DD142710A1 - Verfahren zur herstellung von isoxazol-4-carbonsaeuren - Google Patents

Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 3» und 5»substituierter Isoxazol-4-carbbhsäuren der allgemeinen Formel I in der R eine niedere (C-j-C4)-Alkylgruppe, gegebenenfalls durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert einen Aryl-Rest, ebenfalls durch ein oder mehrere Ilalogenatome substituiert, eine CH2“S-R’-Gruppe, mit K’ als (C1-C4)-Alkylrest oder einen Benzylrest und X ein oder mehrere gleiche oder auch unterschied liehe Halogenatome (C1-C4)-Alkylgruppen, gegebenenfalls halogen» substituiert, Nitrogruppen, Nitrilgruppen oder Amino- bzw. Ammonium'» gruppen gegebenenfalls durch 1-3 (C-j-<4)-Alkylreste substituiert, vorzugsweise in der 2» bzw. 2,6-Stellung des Phenylrestes, bedeutet. Die Verbindungen der allgemeinen Formel I sind wichtige Zwischen» Produkte bei der Herstellung von Chemotherapeutika, z.B. für . die Herstellung von Penizillinen und Cephalosporinen oder von Veterinärpharmaka wie Kutritiva und Kokzidiostatika. Ziel der Erfindung ist es die genannten Verbindungen in höherer Ausbeute, besserer. Ökonomie, umweltfreundlicher und unter Verwendung einfacher Technologie herzustellen. - Formel I -

Description

Titel der Erfindung

Verfahren zur Herstellung von Isoxazol-4~carbonsäuren aus substituierten Benzoesauren

der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung 3- -und 5-substituierter Isoxazol—4-carbonsäuren. Die Isöxazol-4-oarbonsäuren sind wichtige Zwischenprodukte bei der Herstellung von Chemotherapeutika, z. B. für die Produktion von Penicillinen und Cephalosporinen hoher Penizillinasestabilität. Ferner können diese Verbindungen als Zwischenprodukte zur Darstellung von Veterinärpharmaka wie Nutritive, und Kokzidio.statikä eingesetzt werden.

Charakteristik der bekannten tee !mischen Lösungen

Es ist bekannt, 3,5-substituierte Isoxazol~4~carbonsäuren aus einem substituierten oder unsubstüaiiorten Benzaldehyd über die Stufen Oxim und Oximehlorid herzustellen» Die Mangel dieser Verfahren bestehen darin, daß die als Ausgangssubstanzen notwendigen Aldehyde infolge ihrer Empfindlichkeit gegenüber Luftsauerstoff relativ unstabil sind, vor allem aber die Synthese über die Stufe des Chloroxims führt, wobei zu dessen Herstellung elementares Chlor erforderlich ist, zum anderen diese Körper stark hautreizend sind und Kämpfstof£- oharakter tragen. Weiterhin bekannt ist ein Syntheseweg zur Herstellung dieser Körper, ausgehend von substituierten und

unsubstituiertenJBenzoesäuren. Bei diesem Syntheseweg treten Zwischenprodukte mit Kämpfstoffcharakter nicht auf„ Auch ist die Verwendung von elementarem Chlor nicht erforderliche Die Synthese verläuft über fünf Zwischenstufen, deren nach dem heutigen Stand der Technik notwendigen Isolierung mit einem hohen Arbeitsaufwand und Ausbeuteverlusten verbunden ist. Das auf diesem Synthesewg hergestellte Endprodukt (I) ist von unzureichender Qualität und macht für eine Weiterverarbeitung aufwendige Reinigungsoperationen erforderlich»

Das Ziel der Erfindung besteht darin,., die im vorangehenden Abschnitt aufgezeigten Mangel des an sich bekannten Verfahrens zur Herstellung substituierter Isoxazol~4—carbonsäuren aus substituierten Benzoesäuren zu beseitigen, insbesondere

— diese Körper in höherer Ausbeute und besserer Ökonomie

- mit geringerem Arbeitsaufwand und kürzerer Zeit

— umweltfreundlich.

