DD217217A1 - Verfahren zur herstellung von substituierten bis(5-thiazolyl)-ketonen - Google Patents

Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Bis(5-thiazolyl)ketonen. Bei den Vertretern dieser Substanzklasse handelt es sich um pharmazeutisch interessante Verbindungen, die zusaetzlich durch die Kombination der Thiazol- mit einer Carbonylfunktion als Ausgangsprodukte fuer die Synthese weiterer potentieller Pharmaka Bedeutung besitzen. Durch einen ueberraschenden Syntheseweg, der die nicht voraussehbare Abspaltung von Nitramin, das wiederum sofort in Lachgas und Wasser zerfaellt, einschliesst, werden die bisher bekannten Verfahren zur Synthese des 1,3-Thiazolsystems umgangen. Ziel der Erfindung ist es, die interessante Stoffklasse der Bis (5-thiazolyl)ketone durch ein neues, einfach zu realisierendes Verfahren zugaenglich zu machen. Die Aufgabe wird dadurch geloest, dass N-Nitroguanyl-dithiocarbimidsaeuremonoester in Gegenwart von Alkalihydroxiden mit 1,3-Dihalogenaceton zur Reaktion gebracht werden. Die Umsetzungen werden drucklos bei Temperaturen zwischen 20 C und 80 C in polaren, aprotischen Loesungsmitteln durchgefuehrt. Die Reaktionsprodukte werden durch Eingiessen der Reaktionsloesung in Wasser gewonnen.

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von substituierten Bis(5~thiazolyl)-ketonen

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von substituierten Bis (5-thiazolyl)ketonen.

Die biochemische Bedeutung des 1,3-Thiazols bzw. der Abkömmlinge des 1,3-Thiazols ist bereits hinreichend bekannt (Antibiotika, Vitamin B₁). Durch die Kombination des Thiazolgerüstes mit einer Carbonylfunktion besitzen die Vertreter der substituierten Bis(5-thiazolyl)ketone nicht nur pharmazeutisches Interesse, sondern sind darüber hinaus als Ausgangsstoffe für die Synthese weiterer potentieller Pharmaka von Bedeutung.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Es sind in den letzten Jahren zahlreiche Publikationen bekannt geworden, in denen Verfahren zur Herstellung unterschiedlich substituierter 4-Amino-1,3-thiazole beschrieben wurden (D. Wobig, Liebigs Ann« Ghem· 1979, 757; ebenda 1978, 1118; ebenda 1977, 400; ebenda 1972, 125; W, Walek, Tetrahedron, £2, 623; DDJ7P 131933)· Alle vorgeschlagenen Synthesevarianten sind völlig identisch, Sie beruhen auf der IJoasetzuiig von Moiioestera der N-Cyan-dithiocarbimidsäure mit verschiedensten Halogencarbonylverbindungen in Gegenwart von Alkalihydroxiden· Eine Erweite- \ rung dieses Syntheseprinzips wurde durch die Nutzung von 1,3-Dichloraceton erreicht, die die Darstellung von Bis(5-thiazolyDketonen ermöglichte (D. Wobig, Idebigs Ann. Chem. 1976, 1166).

Das erfindungsgemäße Verfahren stellt eine völlig neue, nicht voraussehbafce Synthesevariante fur die Substanzklasse der substituierten Bis(5-thiazolyl)ketone dar* Es werden dazu N-Nitroguanyl-dithiocarbimidsäuremonoester mit 1,3-Dihalogenaceton umgesetzt, wobei in einem überraschenden Reaktionsverlauf unter Abspaltung von Mtramin, das sofort in lachgas und Wasser zer~ fällt, die Finalprodukte gebildet werden»

Ziel der Erfindung

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, die interessante Stoffklasse der substituierten Bis(5-thiazolyl)ketone zu erschließen« Unter Nutzung billiger, technisch leicht verfügbarer Ausgangsprodukte soll unter Umgehung der bekannten Verfahren eine große Zahl der substituierten Bis(5-thiazolyl)ketone zugänglich gemacht werden·

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe wird dadurch gelöst, daß N-Nitroguanyl-dithiocarbimidsäuremonoester der Formel 1., in der R für verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen bzw» substituierte oder unsubstituierte Benzylreste steht, in Gegenwart von Alkalihydroxiden der For mel2»' Ι*· der Me ein beliebiges Alkalimetall darstellt, mit 1,3-Dihalogenaceton der Formel 2, in der X für Chlor oder Brom steht, zu den substituierten Bis(5-thiazolyl)ketonen der Formel A »in der R obige Bedeutung hat, umgesetzt werden.

