DD247014A1 - Verfahren zur herstellung n-acylierter 1-methylamino-1-desoxy-polyole - Google Patents

Abstract

Mit dem Verfahren wird das Ziel verfolgt, die Anzahl von potentiellen Antitumorpraeparaten auf der Basis cytotoxischer Derivate von Amino-polyolen durch Bereitstellung wirksamer und weniger toxischer Verbindungen der allgemeinen FormelAcNCH2(CHOH)nCH2OHzu erweitern. Dazu werden Anhydride von p-N,N-Bis-(2-chloraethyl)aminophenylessigsaeure oder b-(p-N,N-Bis-(2-chloraethyl)-amino-phenyl)-N-acetyl-a-aminopropionsaeure mit 1-Methylamino-1-desoxy-polyolen in einem Loesungsmittel umgesetzt und die Endprodukte anschliessend durch Kristallisation oder Chromatographie an Silikagel abgetrennt.

Description

Κ ι 2 6 4 2 2

ONH

I c-CK,, ,

η = 3 oder 4, ' "

gekennzeichnet dadurch, daß Anhydride von p-N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)-amino-phenylessigsäure oder/3-[p-N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino-phenyl]-N-acetyl-a-amino-propionsäure mit 1-Methylamino-i-desoxy-polyolen in einem Lösungsmittel umgesetzt und die Endprodukte anschließend durch Kristallisation oder Chromatographie an Silikagel abgetrennt werden.

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung N-acylierter 1-Methylamino-i-desoxy-polyole der allgemeinen Formel

Ac'.- H- CH₀(CHOH) CH₅OH

in der bedeuten:	oder	II:	Ac »	— C —	CH C H N(CH CH C2	NH
I:			il	2 6 4 2 2	I
			O
					0
	Ac =	-C-
		o

Ist η = 4, so fallen folgende Verbindungen unter die allgemeine Formel:

a) 1-Methylamino-i-desoxy-D-galaktit rftit Ac = !oder Il

b) l-Methylamino-i-desoxy-D-glucit mit Ac = I oder Il '

c) i-Methylamino-1-desoxy-D-mannit mit Ac = I oder II.

Ist η = 3, so fällt folgende Verbindung unter die allgemeine Formel:

d) 1-Methylamino-i-desoxy-L-arabinit mit Ac = I oder II.

Diese neuen Verbindungen sind biologisch wirksame Stoffe, die als Antitumorpräparate Verwendung finden können.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind Verbindungen bekannt, bei denen zwei 2-Chlor-äthylamino-Gruppen an Desoxy-polyole in 1- und 6-Stellung über die stabile C-N-Bindung angelagert sind:

HC -NH- CH CH Cl ·

(CHOH)_{4 o}w — INFl — w HI₀WrI₀ W J.

Sie werden hauptsächlich bei der klinischen Behandlung von Systemerkrankungen des Blutes eingesetzt (K.Schellai u.a., „Medikamentöse Behandlung von Geschwulsterkrankungen" Budapest, 1975, S. 185).

Ziel der Erfindung

Mit dem erfindungsgemäßen Verfahren wird das Ziel verfolgt, das Arsenal von potentiellen Antitumorpräparaten auf der Basis cytotoxischer Derivate von Amino-polyolen zu erweitern.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Dieses Ziel wird erreicht durch ein Verfahren zur Herstellung N-acylierter 1-Methylamino-i-desoxy-polyole der allgemeinen Formel 1, in der Ac und η die oben genannte Bedeutung haben, indem erfindungsgemäß Anhydride von p-N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino-phenylessigsäureoder/3-tp-N,N-Bis-(2-chloräthyl)-amino-phenyl]-N-acetyl-a-amino-propionsäure mit 1-Methylamino-1-desoxy-poiyolen in einem Lösungsmittel, wie z.B. Methylenchlorid oder Acetonitril, umgesetzt und die

Endprodukte anschließend durch Kristallisation oder Chromatographie an Silikagel abgetre_njTt_wexden.

Die Reaktion läuft nach folgendem Schema ab:

Ac_o0+HN-CH_o(CHOH) CH₀OH CH₃ ' ,

Ac-N-CH₀(CHOH) CH₀OH

"3

Die Anhydride entsprechender Säuren werden in bekannter Weise mit Dicyclohexyl-carbodiimid hergestellt.

Die Struktur der erfindungsgemäß hergestellten neuen Verbindungen wird durch Elementaranalyse und IR-Spektroskopie bestätigt (Anwesenheit einer breiten Amidbande im Bereich 1 620-1 650cm""¹ und Fehlen einer Absorptionsbande von Estercarbonylgruppen im Bereich um 1750cm~¹. Die Verbindungen sind farblose kristalline oder amorphe Stoffe, die in Wasser und polaren Lösungsmitteln löslich sind.

Einige physiko-chemische Eigenschaften der cytotoxischen Derivate von 1-Methylamino-i-desoxypolyolen sind in der nachstehenden Tabelle angegeben.

Nr.d.	1-Methylamino-	Schmelz	25°	RF(Chloro-	Aus
Verb.	-1-desoxy-polyol	punkt	[a]	form-Metha-	beute
		[ C]	D	nol9:1)	[%]
la	-D-galaktit	103-109	-22	0,19	72,8
- Ib	-D-glucit	91-92	-19	0,23	71,2
Ic	-D-mannit	73-76	-2	0,21	73,4
Id	-L-arabinit	110-111	-14	0,28	78,5
Ma	-D-galaktit	" 89-92	-12,5	0,10	52,6
Hb	-D-glucit	77-79	-7,3	0,40	49,2
Hc	-D-mannit	69-73	-3	0,56	65,2
Hd °	-L-arabinit	78-81	-5	0,40	57,7

Beispiele

Die Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel 1 mit Ac = I oder Il wird durch folgende Beispiele näher erläutert.