- und unter Verwendung einer einfacheren Technologie herzustellen«,

Der Erfindung liegt die Aufgabe zugrunde, so v/o hl neue als auch bereits bekannte substituierte Isoxasol—4-carbonsäuren der allgemeinen Formel I, wie sie im Formelsohema aufgeführt sind, in höherer 'Ausbeute und Qualität durch ein vereinfachtes Verfahren darzustellen*

E bedeutet in Formel I eine niedere (C^ — C/)~Alky!gruppe, ggf» durch ein oder mehrere Halogenatome substituiert, einen Aryl-Rest, ebenfalls durch ein oder mehrere.Halogenatome substituiert , eine Gruppe der Formel —CI^^S-B^f ,·' mit &' ^a^s (C- - C/)-.SXkyljresi und einen Berusylrest«,

X bedeutet ein oder mehrere gleiche oder auch unterschiedliche HalogenatoDie, (C^ ~ C /)—Alky!gruppen, ggf» halogensub.stituiert Kitrogr-uppen, Ilitrilgruppen oder Imino— bzw» Ammonium gruppen?

- 3 - £i ι yw ^

ggf. durch. 1-3 CC-j "~ C/)-Alkylreste substituiert, vorzugsweise in der 2- bzw. 2.6—Stellung des Phenylrestes, der sich, in Stellung 5 des Isoxazolringes befindet. Die aufgezeigten Verbindungen der Formel I sind alle in analoger Verfahrensweise darstellbar. Am Beispiel der Herstellung von 5-Methyl~· 3-(2^l~chlorphenyl)-isoxazol-4-oarbonsäure aus 2-Chlorbenzoesäure sei dieses Verfahren näher charakterisiert:

Die Herstellung von 5-Methyl-3-C2^f-chlorphenyl)-isoxazol-4-oarbonsäure aus 2-Chlorbenzoesäure erfolgt duroh Aoyl-Lacton-Umlagerung, ausgehend von 3~(2^f~Chlorphenyl)-iso:xazolon~(5), das über die Stufen 2-Chlorbenzoylohlorid, 2-Chlorbenzoylacetessigester (Alkalisalz) und 2-Chlorbenzoylessigester, siehe Formel II — VIII, zugänglich ist.

Erfindungsgemäß konnte durch eine in situ—Darstellung der Zwischenstufen IV und VII (Eintopfsynthese) sowohl eine Vereinfachung im Syntheseaufwand als auch eine um etwa 50 $ höhere Ausbeute für das Endprodukt erzielt werden. Beim verfahrenstechnischen Übergang auf ein Eintopfverfahren zur Herstellung von 2-Chlorbenzoylessigester (Formel V) liegt die Ausbeute über die Stufen IV und V durchschnittlich bei 88 # d_e !Ph., d. h.., daß bei der nichtisolierten Zwischenstufe' eines Alkalisalzes von 2-"Chlorbenzoylacetessigester (Formel IV) und der sich anschließenden Hydrolysestufe zu 2~Chlorbenzoylessigester (Formel V) eine Ausbeute von jeweils 94· $ d. Th. angenommen werden muß.

Die als Äusgangsverbindungen für den gesamten Syntheseweg erforderlichen substituierten Benzoesäuren werden in bekannter üeise mit Säurehalogeniden wie Thionylchlorid, Ph.osph.or~ oxychlorid, Phosphorpentaohlorid, Oxalylchiorid, Sulfurylchlorid usw. in die entsprechenden Säurechloride umgewandelt. Auf Grund der mit Thionyl chlor id erreichten höheren Ausbeuten und der relativ unproblematischen destillativen Aufarbeitung bei der verfahrenstechnischen Durohführung wurde diese Eeaktion vorteilhaft mit Thionylchlorid durchgeführt. Durch Verzicht auf den Einsatz von Lösungsmitteln und Eintragen der 2-Ch.1 orbenzοesäure in Thionylchlorid in Gegenwart

- 4 - SlI ψψ 5

eines basischen Katalysators.wie 3?yridin, Dimethylformamid, Dimethylacatamid, Dim ethyl anilin usw_e wird eine Ausbeute von etwa 90 # erreicht.

