DD159736A5

DD159736A5 - Verfahren zur herstellung eines pharmazeutischen steroidpraeparates

Info

Publication number: DD159736A5
Application number: DD81230895A
Authority: DD
Inventors: Karl O Bergstroem; Jan Ulmius; Bo L T Wenngren
Original assignee: Draco Ab
Priority date: 1980-06-19
Filing date: 1981-06-17
Publication date: 1983-04-06
Also published as: ES503132A0; GR74568B; PT73215B; FI811745L; ZA813465B; JPS5731700A; ES8203605A1; EP0042827A3; EP0042827A2; US4363806A; NO812075L; SE8004580L; DK262681A; PT73215A

Abstract

Die Erfindung betrifft ein pharmazeutisches Steroidpraeparat, dass in der Humanmedizin und Veterinaermedizin verwendet wird, und ein Verfahren zu dessen Herstellung.Das erfindungsgemaesse pharmazeutische Praeparat besteht aus einer zusammenhaengenden aeusseren waessrigen Phase, einer darin dispergierten primaeren dispersen Oelphase und einer in der Oelphase dispergierten hydrophilen Phase, die ein bei oertlicher Anwendung wirksames entzuendungshemmendes Corticosteroid in gesaettigter Loesung enthaelt. Ein solches Praeparat gewinnt man, indem man eine gesaettigte Loesung des Corticosteriods zusammen mit einem oelloeslichen Emulgator mit einer eine Oelphase bildenden Material vereinigt und die so erhaltende Steroidloesung-in-Oel-Emulsion mit einer waessrigen Loesung vereinigt, die durch Aufloesen eines wasserloeslichen Emulgators in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und einem Fettalkohol gewonnen wurde.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung

Die durch das erfindungsgemäße Verfahren hergestellten pharmazeutischen Präparate dienen der örtlichen Anwendung in der Humanmedizin und Veterinärmedizin und enthalten als Wirkstoff ein Corticosteroid.

Charakteristik der bekannten technischen Lösungen

Die übliche Verabreichungsform für die örtliche Aufbringung· von Corticosteroiden ist eine Creme oder eine Lotion, vorzugsweise eine Öl-in-Wasser-Emulsion wegen der guten kosmetischen Eigenschaften. Die meisten.Corticosteroide ha-

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ben jedoch äußerst geringe Löslichkeit in Wasser, Vaseline oder Mineralölen. Viele unterschiedliche Lösungsmittel (z.B. Propylenglycol) sind in Verwendung, um die Löslichkeit der Corticosteroide in den Vehikeln oder Trägern zu steigern. Ein größerer Nächteil einer Verwendung hoher Konzentrationen von Lösungsmitteln in den Vehikeln, in einigen Fällen bis zu 50' bis 60 %, ist das Risiko von Hautreizungseffekten. "

Ziel der Erfindung

Ziel der Erfindung ist die Herstellung neuer besserer pharmazeutischer Steroidpräparate für örtliche Aufbringung.

Darlegung des Wesens der Erfindung

Die Aufgabe der Erfindung ist ein Verfahren zur Herstellung von pharmazeutischen Steroidpräparaten mit möglichst geringer Hautreizungswirkung und möglichst kleinem Lösungsmitteigehalt zur Lösung des Steroids. Außerdem sollen die Präparate gut biologisch verfügbar sein und gute kosmetische Eigenschaften haben.

Die kleinste Lösungsmittelmenge ist erforderlich, wenn das Lösungsmittel in reiner Form vorliegt, und es ist daher erforderlich, die Steroidlösung in dem Träger oder Vehikel einzukapseln, um ein Vermischen und Verdünnen mit dem Rest . der Bestandteile zu vermeiden.

Um eine maximale Arzneimitteldiffusion in die Haut aus einem Vehikel oder Träger zu bekommen, sollte das Arzneimittel sich in dem verwendeten Vehikel oder Träger in einer Sättigungskonzentration befinden, um das Arzneimittel auf der Hautoberfläche aufzubringen.

