alipaineessa, jolloin saatiin kahdesta faasista koostuvaa öljyä, joka pestiin n-heksaanilla (200 ml x 4), minkä jälkeen saatiin tummaa kiinteää ainetta (32,5 g). Kiinteä aine liuotettiin trifluorietikkahappoon (62 ml) ja liuos jäähdytettiin lämpötilaan 0°C. Kun liuokseen li-25 sättiin metanolia (156 ml), saatiin saostuma, joka koostui 4-hydroksi-3-/'(1 -bentsyyli) tetratsol-5-yyliy-2-metyyli-1 ,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin ja sen 2-bentsyyli-isomeerin seoksesta (15,64 g). 1-bentsyylin suhde 2-bentsyyliin oli 1:0,3.

30 Esimerkki 19 4-asetoksi-3-/'(2-bentsyyli)tetratsol-5-yyli/-2-me-tyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi ja 1-bentsyy-li-isomeeri 4-hydroksi-2-metyyli-3-(5-tetratsolyyli)-2H-1,2-35 bentsotiatsiini-1,1-dioksidihemihydraatin (18,0 g) ja kaliumkarbonaatin (4,32 g) seokseen N,N-dimetyyliformamidissa 3o 87553 (63 ml) lisättiin bentsyylibromidia. Kun seosta oli sekoitettu 16 tuntia huoneen lämpötilassa, se sekoitettiin 1-normaaliseen vetykloridihappoon (HC1) (500 ml). Synty nyt kiinteä tuote suodatettiin ja pestiin vedellä (100 ml) 5 ja sen jälkeen petrolieetterillä (50 ml). Märkä kiinteä aine uudelleenkiteytettiin tolueenista (150 ml), jolloin saatiin 4-hydroksi-3-/'(2-bentsyyli) tetratsol-5-yyli7~2-me-tyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidia (16,70 g). Emäliuos sisältää mainitun yhdisteen ja sen 1-bentsyyli-isomeerin.

10 Se väkevöitiin öljyksi (6,03 g), jota käsiteltiin etikka-happoanhydridillä (30 ml) lämpötilassa 110°C 1,5 tuntia, väkevöitiin ja kiteytettiin tolueenista (30 ml), jolloin saatiin 4-asetoksi-3-/l2-bentsyyli)tetratsol-5-yyli/-2-me-tyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidia (1,31 g). Saatu 15 emäliuos väkevöitiin viskoosiksi öljyksi, laimennettiin tolueenilla (30 ml) ja ympättiin. Saadut kiteet suodatettiin ja uudelleenkiteytettiin tolueenista (24 ml), jolloin saatiin 4-asetoksi-/’( 1 -bentsyyli) tetratsol-5-yyli/-2-me-tyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidia (0,602 g).

20 Sp: 83-85°C

IR (KBr): 1780 (OCCH3), 1350, 1180 cm"1 NMR (CDC13); 2,20 ppm (2,3H,OAc), 2,51 (s, 3H, N-CH3), 5,80 (s, 2H, CH2Ar), 7,1 - 8,2 (m, 9H, Ar-H).

Analyysi yhdisteelle c-| 9H-| gN5°4S: 25 Laskettu: C 55,46 H 4,17 N 17,02 %

Saatu: C 55,08 H 4,15 N 16,90 %

Esimerkki 20 4-asetoksi-3-/"(1 -bentsyyli) tetratsol-5-yyliJ7-2-me-tyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 30 Esimerkin 18 1-bentsyyli-isomeerin ja etikkahappo- -’ · anhydridin (100 ml) seosta refluksoitiin 10 minuuttia ja väkevöitiin sen jälkeen alipaineessa öljyksi. Kun em. öljyyn lisättiin tolueenia (65 ml), saatiin otsikon mukaista tuotetta kiteisenä (5,52 g; 76 %; esimerkin 18 reagoivan 35 aineen suhteen laskettu kokonaissaanto 20 %). Tuote on täysin esimerkin 19 tuotteen kaltainen.

