DD147774A3

DD147774A3 - Verfahren zur herstellung von 2'-halogen-2'-desoxy-5-fluoruridinen und ihren 3',5'-di-o-benzoylderivaten

Info

Publication number: DD147774A3
Application number: DD19139576A
Authority: DD
Inventors: Dieter Cech; Antonin Holy
Original assignee: Dieter Cech; Antonin Holy
Priority date: 1976-02-19
Filing date: 1976-02-20
Publication date: 1981-04-22
Also published as: CS184526B1

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 2'-Halogen-2'-desoxy-5-fluoruridinen und ihren 3',5'-Di-O-benzoylderivaten der allgemeinen Formel I, wo X=Cl oder Br und R=H oder C&ind6!H&ind5!CO bedeutet. Von fluorierten Basen des Pyrimidins abgeleitete Nucleoside besonders das 2'-Desoxy-5-fluoruridin, sind durch ihre bacteriostatische und virostatische Wirksamkeit von Interesse und finden Anwendung als Cancerostatica. Das erfindunggemaesze Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dasz man eine Loesung der 2'-Halogen-2'-desoxyuridine oder ihrer 3',5'-Di-O-benzoylderivate der allgemeinen Formel II, in der X und R dieselbe Bedeutung wie in Formel I besitzen, in Chloroform oder Essigsaeure mit definiertem Gehalt an Fluor bei Raumtemperatur versetzt, die gewonnenen Produkte mit Triaethyamin zum Sieden erhitzt und danach umkristallisiert.

Description

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Verfahren zur Herstellung von 2'-Halogen-2'-desoxy-5-fluoruridinen und ihren 3',5'-Di-0-benzoylderivaten

Die Erfindung betrifft neue 2'-Halogen-2'-desoxy-5-fluoruri· dine und ihre 3', 5^f-Dl-0-benzoylderivate der allgemeinen Formel I

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wo X β Cl oder Br und R=H oder C₁-H₁-CO bedeutet, und ihr

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Herstellungsverfahren.

Von fluorierten Basen des Pyrimidine abgeleitete Nucleoside, besonders das 2*-Desoxy-5-fluoruridin, sind durch ihre bacteriostatische und virostatische Wirksamkeit von Interesse und finden Anwendung als Cancerostatica bei einigen Formen der Krebserkrankungen. (P. Langen in "Antimetabolite des Nucleinsäure-Stoffwechsels", Akademie Verlag Berlin 1968. P. Roy-Burman in "Analogues of Nucleic Acid Components. Mechanisms of Action". Springer Verlag, Berlin-Heidelberg-New York 1970). Im Vergleich mit ent sprechenden· heterocyclischen Basen sind diese Nucleoside nicht nur wirksamer, aber weisen wesentlich erniedrigte Toxicltät auf.

5-Fluorsubstituierte Pyrimidinnucleoside werden bisher im Prinzip auf zweierlei Weise hergestellt : a) durch Synthese des Nucleoside aus fluorierter Pyrimidin Base und zwar durch enzymatische oder chemische Nucleosidierung oder b) durch direkte Fluorierung des präformierten Nucleosids (D. Cech, H. Meinert, G.Etzold, P. Langen, 3. Prakt.Chem. 315, 149 (1973). Das letztere von beiden Verfahren verwendet entweder elementare/t mit Stickstoff verdünnte/J, Fluor oder Trifluormethylhypofluorit. Auf solche Weise kann man aus 2'-Desoxyuridin oder seinen Acetylderivaten auch 2^f-Desoxy-5-fluoruridin herstellen, und zwar in hoher Ausbeute und ausreichender Reinheit, ohne zur Fluorierung vatyiZuckerrest des Nucleosids zu kommen. Trotz der Einfachheit und trotz großer Ausbeuten wird diese Methode durch den hohen Preis des Ausgangs-2^f-Desoxyuridins beschränkt. Vor kurzem wurde das Verfahren, welches die Herstellung