Die Erfindung liefert ein System zur Realisierung der oben erwähnten Bedürfnisse in der Form einer Mehrfachemulsion, worin die ölkügelchen der dispersen Phase kleinere Kugel-

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1 chen einer in ihnen dispergierten Phase einer Corticosteroidlösung enthalten. Spezieller liefert die vorliegende Erfindung ein pharmazeutisches Präparat für örtliche Anwendung_/ das ein örtlich aktives entzündungshemmendes Corticosteroid in einer Mehrfachemulsion enthält, in der die kontinuierliche Phase wäßrig ist und die primäre disperse Phase eine ölphase ist, in welcher eine hydrophile Phase dispergiert ist, die das Steroid in gesättigter Lösung enthält.

Als das die Lösungsmittelphase bildende Material kann irgendein gutes Lösungsmittel, das mit der ölphase nicht mischbar ist, für das fragliche Steroid verwendet werden. Vorzugsweise werden Glycöle, z.B. Propylenglycol, Butandio-Ie oder Polyäthylenglycole, verwendet. Die Menge dieser lö-

1,5 sungsmittelphasebildendeii Materialien hängt von den Löslichkeitseigenschaften des Steroids ab, 'liegt aber gewöhnlich bei 0,2 bis 5 % (Gewicht/Gewicht) der vollständigen Zusammensetzung. ,

Als das die Ölphase bildende Material wird ein Fett mit ge-.eignetem Viskositätsbereich verwendet, wie beispielsweise . Vaseline oder Gemische von Vaseline und tierischen ölen, wie Wollfett, Gemische von Vaseline und pflanzlichen ölen, wie Erdnußöl oder Olivenöl, Gemische von Vaseline und-Mine-. 25 ralölen, wie Paraffinöl, Isopropylmyristat, Isopropylpalmitat und Triglyceriden, Gemische von Vaseline und synthetischen ölen, wie Siliconölen. Die .Menge dieser die ölphase bildenden Materialien hängt von dem erwünschten Fettgehalt der Mehrfachemulsion ab, liegt aber allgemein im Bereich . 30 von 10 bis 50 % (Gewicht/Gewicht) der Mehrfachemulsion.

Die zusammenhängende äußere Phase besteht aus 40 bis 80 % (Gewicht/Gewicht) an Wasser und eines wasserlöslichen Emulgators. Diese Phase kann auch aus einem Fettalkohol, wie Cetostearylälkohol, bestehen. 'Der für die Bildung der Dispersion der Steroidlösung in der ölphase zu verwendende Emulgator sollte ein solches geeignetes hydrophil^-lipophiles-Gleichgewicht haben, daß die verwendete ölphase das

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Dispersionsmediuxn der Lösung in der ölemulsion bilden kann. Bienenwachs, Sorbit-Fettester und Monoglyceride werden vorzugsweise als Emulgatoren verwendet- Die Menge an öllöslichem Emulgator liegt gewöhnlich bei 1 bis 20% (Gewicht/Gewicht) der Menge der ölphase.

Der wasserlösliche Emulgator ist ein Emulgator mit einem hydrophil-lipophilen Gleichgewicht, bei dem die ölphase die dispergierte Phase des Öls in der Wasseremulsion bilden kann. Vorzugsweise wird ein nichtionischer Emulgator, wie beispielsweise Cetomacrogol 1000 /CH^(CH₀) O (CH₀OCH₀) CH₂OHy worin m 15 oder 17 und η 19 bis 23 sein kann? verwendet. Die zuzusetzende Menge des wasserlöslichen Emulgators liegt typischerweise im Bereich von 1 bis 20 % (Gewicht/Gewicht) der Menge der oben beschriebenen ölphase.

Das Corticosteroid kann irgendein örtlich wirksames Corticosteroid sein, wie Budesonid, Hydrocortison, Hydrocortisonacetat, Triamcinolonacetonid, Fluocinolonacetonid oder Betaine thason-17-valerat.