31 87 553

Esimerkki 21 4-hydroksi-3-/”(2- (4-metoksibentsyyli) ) tetratsol-5-yyli/-2-metyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 4-hydroksi-2-metyyli-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2-bent-5 sotiatsiini-1,1-dioksidihemihydraatin (2,88 g, 10 mmol), kaliumkarbonaatin (0,69 g) ja natriumjodidin (0,5 g) seokseen N,N-dimetyyliformamidissa (10 ml) lisättiin 4-metok-sibentsyylikloridia (1,72 g). Seosta sekoitettiin neljä tuntia huoneen lämpötilassa, sekoitettiin sen jälkeen ve-10 teen (200 ml) ja suodatettiin syntynyt kiinteä aine, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 3,44 g seosta, joka koostui otsikon mukaisesta tuotteesta ja vastaavasta 1-isomeeristä. Kiteytettäessä se uudelleen toluee-nista, saatiin otsikon mukainen tuote.

15 Sp: 178-181°C

IR (KBr): 1610, 1520, 1345, 1250, 1180 cm"1 NMR (CDC13): 3,08 ppm (s, 3H, N-CH3), 3,83 (s, 3H, OCH.^) , 5,79 (s, 2H, -CH2-Ar), 6,8 - 8,3 (m, Ar-H), 10,34 (s, 1H, -OH) .

20 Analyysi yhdisteelle gH^N^O^S · 1/2 tolueenia:

Laskettu: C 55,76 H 4,49 N 16,76 %

Saatu: C 55,92 H 4,55 N 17,15 % .. Esimerkki 22 3-/"(2-bentsyyli) tetratsol-5-yyli_7-2-etyyli-4-hydr-25 oksi-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 2-etyyli-4-hydroksi-3-(tetratsol-5-yyli)-1,2-bentso-tiatsiini-1,1-dioksidin (0,5 g), kaliumkarbonaatin (0,120 g) ja bentsyylibromidin (0,21 g) seosta dimetyyliformamidissa sekoitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia ja sekoitettiin 30 sen jälkeen veteen (30 ml). Saatua kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin epäpuhdasta tuotetta (0,638 g), joka uudelleenkitey-tettiin tolueenista, jolloin saatiin otsikon mukaista tuotetta (0,457 g, 70 %).

35 Sp: 192-193°C

IR (KBr): 1615, 1340, 1175 cm"1 32 87353 NMR (CDC13): 0,82 (t, 7 Hz, 3H), 3,76 (q, 7 Hz, 2H), 5,85 (s, 2H), 7,46 (s, C6H5), 7,2 - 8,25 (m).

Esimerkki 23 4-asetoksi-2-metyyli-3-(2-nonyyli-1,3,4-oksadiatsol-5 5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi

Esimerkin 4 mukaisen tuotteen (0,50 g) ja etikka-happoanhydridin (2 ml) seosta refluksoitiin noin 10 minuuttia. Reaktioseos väkevöitiin tyhjössä. Suodatuksen ja kuivauksen jälkeen jäännös kiteytettiin metanolista, jolloin 10 saatiin otsikon mukaista tuotetta (0,493 g).

Sp: 118-119°C.

Esimerkki 24 4-syklopentaanikarbonyylioksi-2-etyyli-3-(2-fenyyli)- 1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1 -15 dioksidi 2-etyyli-4-hydroksi-3-(2-fenyyli-1,3,4-oksadiatsol- 5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidin (0,739 g), syk-lopentaanikarboksyylihapon (0,34 g) ja N,N'-disykloheksyy-likarbodi-imidin (1,55 g) seosta pyridiinissä (2,5 ml) se-20 koitettiin huoneen lämpötilassa 16 tuntia. Reaktioseokseen lisättiin vettä (7 ml) ja tällöin muodostunut kiinteä aine suodatettiin ja pestiin vedellä. Sen jälkeen kiinteä aine . . liuotettiin kloroformiin ja suodatettiin. Suodos väkevöi tiin. Jäännös uudelleenkiteytettiin kloroformista, jolloin 25 saatiin otsikon mukainen tuote (0,776 g).

Sp: 194-196°C.

Esimerkki 25

Seuraavat yhdisteet valmistettiin taulukossa mainittujen esimerkkien mukaisilla menetelmillä niitä vastaavis-30 ta sopivista aineista.

33 8 7 5 53

OR2 N N

5 5i/ks/VRl /% R1 R2 _R3_ E^- sd. (°C.)

