DD211451A3 - Verfahren zur herstellung der kristallinen alpha-form von 1-(4-amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin-hydrochlorid - Google Patents

Abstract

Die kristalline alpha-Form von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazinhydrochlorid laesst sich sehr einfach dadurch herstellen, dass man zu einer Loesung oder Aufschlaemmung von 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin in Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid oder in Gemischen von Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid untereinander oder mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wie Benzen oder Toluen, halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff, oder Ethern wie Dioxan, eine etwa 4 molare bis konzentrierte waessrige Salzsaeure bei 40 bis 90 Grad C zugibt und die sich bildende kristalline alpha-Form des 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin-hydrochlorid, gegebenenfalls unter Ruehren gegebenenfalls unter Kuehlen, auskristallisieren laesst.

Description

Verfahren zur Herstellung der kristallinen c<-J?orxa von 1 - (4--iAno-6, 7-di&ethoxy-2--chinazolinyl )-4- (2-f uroyl )-piperazin—hydrochlorid

'Anwendungsgebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein-Verfahren zur Herstellung der kristallinen <x-Porm von 1-(4-A-mino-6,7-diiaetiioxy--2-chinazolinyl)-4~(2-furoyl)-piperazin-hydrochiorid (I) der

1101

Diese Verbindung kann zur Behandlung der Hypertonie eingesetzt werden.

Die oi-SQTio. stellt eine spezielle Kristallmodifikation dieser Verbindung dar, die sich durch eine relativ geringe Hygroskopizität auszeichnet, wodurch sia yioh für die ga-Isnische Formgebung wegen der dadurch bedingten exakteren

Dosierungsmöglichkeit besonders eignet. Die Verbindung ist auch unter der Bezeichnung Prazosinhydrochlorid bekannt.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

JSs ist aus der DD-PS 129 652 bekannt, die kristalline

U -Form von I dadurch herzustellen, daß man eine für therapeutische Zwecke weniger geeignete .Kristallform desselben wie die ß- oder die y-'-iform. oder ein Hydrat oder SoI-vat in einem aliphatischen oder .cycloaliphatische!! alkoholischen Lösungsmittel mit 5 bis 7 Kohlenstoffatomen auf eine Temperatur von 125 bis 16O⁰G bis zur praktisch vollständigen Bildung der kristallinen. <j<-Form erhitzt.

Dieses Verfahren ist sowohl an die Lösungsmittel als auch an den Temperaturbereich gebunden, denn auf Seite 7 der DD-PS 129 652 hei£t es dazu: "Worm bei der Durchführung des vorstehenden Verfahrens das Prazosin-hydrochlorid zwar in einem alkoholischen Lösungsmittel, wie Isoamylalkohol, erhitzt wird, jedoch auf eine temperatur, die etwas unterhalb 125⁰C liegt, oder wenn es sogar auf eine höhere Temperatur innerhalb des vorstehenden bevorzugten Temperaturbereiches zur Herstellung der o<-iOrm von Prazo sinhydrochlo rid erhitzt wird, jedoch für eine ungenügende Dauer, so besteht das erhaltene Produkt entweder aus der kristallinen polyiaorphen i'orm von Prazo sin-hydrochlorid, die hier als ^*-i?orm bezeichnet wird, oder aus einem Gemisch der «-Form und der (f~-$orm."

Ein weiterer Machteil dieses Verfahrens besteht darin, daß man das auf irgendeine Weise hergestellte rohe I nicht unmittelbar in der kristallinen /x-Form erhält, und eine Einigung des I in beliebiger Kristallform wegen dessen Schwerlöslichkeit in fast allen Lösungsmitteln sehr aufwendig ist.

Die an. sich schon sehr,aufwendige, jedoch erforderliche !Reinigung von rohem I durch Umkristallisation schließt noch den zusätzlichen Nachteil ein, daß man in Abhängigkeit von den gewählten Bedingungen die für therapeutische Zwecke bevorzugte <x-]?orm häufig nicht unmittelbar erhält. So ist im Beispiel 3 der DD-PS 129 652 beschrieben, daß man aus der ß-fform von 1 durch umkristallisation aus Isoallylalkohol unter Erwärmen der Lösung bis 115⁰C · die /"^i¹Orm gewinnt. Wie im Beispiel 4 derselben Patentschrift angegeben, wird dagegen durch Erhitzen einer Aufschlämmung der ^-Form von I ebenfalls in Isoamylalkohol, jedoch unter Erhitzen auf 130 - 132⁰C, die ^-Porm erhalten.

Vorteilhafter ist es, zur Einigung des auf irgendeine Weise hergestellten rohen I aus diesem die freie Base herzustellen, welche sich leichter durch UmkristalIisation oder auf andere Weise reinigen läßt als ihr Hydrochlorid. Aus der gereinigten Base kann dann in Ethanol' mit einer Lösung von Chlorwasserstoff in Ether geioaä DS-PS 22 22 231 das Hydrochlorid gewonnen werden.