Die Herstellung des örtlich aufbringbaren Steroidpräparates beginnt mit dem Auflösen des Steroids in dem geeignetsten Lösungsmittel. Die Steroidlösung-in-Öl-Emulsion wird dann aus dem die ölphase bildenden Material und der Sterooidlösung hergestellt. Der öllösliche Emulgator und die Steroidlösung werden zu dem die ölphase bildenden Material • zugegeben, welches unter Bildung einer Steroidlösung-in-Öl-Emulsion erhitzt,und gerührt wird. Sodann wird diese Steroidlösung-in-Öl-Emulsion zu einer wäßrigen Lösung zugesetzt, die durch Auflösen des wasserlöslichen Emulgators in Wasser hergestellt wurde, so daß sich beim Erhitzen und Rühren die Mehrfachemulsion bildet.

-δ-Ausführungsbeispiele

Beispiel 1

I. Innere Steroidlosungsphase

Budesonid 0,025 g

Propylenglycol ,.' 2,5 g

II. ölphase · ...

Vaseline 21,25 g

Bienenwachs 1,25 g

' Uli Äußere Wasserphase " .

Cetostearylalkohol 3,0 g

· Cetomacrogol 1000. . 2,0. g

ι destilliertes Wasser 70,0 . g

Das Budesonid wurde in Propylenglycol unter Erhitzen auf 70° C.gelöst, wobei die Lösung I. .erhalten wurde. I. wurde zu II. bei 70° C zugesetzt, und das Gemisch wurde mit einem Homogenisatormischer gerührt, um eine Steroidlösung-in-öl-Emulsion herzustellen. Diese Emulsion wurde zu auf 70° C vorerhitztem III. unter Rühren mit einem Homogenisatormischer zugesetzt, was zu der Mehrfachemulsion führte. Nach

dem Kühlen auf Raumtemperatur unter mildem Rühren wurde eine weiche weiße glänzende Creme erhalten. ·

Beispiel 2

I. Innere Steroidlosungsphase

Budesonid . · . 0,025 g

1,2-Butandiol . 2,5 g

II. ölphase ^f .

Vaseline ' . 21,25 g

Bienenwachs 1,25 g

III. Äußere Wasserphase

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Cetostearylalkohol . . 3,0 g Cetomacrogol 1000 . 2,Og

destilliertes Wasser . auf 100 g

Beispiel 3 ·

I. Innere Steroidlosungsphase

Budesonid - 0,025 g

Polyäthylenglycol 400 2,0 g

II. ölphase

Vaseline 21,25 g

Bienenwachs 1,25 g

III. Äußere Wasserphase

Cetostearylalkohol ' 3,Og

Cetomacrogol 1000 2,0 g

destilliertes Wasser auf 100 g

Beispiel 4

I. Innere Steroidlösungsphase	25	II. ölphase	30	III. Äußere Wasserphase	35	Beispiel 5 . .	', , .0,025	g
Budesonid	Vaseline	Cetostearylalkohol ._i		2,5	g
Propylenglycol	Mineralöl	Cetomacrogol 1000
Sorbitanmonooleat (Span 80)	destilliertes Wasser
,30	g
10	g
5	g


8	g
3	g
auf 100	g

I. Innere Steroidlösungsphase

1 Budesonid 0,025 g

Propylenglycol ' . 2,5 g

II. ölphase

5 Miglyol 812 . ' 10 g

Vaseline 10g

Bienenwachs 1,5g

III. Äußere Wasserphase

10 Cetanol 5g

Stearol · . 5g

* Cetomacrogol 1000 3g

destilliertes Wasser . auf 100 g

Beispiel 6

I. Innere Steroidlosurigsphase Hydrocortison Propylenglycol 20

II. Ölphase Vaseline Bienenwachs

III. Äußere Wasserphase Cetostearylalkohol Cetomacrogol destilliertes Wasser

Beispiel 7

Ii Innere Steroidlosungsphase

Triamcinolonacetonid 0,025 g

Propylenglycol 2,5 g

. II. ölphase

Vaseline , ' 21,25 g

Bienenwachs - . 2,5g

0,1	g
5,0	g
21,25	g
2,5	g
5	g
2	g
auf 100	g

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III. Äußere Wasserphase · ·

Cetostearylalkdhol · . 5 g

Cetomacrogol 1000' . 2g

«,destilliertes Wasser auf 100 g

Beispiel 8

I. Innere Steroidlösungsphase "·

Fluocinolonacetonid 0,025 g '