10 CH3 CH3(CH2)2CO (CH2)fiCH3 23 5g _ 6Q

CH3 CH3(CH2)5CO (CH2)gCH3 23 53 - 59 CH3 C6H11C0 (CH2)öCH3 24 73 " 73,5 CH- C,H.C0 4-CK,0C,H, 5 178 -179 3 6 o 3 6 4 CH2CH3 H (CH2)9CH3 12 49,5- 50 15 CH2CH3 H (CHo)10CH3 12 60 - 60.5 CH2CH3 H (CH2)12CH3 12 68 - 69 CH2CK3 CH3C0 (CH2)6CH3 23 82,5- 83,5 CH2CH3 CR3CO (CH2)gCH3 23 75 - 76 CH2CH3 CH3CO (CH2)9CH3 23 60,0- 60,5 20 CH2CH3 CH3CO (CH2)1qCH3 23 57,5- 58,5 CH2CH3 CH3C0 (CH2)12CH3 23 57 - 58 CH2CH3 CH3CO (CH2)14CH3 23 62 - 63 CH2CH3 CH3C0 C6H5 23 164,5-165 CH-CH- CH.CO 2-CH.C.H. 23 61 - 62 2 3 3 3 O 4 25 CH-CH- CH.CO 3-CH0C,H. 23 159 -159,5 1 3 3 3 6 4 CH.CH- CH..CO 4-CH.C,H, 23 179 -180 / 3 3 3 6 4 CH2CH3 CH3CO 4-(CH3(CH2)30)-C6H4 23 155,5-156,5 CH2CH3 CH3CO 3,4-di-(CH30)-C6H3 23 188 -189 CH2CH3 CH3(CH2)2CO C6H5 23 156 -157 30 CH2CH3 (CH3)2CHCO CgHg 23 170 -171 CH CH_ CH.,(CH„).CO C,Hc 23 119 -120 li i L 4 6 j CH2CH3 CH3(CH2)6CO CfiH5 23 83 - 84 CH-CH. CH.(CH,,)-CHCO C,Hc 23 148 -149 li i l l j 6 j CH3 35 CH0CH* C-HcCO C,Hc 24 158 -159 2 3 3 5 5 5 CH„CH- C,H7CO C,Hc 24 173 -174 2 3 4 7 o 5 34 87553 R1, _R2_ R2 Esim. Sp. \°C.) CH2CH3 C5H9CO C6H5 24 181 -183 CH2CH3 C6H11C0 C6H5 24 194 _196 5 CH2CH3 4-(CH30)-C6H4C0 C6H5 5 190 -193 CH-CH. 4-(NO„)-C,H.CO C,H, 5 264 (haj.) L J Ιό h 0 _> CH2CH2CH3 H (CH2)gCH3 12 53 -53,5 CH2CH2CH3 CH3CO (CH2)gCH3 23 160 CH2CH2CH3 c6H5CO c6H5 5 173 ~175 10 CH(CH3)2 H (CH2)gCH3 12 73 -74,5 CH(CH3)2 C6H5C0 C6H5 5 169,5-171

Esimerkki 26

Alla olevat yhdisteet valmistettiin niitä vastaa-15 vista sopivista aineista taulukossa mainittujen esimerkkien mukaisilla menetelmillä.

35 β 7 i. 5 3 0R4 n —

\ ΠΓ R

5 /N\ 1 //%„ o o R R _R_ Esim. Sp. (°C.) 10 CH3 H CH3 16(a) 228 -232 CH3 H CH2CH=CH2 16(a) 156 -159 CH3 H CH2C(CH3)=CH2 16(a) 164 -166 CH H CH.CH=CKC,H, 16(a) 192 -194

J l O J

CH3 h CH2CH2C6H5 16(a) 172 -175 Ί5 CH3 H CH2(CH2)2C6H5 16(a) 159,5-162 CH3 H 4-(N02)C6H4 16(a) 212 -214 CH3 C1CH2C0 C1CH2C0 16 120 (haj.) CH3 CH3C0 CH2(4-(CH30)C6Ha) 16 175 CH2CH3 H CH2C6H5 16(a) 192 ~193 20 CH2CH3 CH3CO (CH2)?CH3 16 81,5- 82 CH2CH3 CH3CO (CH2)gCH3 16 69,5 CH2CH3 CH3CO (CH2)9CH3 16 68,5-69 CH2CH3 CH3CO (CH2)1qCH3 16 72 CH2CH3 CH3CO (CH2)uCH3 16 72.5 25 CH2CH3 CH3CO (CH2)13CH3 16 68 CH2CH3 CH3C0 CH2(2-CH3C6H4) 16 186 -187 CH2CH3 CH3CO CH2(3-CH3C6H4) 16 168,5 CH2CH3 CH3CO CH2(4-(CH30)C6H4) 16 157 -158 CH2CH3 C6H5C0 CH2(2-CH3C6H4) 17 168 -169 30 CH2CH3 C6H5C0 CH2(3-CH3C6H4) 17 122 -125 CH2CH3 C6H5C0 CH2(4_CH3C6H4) 17 135,5-136 CH2CH2CH3 CH3C0 CH2(4-(CH30)C6H4) 16 115 -116 36 87553