Die Darstellung von 2-»Chl orb enzoyl essigest er (Formel Y) ist, wie bereits erwähnt, durch, eine Eintopfsynthese möglich» Durch Umsetzung von 2-Chlorbenzoylohlorid mit Aoetessigest er in Gegenwart von äthanolischem latriumäthylat wird das Eatriumsalz des 2~<Ghlorbensoylacetessigesters erhalten» Beim Erwärmen, dieses Hatriumsalzes mit einer Pufferlösung von Ammoniak- Ammonohlorid erfolgt eine Hydrolyse, und es entsteht der 2-C hl orb enzoyl essigest er ^Formel· Y)» Da für die Darstellung von äthanolisohem latriumäthylat ein Arbeiten mit metallischem natrium erforderlich ist, wurde ein Syntheseweg gefunden, bei dem anstelle von äthanolischem Uatriumäthylat mit wäßriger Natron- oder Kalilauge heterogen gearbeitet wird;": Dabei werden die organischen Komponenten Ac et essigest er und 2-Chlorbensoylohlorid unter Zusatz eines alkalistabilen und mit Wasser nicht oder nur sehr wonig mischbaren organischem Lösungsmittels oder Gemischen dieser Lösungsmittel in einem ^temperaturbereich zwischen -50 und 4-80 C mit einer starken Alkalilauge umgesetzt. In einer anderen Variante der Durch-» führung dieser Beaktion ist auch ein gleichzeitiges Zvltropfen.von^-Chlorbenzoylchlorid- und Acetessigester in eine intensiv gerührte Mischung von Katronlauge und dem organischen Lösungsmittel, möglich,, Diese Beaktion kann jedoch auch ohne Anwendung eines obenerwähnten organischen Lösungsmittels oder auch eines GeEiisohes derselben durchgeführt v/erden. Neben &en vorzugsweise einzusetzenden aromatischen Säurechloriden ist diese Beaktion auch mit anderen aromatischen itoylha— logeniden und Anhydriden, gemischten Anhydriden oder auch anderen aktivierten Formen aromatischer Carbonsäuren durchführbar* Bei dieser Beaktion scheidet sich das Alkalisalz von 2—Chlorbenzoylaoetessigester aus der Lösung ab, das doroh sukzessive Zugabe von Wasser, Salzsäure und konzentrierter Ammoniaklösung bis au einem pH~¥ert von 7-9,5 einer Hydro- !^se zu 2-Ghlorbenaoyieoetessigester unterzogen wird. Diese Eintopfsynthese ist im Vergleich zu herkömmlichen Verfahren

durch, eine ganz wesentliche Zeit- und Materialersparnis gekennzeichnet. Sollte bei der Synthese Jedoch eine Isolierung des Alkalisalzes von 2~Chlcrbenzoylacetessigester vorgenommen werden, so ist wie folgt zu verfahren:

Ein Gemisch aus gesättigter Kochsalzlösung, z. B. für die Herstellung des Batriumsalzes von ä-Chlorbenzoylaoetessigester und einem obengenannten organischen Lösungsmittel, wird unter Rühren mit einer äquimolaren Mischung von Acetesslgester und 2~*ChlorbenzoylGhlorid bei einer Temperatur von -50 bis +80 C umgesetzt. Vorzugsweise wird jedoch ein Temperaturbereich von —20 bis +30 ⁰C gewählt. Die Eeaktionslösung kann zur Vervollständigung des Umsatzes bei 35 ⁰C mehrere Stunden nachgerührt werden, wobei sich das Alkalisalz in einer,Ausbeute von etwa 95 ^.kristallin abzuscheiden beginnt. lach Filtration kann der Rückstand mit einem geeigneten Lösungsmittel, wie z. B. eiskaltem Wasser oder eiskaltem Methanol, gewaschen und anschließend getrocknet v/erden.

In der Regel wird Jedoch auf die Isolierung des Alkalisalzes von 2-Chlorbenzoylacetessigester durch Versetzen der wäßrigen Lösung mit Salzen der entsprechenden Alkalimetalle, d. h. Abstumpfen der Lösungen, verzichtet« Durch Behandlung des bei der Reaktion entstandenen und zwischenseitlich auskristallisierten Alkalisalzes von 2-Chlorbenzoylaoetessigester mit lasser und einem anorganischen oder organischen Puffersystem, wie z. B. Ammoniak-Ammonohlorid-Puffer, Acetat-Puffer, Citrat-Puffer, Phosphat-Puffer usw., der die Reaktionsmischung auf einen pH-Bereich von 7 - 9₉5 einstellt, erfolgt eine Hydrolyse unter Bildung von 2-Chlorbenzoylessigester (Formel V). Dieser Ester scheidet sich gemeinsam mit dem verwendeten organischen Lösungsmittel ab, kann dann abgetrennt, getrocknet, eingeengt und ggf. destilliert werden.