von 2'-Desoxyribonucleosiden der Pyrimidin-Relhe aus den ent-

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sprechenden Ribonucleosiden, und zwar über O ' -Anhydronucleo» side und ihre 3' ,5'-Dibenzoylderivate erlaubt, entwickelt (A.Holy, Collect.Czech.Chem.Commun 37, 4072 (1972)). Durch etereospezifische Öffnung der Anhydrobindung in beiden Gruppen dieser Verbindungen unter Wirkung von Halogenwasserstoff werden 2'-Desoxy-2-halogen-ribonucleoside (A.Holy» D.Chech, Collect. Czech.Chem. Commun. 39, 3157 (1974)), bzw. ihre 3*,5^§-Di-0-benzölderivate, hergestellt, welche danach durch Reduktion mit Tri-n-butylzinnhydrid in hohen Ausbeuten in 2-Desoxyribonucleoside oder ihre 3¹,5'~Di-0-benzoylderivate übergehen. Durch Debenzoylierung von zuletzt angeführten Verbindungen werden auch entsprechende 2*-Desoxyribonucleoside hergestellt. Durch diese Methode kann man verschiedene Derivate von Uracilnucleosiden herstellen. Aus 5-Fluoruridin wurde auf solche Weise auch 2'-Desoxy-5-fluoruridin in hoher Ausbeute und großer Reinheit synthetisiert. Obwohl sich diese Methode als günstige äußert, liegt ihre Beschränkung wieder in der Zugänglichkeit des Ausgangs-Ribonucleosids, welches manchmal auch synthetisiert werden muß. Deshalb ist es zweckmäßig, O²'² -Anhydrouridin und einige seiner substituierten Derivate, welche die entscheidenden Zwischenprodukte der oben angeführten .Synthese bilden, entweder aus Ribonucleosiden oder besser durch Totalsynthese aus 2'-

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Amino-ß-D-arabinofuro(l*,2': 4,5)oxazolinjaus Estern der ß-Alkoxyacrylsäure (A.Holy, Collect.Czech.Chem.Commun. 39, 3177 (1974)), aus Estern von substituierten ß-Halogenacrylsäuren oder aus Acetylenmonocarbonsäure, bzw. ihren Alkylestern, her zustellen. Auf solche Weise kann man aus einfachen Ausgangsverbindungen leicht zu 2'-Desoxyuridin und seinen substituierten Derivaten kommen.

Der Zweck dieser Erfindung liegt in der Kostenerniedrigung bei der Synthese des 2'-Desoxy-5-fluoruridins, in der Vereinfachung des Herstellungsverfahrens und in der Erreichung höherer Reinheit des Produktes, und zwar durch Ausarbeiten eines neuen Herstellungsverfahrens von leicht zugänglichen und billigen

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Ausgangszwischenprodukten, welche nach der Erfindungy2*-Halogen-2*-desoxy-5-fluoruridine und ihre 3* 5*-Die-0-benzoylderivate der allgemeinen Formel I überführt werden können.

Weiteres Kennzeichen der Erfindung liegt im Herstellungsverfahren von Verbindungen der allgemeinen Formel I, welches dadurch gekennzeichnet wird, daß man 2*-Desoxy-2*-halogende~ rivate oder ihre 3*,5*-Di-O-benzoylderivate der allgemeinen Formel II

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wo X und R dasselbe wie in der Formel I bedeutet, in der Lösung von Chloroform oder Essigsäure mit gesättigter Fluor-Lösung in Essigsäure oder Chloroform versetzt und nach Erwärmen des gewonnenen Produkts zum Sieden mit Triäthylamin aus Äthanol oder Methanol kristallisiert.

Oben angeführtes Herstellungsverfahren ist in großem Ausmaß leicht durchführbar. Zum Unterschied von gebräuchlichen Methoden wird Fluor nicht direkt in die Lösung des Ausgangsstoffes eingeführt, sondern seine vorher vorbereitete gesättigte Lösung in dem entsprechenden Lösungsmittel, vorteilhaft in Chloroform oder in Essigsäure, wird zur Lösung des reagierenden Stoffes zugegeben. Der Vorteil bei diesem Verfahren liegt darin, daß man die Menge des Fluors genau dosieren kann (sein Gehalt in der Lösung wird jodometrisch bestimmt) und nicht ^ein^Überschuß verwendet, und weiter, daß^man ohne Gefahr in gläsernen Apparaturen arbeiten kann. Bei erhaltung v«-«. Versuchsbedingungen entstehen auch keine Nebenprodukte im wesentlichen Ausmaß und es kommt zu keinem Austausch des Halogens gegen Fluor in dem Zuckerrest.

Als Produkt dieser auf solche Weise durchgeführteft, Fluorierung kommen ausschließlich Verbindungen, welche in der 5-Stellung des Uracils substituiert werden, vor, namentlich 2-Halogen-2*-desoxy-5-fluoruridine der Formel I, wo X = Chlor oder Brom und R « H, und 3*, 5'-Di-0-benzoyl-2'-desoxy-2' -halogen-5-fluoruridine der allgemeinen Formel I, wo X = Chlor oder Brom und R die Gruppe C₆H₅CO bedeutet.