Koostumus 1:

Kuiva kiinteä farmaseuttinen seos valmistetaan sekoittamalla seuraavat aineet keskenään alla mainituissa painosuhteissa: 5 4-hydroksi-2-metyyli-3-(2-nonyyli-1,3,4-oksa- diatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 50

Natriumsitraatti 25

Algiinihappo 10

Polyvinyylipyrrolidoni 10 10 Magnesiumstearaatti 5

Sen jälkeen kun seos on sekoitettu huolellisesti, siitä puristetaan tabletit, niin että jokainen tabletti on kooltaan sellainen, että se sisältää 100 mg aktiivista aineosaa. Samalla tavalla valmistetaan myös tabletteja, jot-15 ka sisältävät vastaavasti 5, 10, 25 ja 50 mg aktiivista aineosaa käyttämällä kussakin tapauksessa sopiva määrä sopivaa 5-LO-estäjää.

Koostumus 2:

Kuiva kiinteä farmaseuttinen seos valmistetaan yh-20 distämällä seuraavat aineet alla mainituissa painosuhteissa: 4-bentsoyylioksi-2-etyyli-3-(2-fenyyli-1,3,4-oksa-diatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 50 Kalsiumkarbonaatti 20

Polyetyleeniglykoli (keskimääräinen molekyyli-25 paino 4000) 30 Näin valmistettu kuiva kiinteä seos sekoitetaan huolellisesti, niin että saadaan puuterimainen tuote, joka on täysin tasainen. Tätä farmaseuttista seosta sisältävät pehmeät elastiset ja kovatäytetyt kapselit valmistetaan käyt-30 tämällä riittävä määrä ainetta jokaiseen kapseliin, niin että jokainen kapseli sisältää 250 mg aktiivista aineosaa.

- · Koostumus 3:

Suun kautta annettava suspensio 1 000 ml vesipitoista suspensiota, joka sisältää 35 100 mg 4-bentsoyylioksi-2-(2-metoksietoksimetyyli)-3-(2- fenyyli-1,3,4-oksadiatsol-5-yyli)-1,2-bentsotiatsiini- 37 87353 1,1-dioksidia kussakin 5 ml:n annoksessa, valmistetaan käyttäen seuraavia aineosia:

Bentsotiatsiini-1,1-dioksidiyhdiste 20 g

Sitruunahappo 2 g 5 Bentsoehappo 1 g

Sakkaroosi 700 g

Tragantti 5 g

Sitruunaöljy 2 g

Deionisoitu vesi, q.s. 1 000 ml 10 Kaikki muut aineosat paitsi bentsotiatsiini-1,1-di oksidi lietetään huolellisesti riittävään määrään vettä, jotta saadaan 850 ml suspensiota. Sen jälkeen sekoitetaan bentsotiatsiini-1,1-dioksidiyhdiste, kunnes se on tasaisesti jakautunut ja lisätään riittävästi vettä, jotta saadaan 15 1 000 ml suspensiota.

Valmistus 1 o-karbometoksi-N-syanometyylibentseenisulfonamidi N-syanometyylisakkariinin (276 g) suspensioon meta-nolissa (1 000 ml) lisättiin pisaroittain 28-%:ista natrium-20 metoksidia (145 ml) 30 minuutin aikana lämpötilassa 5-10°C. Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa 5-10°C yksi tunti, lisättiin pisaroittain 6-normaalista vetykloridihappoa (HCl) (n. 230 ml), niin että lämpötila oli koko ajan 10-15°C. Saadut kiteet kerättiin suodattamalla, pestiin vedellä ja 25 kuivattiin tyhjössä lämpötilassa 50°C 16 tunnin ajan, jolloin saatiin o-karbometoksi-N-syanometyylibentseenisulfon-amidia 264 g (78,7 %).