Propylenglycol 2,5 g

II. ölphase

Vaseline 21,25 g

Bienenwachs 2,5 g

ΙΙΓ. Äußere Wasserphase

Cetostearylalkohol 5g

Cetomacrogol 1000 2 g

destilliertes Wasser · auf 100 g

Beispiel 9

I. Innere Steroidlösungsphase

Betamethason-17-valerat 0,025 g

Propylenglycol 2,5 g

II. ölphase ,

Vaseline . 21,25 g

Bienenwachs 2,5g

III. Äußere Wasserphase

Cetostearylalkohol 5g

Cetomacrogol 1000 2 g

:..-·.' destilliertes Wasser auf 100 g

Pharmakologische Versuche

Wie oben erwähnt, bekommt man die maximale Arzrieimitteldiffusion in die Haut, wenn das Steroid in dem Vehikel bei Sättigungskonzentration vorliegt. Für'herkömmliche Cremes mit·einer umfangreichen Wasserphase (z.B. 70 %)"bedeutet dies, daß der Propylenglycolgehalt 35 % oder höher sein muß, um das Steroid vollständig zu lösen. Mit solch hohen Propylenglycolkonzentrationen besteht die Gefahr für Hautreizungen (Hannuksela et al "Contact Dermatitis", 1, Seite 112,'1975J. Herkömmliche Placebocremes mit Propylengehalten von 5 bis 35 % wurden unter Verwendung der Kammertestmethode mit einer Verweilzeit von 24 Stunden getestet. Von 96 getesteten Personen ergaben 72 überhaupt keine Reaktionen. Reaktionen mit schwacher Rötung ohne Infiltrationen wurden 48 Stunden nach der Anwendung bei dem Rest mit folgender . Anzahl festgestellt:

% Propylenglycol 5 10 15 . 20 35

Zahl der Reaktionen 2 1 5 5 10 25

Es ist ersichtlich, daß die Gefahr für Hautreizungen mit steigendem Propylenglycolgehalt ansteigt. In einer Mehrfachemulsionscreme nach der Erfindung mit einer äußeren Wasserphase so groß wie in einer herkömmlichen Creme (70 %) liegt der Propylenglycolgehalt- unter 5 % (typischerweise bei 2 bis 3 %) , um die gleiche S.teroidmenge zu lösen. Die Gefahr für Hautreizungen ist somit viel geringer als in herkömmlichen Cremes, wo eine große Menge an Propylenglycol erforderlich ist, um das Steroid zu lösen.

Beste Ausführungsweise der Erfindung

In dem bevorzugten Präparat ist das Steroid 16ot,17£C- (2'-

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Wasserstoff-2'-n-propyl)-methylendioxypfegna-1/4-dien-11, 21-diol-3,20-dion (Budesonid) das Lösungsmittel Propylenglycol.

Claims

Erfindungsansprüche:

1. Verfahren zur Herstellung eines pharmazeutischen Steroidpfäparates für örtliche Aufbringung, gekennzeichnet dadurch,

daß man ein bei örtlicher Anwendung wirksames entzündungshemmendes Corticosteroid in einem Lösungsmittel hierfür auflöst, die Steroidlösung zusammen mit einem öllöslichen Emulgator mit einem eine ölphase bildenden Material vereinigt und danach diese Steroidlösung-in-öl-Emulsion mit einer wäßrigen Lösung, die durch Auflösen eines wasserlöslichen Emulgators in Wasser oder einem Gemisch von Wasser und eines Fettalkohols hergestellt wurde, vereinigt und so eine Mehrfachemulsion bildet.

2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch,

daß man als das Corticosteroid 16a, 1 7a-(2'-Wasserstoff-^'-n-propyl)-methylendioxypregna-1,4-dien-11,21-diol-3,10-dion verwendet.

3. Verfahren nach Punkt 1 und 2, gekennzeichnet dadurch, daß man das Steroid in Propylenglycol auflöst.

4. ..Verfahren nach Punkt 1 bis 3, gekennzeichnet dadurch,

daß man das Steroidlosungsmittel in einer Menge zwischen 0,2 und 5% (Gewicht/Gewicht) des Gesamtpräparates ver-• wendet. · . - .