2 OaN-ÜMST ^SR f X-H₉C-C-CH₉-X-I- 2 MeOH

-2MeX RS-C_V/Ö^__O^ -C C-SR

2 H Q 2 HgO

.: '.. . ' - 3 - f. . Es wird bei Normaldruck und Temperaturen zwischen 20 ⁰C und 80 ⁰G gearbeitet, Als Lösungsmittel werden polare, aprötische Verbindungen, bevorzugt DMFj verwendet. Die Reaktionsprodukte werden durch Eingießen der Reaktionslösung in Wasser und Abtrennen der kristallinen Feststoffe gewonnen. Eine Feinreinigung erfolgt durch Umkristallisation· aus DMP/Ethanöi, Der Vorteil der Erfindung i Bt die direkte drucklose Synthese unterschiedlich substituierter Bis(5-thiazolyl)ketone unter Umgehung der bekannten Verfahren aus einfachen, technisch leicht zugänglichen Verbindungen»

Die Erfindung wird durch Ausführungsbeispiele erläutert, ohne darauf beschränkt zu sein,

Ausfuhrungsbeispiel

1· Bis(4-amino-2-methylthio-5-thiazolyl)keton

0,02 Mol N-Nitroguanyl-dithiocarbimidsäuremonomethylester werden in 30 ml DMF gelöst und nacheinander unter Rühren mit 0,02 Mol KOH gelöst in 8 ml Wasser und 0,01 Mol Diohloraceton in fester Form versetzt· Mach dem Abklingen der exothermen Reaktion tropft man 10 ml Triethylamin zu der Reaktionsmischung und erwärmt 2 Stunden auf 60 - 70 ⁰O, Man läßt die Mischung abkühlen, gießt sie in einen großen Überschuß Eiswasser und saugt das Festpcodulct ab. Zur weiteren Reinigung wird aus DMF/Ethanol umlcristallisiert· '^: '

Fp.: 45 -246 ⁰O (Wobig, Idebigs Ann· Chem. 1976, 1166: 238 ^p0) Ausbeute .(bez. auf Dichloraceton): 54»β $> (1,7 g)

2, Bis(4-amino-2ethylthio-5-thiazolyl)keton

0,02 Mol M-Mtroguanyl-dithiocarbimidsäuremorioethylester werden mit 0,01 Mol Dichloraoeton analog Beispiel 1,. umgesetzt und die Reaktionsmischung aufgearbeitet. Fp.: 184 ⁰C (Wobigj Idebigs Ann, Ohem. 1976» 1166: 184 ⁰O) Ausbeute (bez. auf Dichloraceton): 52,1 j£ (1,8 g)

Claims (1)

1. - 4 - ' "

   Erfindungsanspruch

   1 · Verfahren zur Herstellung von substituierten Bis(5-thiazol~ yl)ketone der Formel ^, in der R für verzweigte oder unverzweigte, substituierte oder unsubstituierte Alkylreste mit 1 bis 4 C-Atomen bzw· substituierte oder unsubstituierte Benzylreste steht, dadurch gekennzeichnet, daß N-Hitroguanyl-dithiocarbimidsäuremonoester der formel V, in der E obige Bedeutung hat, in Gegenwart von Alkalihydroxiden der Formel JJ, in der Me einem beliebigen Alkalimetall entspricht, mit 1,3-Dihalogenaceton der FormelZ₉ in der X für Chlor oder Brom steht, umgesetzt werden·

   1.1. Verfahren nach Punkt 1·, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen drucklos bei !Temperaturen zwischen 20 ⁰C und 80 ⁰C in polaren !lösungsmitteln, vorzugsweise DMF, durchgeführt werden·

   1,2· Verfahren nach Punkt 1·, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzungen in Gegenwart von einem Äquivalent Alkalihydroxid und geringen Mengen Wasser durchgeführt werden·