Sp: 110°C

IR (CHC13): 1720, 1170 cm"1 30 NMR (CDC13): 4,05 (s, 3H), 4,10 (d, J = 7 Hz, 2H), 6,90 (t, J = 7 Hz, 1 H), 7,6 - 8,4 (m).

Valmistus 2 o-karbometoksi-N-syanometyyli-N-metyylibentseeni- sulfonamidi 35 o-karbometoksi-N-syanometyylibentseenisulfonamidin (116 g) ja natriumhydroksidin (16,8 g) seokseen vedessä 38 87553 (80 ml) ja asetonissa (400 ml) lisättiin metyylijodidia (28 ml) lämpötilassa 20-25°C. Kun sekoitusta oli jatkettu kolme tuntia lämpötilassa 20°C, liuotin poistettiin ja saatiin viskoosi öljy. Lisättiin 400 ml vettä ja seosta uu-5 tettiin dikloorimetaanilla. Saatu uute pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin tuotteena saatiin viskoosia öljyä 108,2 g (88 %) .

IR (CHC13): 1730, 1355, 1290, 1165 cm-1 NMR (CDC13): 83,02 (s, 3H, N-CH3), 4,00 (s, 3H, =CH3), 10 4,34 (s, 2H, -CH2-CN), 7,5 - 8,2 (m, 4H).

Valmistus 3 3-syano-4-hydroksi-2-metyyli-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi o-karbometoksi-N-syanometyyli-N-metyylibentseeni-15 sulfonamidin (108 g) liuokseen tolueenissa (600 ml) lisättiin 28-%:ista natriummetoksidi-metanoli-liuosta (83 ml) voimakkaasti sekoittaen. Kahden tunnin kuluttua liuos haihdutettiin n. 400 ml:ksi ja lisättiin vettä (800 ml) viskoosin jäännöksen liuottamiseksi. Liuoksen pH oli säädetty 20 arvoon n. 2 6-normaalisen vetykloridihapon (HC1) avulla. Saatuja kiteitä rakeistettiin yksi tunti, suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 77,2 g (81,1 %) otsikon mukaista tuotetta. Kun 3,3 g yhdistettä liuotettiin isopropanoliin ja sen jälkeen lisät-25 tiin pisaroittain vettä (35 ml), saatiin puhdasta tuotetta saannon ollessa 75 %.

Sp: 157,0 - 158,0°C

IR (KBr) : 2220, (CN) , 1 350, 1 180 (SC>2) cm"1 NMR (CDC13): 3,23 (s, 3H, N-CH3), 7,6 - 8,4 (m, 4H) 30 Massaspektri (EI): m/e 235 (M), 172 (M-SC>3) .

Analyysi yhdisteelle C^pHgN203S:

Laskettu: C 50,84 H 3,41 N 11,86 %

Saatu: C 50,84 H 3,48 N 11,69 % 39 8 7 553

Valmistus 4 3-syano-2-etyyli-4-hydroksi-1 ,2-bentsotiatsiini-1 , 1-dioksidi o-karbometoksi-N-syanometyylibentseenisulfonamidin 5 (6,25 g) (0,025 mol), etyylijodidin (2 ml) ja kaliumkarbo naatin (1,73 g) seosta dimetyyliformamidissa (30 ml) sekoitettiin huoneen lämpötilassa 48 tuntia ja lämpötilassa 50°C kaksi tuntia. Saatu seos sekoitettiin veteen (50 ml) ja uutettiin dikloorimetaanilla. Uute pestiin vedellä, kuivat-10 tiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin, jolloin saatiin 6,69 g öljyä. Öljy liuotettiin tolueeniin (33 ml), jonka jälkeen lisättiin 28-%;ista natriummetoksidia metanolissa (4,6 ml). Kun seosta oli sekoitettu lämpötilassa 20°C 16 tuntia, se väkevöitiin viskoosiksi öljyksi, johon lisät-15 tiin 50 ml vettä ja sen jälkeen 6-normaalista vetvkloridi-happoa, jotta pH-arvoksi saatiin 2,0. Saatu kiinteä aine suodatettiin, pestiin vedellä ja kuivattiin tyhjössä, jolloin saatiin 4,83 g värittömiä kiteitä. Kun suoritettiin uudelleenkiteytys dikloorietaanista, saatiin 4,215 g 20 (67,4 %) haluttua tuotetta värittöminä neulamaisina kiteinä.