Nachteilig an diesem Verfahren ist, daß sehr viel Lösungsmittel benötigt wird (zum Lösen von 1 G-ewiohtsteil 1-(4-Amino-6,7-diaietho2y-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin sind etwa 150 G-ewichtsteile Ethanol erforderlich) und daß unter diesen Bedingungen nicht die kristalline «x'-Pora von I entsteht. Erst in einem zusätzlichen Arbeitsgang, nach der DL-PS 129 652 durch Erhitzen in einem Alkohol mit 5 bis 7 C-Atomen, kann daraus die kristalline j^-Porm hergestellt werden.

Nach der DD-PS 141 674 (erteilt gemäß § 5(1) And.G. ) erhält man die kristalline c<;-Form von I durch Zufügen von Chlorwasserstoffgas oder einer Lösung von Chlorwasserstoff in einem organischen Lösungsmittel wie !«ethanol, Ethanol,

Isopropanol oder Dioxan zu einer Lösung oder Aufschlämmung von I-Base in Dime thylsulfoxid, Dimethylformamid, aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, Ketonen, Ethern, Alkoholen mit 2 Ms 4 C-Atomen oder Gemischen von Dirnethylsülfoxid oder Dimethylformamid untereinander oder mit' einem, der vorgenannten Lösungsmittel bei 40 bis 95⁰G. nachteilig an diesem Verfahren ist, daß die exakte Dosierung und das Einleiten von Chlorwasserstoffgas in die Lösung oder Aufschlämmung von I-Base in den oben genannten Lösungsmitteln oder Lösungsmittelgemischen Schwierigkeiten bereitet. Lösungen von Chlorwasserstoff. in organischen Lösungsmitteln sind nicht handelsüblich und müßten in einem getrennten Arbeitsgang hergestellt werden.

Ziel der Erfindung

Durch die ^rfladung wird es möglich, die.kristalline oC-Form von I unter wesentlich einfacheren Bedingungen rein herzustellen.

Darlegung des 7/esens der Erfindung

Der Erfindung liegt die^NAufgabe zugrunde, die kristalline tf<-]?orm von I in einfacher Weise rein herzustellen.

Entsprechend der vorliegenden Erfindung fügt man zu einer Lösung oder Aufschlämuiung- von I-Base in Dimethylsülfoxid, Dimethylformamid oder in Gemischen von Dimethylsulfoxid· und Dimethylformamid untereinander oder mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, wis Benzen oder l'oluen, halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen, wie Chloroform oder Tetrachlorkohlenstoff oder Ethern wie Dioxan bei 40 bis 90⁰G eine etwa 4 molare bis konzentrierte wäßrige Salzsäure

and läßt die sich bildende kristalline oi-Form von I unter Kuhlen aaskristallisieren.

Bei der Verwendung von Lösungsmittelgemischen kann das «α-schungsverhältnis der Lösungsmittelkoiuponenten variieren· Als besonders günstig haben sich Gemische im Verhältnis 1 s 1 erwiesen. Besonders vorteilhafte Lösungsmittel sind Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid, sowie deren Gemische mit den anderen oben genannten Lösungsmitteln.

Für die Herstellung der kristallinen o<-Porm von I ist im allgemeinen die äquimolare ^ngs chlorwasserstoff in Fora seiner wäßrigen Lösung ausreichend, jedoch kann auch ein Überschuß von 5 bis 10 ^ Chlorwasserstoff angewendet werden.

Die ^eitdauer der Heaktion bis zur vollständigen Bildung der oi-Forffl. von I kann in Abhängigkeit von der !temperatur und dem angewandten Lösungsmittel zwischen 2 und 20 Stunden betragen. Im Temperaturbereich von zum Beispiel 50 bis 70⁰G und in Gegenwart von DimethyIsulfoxid oder Dimethylformamid allein oder in Gemischen derselben mit den genannten Lösungsmitteln sind 2 bis 6 Stunden ausreichend.

Die Ermittlung des Zeitpunktes, zu dem die kristalline «ai-Form von I praktisch vollständig vorliegt, 'kann zum Beispiel durch spektroskopische Untersuchung von Proben erfolgen.

Der Srfolg des erfindungsgemäßen Verfahrens zur Herstellung der kristallinen (X-?orm von I war nicht vorauszusehen, lach den Angaben der LD-PS 129 6 52 Anspruch 4 entsteht die kristalline Polyhydratform, indem iüan I von beliebiger -Kristallform aus einem wäßrigen medium odsr aus einem Gemisch aus V/asser und organischen Lösungsmitteln auskri-

stallisiert und die erhaltenen Kristalle anschließend trocknet, bis ihr Wassergehalt bei 8 bis 15 $ liegt.

Die nach dem erfindungsgeinäiSen Verfahren mit der konzentrierten wäßrigen Salzsäure in das ^aktionsgemisch eingetragene Wasseriaenge ist so groß,, daß sie für die Bildung des Polyhydrats mehr als ausre-ichend ist. Daß sich jedoch hierbei die -»(-SOr-ai bildet and nicht das Polyhydrat, ist völlig überraschend and war aufgrund der Angaben in der DD-PS 129 652 nicht zu erwarten.