Alle angeführten Produkte werden dadurch gekennzeichnet, daß man sie leicht in das betreffende 2*-Desoxy-5-fluoruridin überführen kann, was man stufenweise durch Wirkung von Reduktionsmitteln, z. B. Tri-n-butylzinnhydrid und bei Dibenzoylderivaten weiter durch Methanolyse erreichen kann. Physikalische Eigenschaften der Zwischenprodukte erlauben ihre einfache Reinigung durch Kristallisation. Weil die Ausgangsstoffe aus billigen Rohstoffen durch einfache Verfahren und in hohen Ausbeuten leicht zugänglich sind, und ferner weil diesbezügliche Erfindung ihre einfache Oberführung in 5-Fluorderivate, die in hoher Ausbeute und in einfachen Verfahren auf 5-Fluor-2*- desoxyuridin leicht überführbar sind, ermöglicht, gehört zur praktischen Schlußfolgerung der betreffenden Erfindung die beträchtliche Erniedrigung des Preises von 2"-Desoxy-5-fluoruridin, die Vereinfachung seiner Herstellung und der Möglichkeit seiner Produktion in großem Ausmaß,

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In weiterem wird die Erfindung in den Ausführungsbeispielen der Herstellung von 2*-Halogen-2'-desoxy-5-fluoruridinen und ihren 3', 5*-Dibenzoaten näher erklärt, ohne dadurch beschränkt zu werden.

Beispiel l

Herstellung von 3', 5*-Di-0-benzoyl-2'-desoxy-2'-chlor-5-fluoruridin. Zur Lösung von 940 mg (2 MMol) 3', 5'-Di-O-benzoyl-2'-desoxy-2'-chloruridin und 50 ml Essigsäure wird eine gesättigte Lösung von 76 mg (2 MMoI) Fluor in Essigsäure zugegeben. Nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch bei 40°C/l5 Torr abgedampft. Der Rest wird stufenweise mit Essigsäure und mit Toluol codestilliert und in 50 ml Triethylamin aufgelöst. Das Gemisch wird unter Rückfluß eine Stunde gekocht, im Vakuum abgedampft, wiederholt mit Toluol codestilliert und aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute 710 mg (73%) vom Schmelzpunkt 224°C.

Beispiel 2

Herstellung von 3', 5'-Di-0-benzoyl-2'-desoxy-5-fluoruridin. Zur Lösung von 1,03 g (2 MMol) 3', 5'-Di-0-benzoyl-2'-bromo- -2^f-desoxyuridin in 200 ml Essigsäure wird eine Lösung von 76 mg Fluor in Essigsäure zugegeben und nach einer Stunde bei Raumtemperatur wird das Gemisch zum Trocken abgedampft und der Rest stufenweise mit Essigsäure und Toluol im Vakuum codestilliert. Der Rückstand wird mit 100 ml Triethylamin unter Rückfluß gekocht, überschüssiges Triäthylamin im Vakuum abgedampft und der Rest aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute 725 mg (69%) der Verbindung vom Schmp. 240°C,

Beispiel 3

Herstellung von 2^I-Chloro-2'-desoxy-5-fluoruridin.

Zur Lösung von 786 mg (3 MMol) 2'-Chlor-2-desoxyuridin in 100 ml Essigsäure wird eine gesättigte Lösung von 114 mg (3 MMol) Fluor in Essigsäure zugefügt und das Gemisch nach

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einer Stunde Stehen bei Raumtemperatur im Vakuum zum Trocken abgedampft. Der Rückstand wird stufenweise mit Essigsäure und einigemal mit Toluol im Vakuum codestilliert und der Rest wird in kleiner Menge von Triäthylamin unter Rückfluß 30 Minuten gekocht» Nach Abdampfen im Vakuum wird der Rückstand mit Toluol codestilliert und auf der Säule von 100 g (100 χ 6 cm) Kieselgel im Gemisch von Chloroform und Äthanol (95:5) chromatographiert. Produkt enthaltende Fraktionen werden vereinigt, im Vakuum abgedampft und der Rest aus Äthanol kristallisiert. Ausbeute 675 mg (80 %) » Schmp. 183⁰C.

Claims

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Erfindungsaηspruch

Verfahren zur Herstellung von 2'-Halogen-2'-desoxy-5-fluoruridinen und ihren 3', 5'-Di-O-benzoylderivaten der allgemei· nen Formel I 0

I.

. -J Ά

woX « Cl oder Br und R=H oder C₆H₅CO bedeuten, gekennzeichnet dadurch, daß man eine Lösung der 2'-Halogen-2ⁱ-desoxyuri· dine oder ihrer 3*,5*-Di-O-benzoylderivate der allgemeinen Formel II

II,

in der X und R dieselbe Be'deutung wie in Formel T besitzen, in Chloroform oder Essigsäure mit einer Lösung von Fluor in Chloroform oder Essigsäure mit definiertem Gehalt an Fluor bei Raumtemperatur versetzt, die gewonnenen Produkte mit Triethylamin zum Sieden erhitzt und danach umkristallisiert.