Sp: 157°C

IR (KBr): 2310, 1360, 1180 cm-1 NMR (asetoni, d^): 0,96 (t, J = 7 Hz, 3H), 3,65 (q, J = 7, 2H), 7,8 - 8,2 (m, 4H).

25 Samalla tavalla, mutta käyttämällä n-propyylijodidia tai isopropyylijodidia etyylijodidin tilalla, valmistetaan vastaavat 2-n-propyyli- ja 2-isopropyyliyhdisteet: 3-syano-2-n-propyyli-4-hydroksi-1,2-bentsotiatsiini-1,1-dioksidi 30 Sp: öljy IR (CHCl3): 2310, 1360, 1180 cm"1 NMR (CDC13): 0,77 (t, J = 7 Hz, 3H), 1,48 (heks, J = 7 Hz, 2H), 3,57 (t, J = 7 Hz, 2H), 7,5 - 8,2 (m, 4H). 3-syano-2-isopropyyli-4-hydroksi-1,2-bentsotiatsiini-1,1-35 dioksidi

Sp: 149-153°C

4o 8 7 553 IR (KBr): 2240, 1350, 1185 cm'1 NMR (CDC13): 1,16 (d, J = 7 Hz, 6H), 4,37 (pent, J = 7 Hz, 1H), 7,5 - 8,3 (m, 4H).

Valmistus 5 5 3-syano-4-hydroksi-2-(2-metoksietoksimetyyli)-1,2- bentsotiatsiini-1,1-dioksidi o-karbometoksi-N-syanometyylibentseenisulfonamidin (6,25 g) liuokseen dikloorimetaanissa (50 ml) lisättiin tri-etyyliamiinia (2,5 g) ja sen jälkeen beeta-metoksietoksi-10 metyylikloridia (3,12 g) lämpötilassa 5-10°C. Kun seosta oli sekoitettu yksi tunti huoneen lämpötilassa, se pestiin vedellä, kuivattiin natriumsulfaatilla ja väkevöitiin. Saatuun öljyyn lisättiin tolueenia (33 ml) ja sen jälkeen 28-%:ista natriummetoksidia metanolissa (4,6 ml) ja sekoi-15 tusta jatkettiin vielä 16 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos uutettiin vedellä (50 ml) ja vesipitoinen kerros tehtiin happamaksi 6-normaalisella vetykloridihapolla (HCl), niin että pH-arvoksi saatiin 2 ja uutettiin dikloorimetaa-niin. Saatu orgaaninen kerros pestiin vedellä, kuivattiin 20 natriumsulfaatilla ja väkevöitiin viskoosiksi öljyksi, joka käsiteltiin silikageelipylväskromatografiaa (SiC^r 100 g) käyttäen ja eluoitiin liuotinseoksella (CH2CI2:CH3OH = 4:1), jolloin saatiin otsikon mukainen tuote viskoosina öljynä.

IR (CHC13): 2220, 1360, 1185 cm"1 25 NMR (CDC13): 3,23 (s, 3H), 3,1 - 3,7 (m, 4H), 5,1 (s, 3H), 7,5 - 8,2 (m).

Claims (4)