Ausführungsbeispiele

In den .folgenden Beispielen \mrde stets die kristalline öC-Porm des 1-(4-Aaino-6,7-diüiethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin-hydrochlorids (I) erhalten. Die Ermittlung der !Kristallstruktur erfolgte in allen Fällen durch IR-spektroskopische Untersuchung der lösungsmittelfeuchten proben. Die Trocknung von I wurde bei 110 bis 12Q⁰C vorgenoa&en·

Beispiel 1

Zu einer heißen Lösung von 38,4 g l-(4-Aainp-6,7-diaethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2~furoyl)-piperazin in 192 ·&! Di^ethylsulfoxid fügt man .unter Hühren 9,7 ml konzentrierte wäßrige Salzsäure (Gehalt: 10,86 ώοΐ/ΐ) und 192 in! Solaen und erhitzt das ^eaisch 2 Stunden auf 90⁰C. Nach dem Erkalten wird das Produkt abgesaugt, mit loluen und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 40,3 g I (96 fo der Theorie)·

_ 7 —

Beispiel 2

Analog Beispiel 1 wurde I durch 5-stundiges Erhitzen auf 60⁰C hergestellt. Ausbeute: 40,2 g_o I (95,7 % der Theorie).

Beispiel 3

Zu einer heißen Lösung von 3S,4 g 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin in 192 ml Dimethylsulfoxid fügt man unter Rühren 9,7 ml konzentrierte wäßrige Salzsäure (Gehalt: 10,86 ml/1) und 192 ml. Ohioroform und erhitzt das ^emiseh 5 Stunden auf 60⁰C. Nach dem Erkalten wird das Produkt abgesaugt, mit Chloroform und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 38 g I (90,5 $» der Theorie).

Beispiel 4

Zu einer heißen Lösung von 38,4 g 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl.)-4-(2-furoyl)-piperazin in 280 ml Dirne thylfοraaiäid fügt man unter Hühren 9,2 ml konzentrierte wäßrige Salzsäure (Gehalt: 10,86 Jol/1) und 192 ml τοIuen und erhitzt das ^emisch 6 Stunden auf 60⁰C. Die. Aufarbeitung erfolgt wie im Beispiel 1 angegeben. Ausbeute: 40,2 g I (95,7 f> der Theorie).

Beispiel 5

Zu einer heißen Lösung von 38,4 g 1-(4-Amino-6,7-diüiethozy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin in 380 ml Dimethylformamid gibt man unter Rühren 9,2 ml konzentrierte wäßrige Salzsäure (behalt: 10,86 ^iol/l) und erhitzt das ^uemi«ch 5 Stunden auf 90⁰C. Nach dem Erkalten wird das Produkt abgesaugt, mit Dimethylformamid und Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 39,6 g I (94,3 % der Theorie)·

Beispiel 6

Zu einer heißen lösung von 38,4 g 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin in 192 ml Dimethyl sulf oxid fügt man 9,7 ml konzentrierte wäßrige Salzsäure (Gehalt: 10,86 Mol/l) und erhitzt <äas Gemisch 5 Stunden auf 60⁰G. iiach dem Abkühlen wird das Produkt abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 38,2 g I (91 ia der Theorie).

» Beispiel 7

Zu einer heißen Lösung von 38,4 g 1-(4-Amino-6,7-dimethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin in 192 ml Dimethyl sulf oxid gibt man 17,2 ml wäßrige Salzsäure (Gehalt: 6,12 Mol/1) und erhitzt das Gemisch 2 Stunden auf 90°C· lach dem Erkalten wird das Produkt abgesaugt, mit Aceton gewaschen und getrocknet. Ausbeute: 35 g I (83,3 f° der Theorie).

Claims (3)

1. Erfindungsansprüche

   1. Verfahren zur Herstellung der kristallinen aC-Form von l-(4-.Araino-6,7-diraethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl),-piperazin-hydrochlorid durch Umsetzung einer Lösung oder Aufschlämmung von l-(4-Amino-6_/7-dimethoxy-2-chinazolinyl)' 4-(2-furoyi)-piperazin in Piraethylsulfoxid, Diraethylformaraid oder in Gemischen von Dimethylsulfoxid und Dimethylformamid untereinander oder mit aromatischen Kohlenwasserstoffen, halogenierten aliphatischen Kohlenwasserstoffen oder Ethern mit HCl bei 40 bis 90 C und Auskristallisieren der sich bildenden kristallinen c*-Form des l-(4-Amino-6,7-diraethoxy-2-chinazolinyl)-4-(2-furoyl)-piperazin-hydrochlorid, gegebenenfalls unter Rühren und Kühlen, dadurch gekennzeichnet, daß man HCl in Form einer etwa 4 molaren bis konzentrierten wäßrigen Salzsäure zugibt,
2. 2. Verfahren nach Punkt l_t dadurch gekennzeichnet, daß die Salzsäure in äquiraolarer Menge bis zu einem Oberschuß von 5 bis 10 % angewendet wird»
3. 3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß bei Verwendung von Lösungsmittelgemischen die Lösungsmittel zu annähernd gleichen Teilen eingesetzt werden.

   0 J ι