Beispiel 1:

1-[p-N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)-amino-phenylacetyl]-1-methylamino-1-desoxy-D-galaktit (la) Zu einer Lpsung von 5,5g p-N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)-amino-phenylessigsäure in 50ml Methylenchlorid wird eine Lösung von Dicyclohexyl-carbodiimid in 10 ml Methylenchlorid bei -5°C zugegeben. Nach 3 Stunden wird filtriert, dem Filtratwird 1,9g 1-Methylamino-i-desoxy-D-galaktit zugegeben, danach wird 10 Stunden gekocht und anschließend gekühlt. Der Rückstand wird abfiltriert und aus 50 ml Alkohol umkristallisiert. Man erhält 3 g der Verbindung la (72,8% der Theorie).

Schmelzpunkt: 108 bis 109°C;

[a]i⁵: -22⁰C(AIkOhOl);

gef.: C 50,04; H 6,72; N 6,39; Cl 15,38;

ber. für: C₁₉ H₃₀ Cl₂ N₂ O₆: C 50,27; H 6,62; N 6,18; Cl 15,64

Analog werden auch die anderen unter Formel 1 genannten Verbindungen b-d mit Ac = I hergestellt.

Beispiel 2:

1-/3-[p-N,N-Bis-(2-chlor-äthyl)-amino-phenyl]-N-acetyl-a-amino-propionyl-1-methylamino-1-desoxy-D-mannit (lic) Zu einer Suspension von 6,94g/3-[p-N,N-Bis-(2-Chlor-äthyl)-aminophenyl]-N-acetyl-a-amino-propionsäure in 15O'ml Acetonitril wird tropfenweise die Lösung von 2,3 g Dicyclohexyl-carbodiimid in 20 ml Acetonitril bei 0°C zugegeben, 4 Stunden gerührt und

filtriert. Zum Filtrat werden 1,95g 1-Methylamino-i-desoxy-D-mannit gegeben, bei 50°C4 Stunden gerührt und das Lösungsmittel abdestilliert. Der Rückstand wird in 50ml eines Gemisches aus Äthanol und Chloroform (1:4) aufgelöst und,an einer Kolonne mit Silikagel chromatographiert. EIuiert wird mit einem Gemisch aus Alkohol-Chloroform 1:19 und die Fraktionen mit R_F0,56 {Kieselgel; Methanol-Chloroform 1:9) im Vakuum eingedampft. Die Verbindung lic wird in Form eines farblosen amorphen Pulvers mit einem Schmelzbereich von 69 bis 73°C erhalten

Ausbeute: 3,42g (65,2% der Theorie); [a]l⁵: -3°C (Chloroform);

gel: C 49,30; H 6,73; N 7,90; Cl 13,06; · ' · -

ber. für C₂₂ H₃₅ Cl₂ N₃ O₇-V22H₂O:. C 49,50; H 6,75; N 7,8; Cl 13,32.

Analog werden auch die anderen unter Formel 1 genannten Verbindungen a, b und d mit Ac = Il hergestellt. Bei der Untersuchung der biologischen Aktivität der erfindungsgemäßen Verbindungen wurde festgestellt, daß sie bei den verschiedenen transplantierten Geschwülsten wie Sarkom 37, Sarkom 180, Adenokarzinom 755, Lewis-Lungenkrebs, ' Adenokarzinom des Dickdarms (Stamm AKATOL), Plasmazytom (Stamm MORS-406) und Lympholeukose L-1210 Antitumoraktivität aufweisen. Dabei wurden organspezifische biologische Wirkungen in Abhängigkeit von der Struktur dieser Verbindungen gefunden. Das Wachstum der genannten Geschwülste wird um 60 bis 100% gehemmt, einzelne Geschwülste ,' werden in 50 bis 100% der Fälle geheilt. DieVorzügeder neuen Verbindungen hinsichtlich ihrer Antitumoraktivität zeigen sich i insbesondere am Plasmazytom MORS-406, wo in 50 bis 100% der Tiere eine stabile Heilung gesichert ist. Dagegen bewirken die : besten bekannten cytotoxischen Verbindungen lediglich eine Verlängerung der Lebensdauer der Tiere um 56 bis 66%. L

Außerdem ermöglichen die erfindungsgemäßen Verbindungen I bund Id sogar die Heilung des Adenokarzinoms755 bei 100 bis 50% der Tiere. .

Eine positive Eigenschaft der neuen Verbindungen ist ferner ihre wesentlich geringere Toxizität. So sind die täglich applizierbaren Dosen 5 bis 10 mal höherals bei den besten bekannten Krebschemotherapeutika. Siesind somitfürden klinischen Einsatz geeignet.

Claims (1)

1. Erfindungsanspruch:

   Verfahren zur Herstellung N-acylierter 1-Methylamino-i-desoxy-polyole der allgemeinen Formel

   Ac - N - CH₂(CHOH)_nCH₂OH,

   in der bedeuten:

   i Ac » -C-CH_OC-H.N(CH_OCH Cl)₅ oder // * ° 4 *- ^ ^.