1. 41 87 5 Γ> 3 Patenttivaatimus Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten kaavojen (I), (II-A) ja (II-B) mukaisten 1,2-bentsotiatsiinien 5 valmistamiseksi, OR2 N"-TN OR4 N"= N ^ X Jl il ^ l JL W 10 ^>λ5/\ι WsAr1 (I) (II-A)
2. 15 OR4 N N-R5 I II 'l (II-B) U /N Xr1 // v o o 20 joissa kaavoissa R1 on alkyyli, jossa on 1-8 hiiliatomia, tai -(CH2)m-0-(CH2)n0R6, jossa m ja n ovat lukuja 1-4 ja R6 on alkyyli, jossa on 1-6 hiiliatomia; R2 on vety, alkanoyyli, jossa on 2-15 hiiliatomia, syklo-— -25 alkyylikarbonyyli, jonka sykloalkyyliosassa on 3-8 hiili-atomia, tai bentsoyyli, joka voi olla substituoitu N02-tai CH30-ryhmällä; R3 on alkyyli, jossa on 1-15 hiiliatomia, sykloheksyyli, tai fenyyli, joka voi olla substituoitu CH3-, ' 30 CH3(CH2)30- tai CHjO-ryhmällä; R4 on vety, alkanoyyli, jossa on 2-15 hiiliatomia tai bentsoyyli; ja R5 on vety, alkyyli, jossa on 1-15 hiiliatomia, alkanoyyli, jossa on 2-15 hiiliatomia, alkenyyli, sykloheksyyli, 35 sykloheksyylikarbonyyli, fenyylietyyli, bentsyyli tai 42 87553 bentsoyyli, joissa bentsyylirengas voi olla substituoitu CH3-, CH30- tai CH3(CH2)30-ryhmällä, tunnettu siitä, että yhdiste, jolla on kaava c OH D * riir^PCN kA A i ,v) S R O 0 10 jossa R1 on edellä määritelty, saatetaan reagoimaan nat-riumatsidin kanssa ammoniakin tai amiinin happoadditio-suolan läsnä ollessa inertissä liuottimessa, jolloin saadaan kaavan (II-A) tai (II-B) mukainen yhdiste, jossa R4 15 ja R5 ovat vetyjä, minkä jälkeen (a) alkyloidaan, aryylialkyloidaan tai asyloidaan näin saatu yhdiste, jolloin saadaan kaavan (II-A) tai (II-B) mukainen yhdiste, jossa R4 ja/tai R5 ovat muuta kuin vetyjä, tai 20 (b) hajotetaan termisesti kaavan (II-A) tai (II-B) mukainen yhdiste, joissa R5 on asyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, minkä jälkeen haluttaessa (i) hydrolysoidaan emäksisesti kaavan (I) mukainen ... 25 yhdiste, jossa R2 on asyyli, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, tai 1’ (ii) asyloidaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on vety, jolloin saadaan kaavan (I) mukainen yhdiste, jossa R2 on asyyli. 43 8 7 3 b 3 Förfarande för framställning av terapeutiskt användbara 1,2-bensotiaziner med formlerna (I), (II-A) 5 och (II-B), OR2 N"-TN OR4 N"=TN X Jl jjL , 1 JL Jn-r5 10 kJ^<Nii kAs^»1 / % o'/% (!) (II-A) 4 e;
3. 15 OR N N-R3 JL Γ il ίΓ (II-B) /N . XR1 O o 20 där R1 är alkyl med 1-8 kolatomer eller -(CH2 )b-0- (CH2 )nOR6, där m och n är talen 1-4 och R6 är alkyl med 1-6 kolatomer; R2 är väte, alkanoyl med 2-15 kolatomer, cykloalkylkarbo-25 nyl med 3-8 kolatomer i cykloalkyldelen, eller bensoyl, som kan vara substituerad med en N02- eller CH30-grupp; R3 är alkyl med 1-15 kolatomer, cyklohexyl eller fenyl, som kan vara substituerad med en CH3-, CH3(CH2)30- eller CH30-grupp; ; 30 R4 är väte, alkanoyl med 2-15 kolatomer eller bensoyl; och R5 är väte, alkyl med 1-15 kolatomer, alkanoyl med 2-15 kolatomer, alkenyl, cyklohexyl, cyklohexylkarbonyl, fe-nyletyl, bensyl eller bensoyl, i vilka bensylringen kan 35 vara substituerad med en CH3-, CH30- eller CH3(CH2)30- 44 8 7 6 b 3 grupp, kännetecknat därav, att en förening med formeln (V) OH
4. 5 JL >> /N (V) RX 0 o 10 där R1 betecknar samma som ovan, omsätts med natriumazid i närvaro av ett syraadditionssalt av ammoniak eller en amin i ett inert lösningsmedel, varvid erhälls en förening med formeln (II-A) eller (II-B), där R4 och R5 är 15 väte, varefter (a) alkyleras, arylalkyleras eller acyleras den sä erhällna föreningen, varvid erhälls en förening med formeln (II-A) eller (II-B), där R4 och/eller R5 är annat än väte, eller 20 (b) termiskt sönderdelas en förening med formeln (II-A) eller (II-B), där R5 är acyl, varvid erhälls en förening med formeln (I), varefter, om sä önskas, (i) hydrolyseras basiskt en förening med formeln 25 (I), där R2 är acyl, varvid erhälls en förening med for meln (I), där R2 är väte, eller - - (ii) acyleras en förening med formeln (I), där R2 är väte, varvid erhälls en förening med formeln (I), där R2 är acyl. 30