Mit Vorteil kann der rohe, durch Einengen und Verdampfen organischer Lösungsmittel hergestellte 2-Chlorbenzoylessigester für nachfolgende Umsetzungen verwendet werden, wobei durch Reaktion mit Hydroxylammoniumsalzen in stark alkalischer Lösung

eis i e & & <b& <

Hingschluß unter Bildung von 3~-C2^t-Chlorph.eny3_J)-isoxa2olon~ (5) (Formel VI) erfolgt. Als Lösungsmittel für diese Umsetzung sind hydrosylhaltige und andere stark polare Lösungsmittel, wie κ. B_e Dimethylformsmid, JLoeton, Dimethylsulföxid u. dergl*, verwendbar; vorzugsweise ist jedoch. Wasser einzusetzen. Dabei rührt man die Beaktionsmischung'3 "bis 6 Stunden "bei 10 "bis 80 ⁰Cj v-orzugsweise ;{eaoch zicischen 30 und 50 C. Durch Behandlung mit Mineralsäure!! "bis zu pH-Werten von Λ bis 2 fällt Verbindung YI in kristalliner Form an. Auch Verbindung VI kann für die nachfolgende Umsetzung ohne vorhergehende Reiiiigungsoperation weiterverwendet werden*

Im nachsäen Beaktionssohritt erfolgt die Überführung von 3~(2'-Chlorphenyl)~isoxaziolon-C5) Cl^?o:nriel "^I) 3-ⁿ Gegen?iart von basischen Katalysatoren, wie z. B. Pyri'din, G^riäthylamin, Katriumacetatj Natriumbenzoat _s mit Bssigsäureanhydrid in 3—C2^s~Chlox'^OT phenyl)-4-acetyl"-isoxa2olon-C^) (Formel VII)«, Auoh diese Verbindung wird in Substanz nicht isoliert, sondern in einer Eintopfvariante mit starker Alkalilauge einer Umlagerung unterzogen* Biese'Urnlagerung führt man vorteilhaft in einer wäßrigen Lösung durch, v/ob ei man zu Verbindung (VII) die starke Natronlauge zutropft und mehrere Stunden auf 50 bis 130 C erwärmt» Dabei wird zunächst intermediär das Natriurosalz der 5— Methyl-3*"(2^? ~Chlorphenyl)-³'iso3i:azol~*4~carbonsäure gebildet.

Da bei den Reaktionssohritten der Verbindungen (Formel III bis Formel VIl) auf zwischenzeitliche Operationen zur Reindar— stellung der betreffenden Verbindungen verzichtet wurde, um durch die angegebenen Bedingungen der optimalen Reaktionsfüh.— rung eine maximale Ausbeute zu erzielen, erfolgt zwecks Isolierung des Endproduktes j 5-"jIethyl-»3~(2^t-ohlorphenyl)-isoxazol-4-carbonsäure, Formel VIII, in hoher Qualität das zwischen·? seitliche Abfangen des Salses von 5-Methyl~3~(2^f~ohlorphenyl)~ 4-carbonsäure in kristalliner Form_o

Bei der Reaktionsführung entstandene Nebenprodukte und andere Verunreinigungen können auf diese Weise entfernt v/erden. Im günstigsten isoliert man das Salz« der 5

chlorphenyl)—isoxazol-4-carbonsäure durch Abkühlung der Reaktionsmischung, die man nach der Umlagerung erhält. Vorteilhaft eignen sich für diesen Reinigungsvorgang die Natriumoder Kaliumsalze. Die Auskristallisation der Alkalisalze erfolgt nahezu vollständig. Mitenstandene Verunreinigungen verbleiben in Lösung. Nach Isolation der Alkalisalze durch Absaugen läßt sich durch Auflösen in Wasser und Behandlung mit Mineralsäuren bis zu einem pH-lfert von 1 bis 2 das Endprodukt 5-Methyl-3-(2'-chlorphenyl)-isoxazol-4-oarbonsäure (Formel VIII) in reiner Form und konstanter Reinheit gewinnen.

In analoger Weise ist aus 2,6—Dichlorbenzoesäure nach dem aufgezeigten Verfahren 5-Methyl-3-(2^fT6'-diohlorphenyl)-isoxazol-4-carbonsäure, Fp.. 222 — 223,5 ⁰C, wie auch 5-Methyl—3-(phenyl)-isoxazol-4-oarbonsäure, Fp. 190 ⁰C, darstellbar.

Ausführungsbeispiele

Beispiel 1 2~Chlorbenzoylchlorid

Zu 522 ml Thionylchlorid v/erden unter Rühren bei 22 ⁰C 15 ml teohn." Dimethylformamid gegeben. Dabei steigt die Reaktionstemperatur auf 32 ⁰C an. Innerhalb von 4 h werden 759 g 2— Chlorbenzoesäure unter Erwärmen im Bad von 40 ⁰C unter Rühren eingetragen. Während der Zugabe der 2-Chlorbenzoesäure fällt die Temperatur des Reaktionsgemisches ab. Innerhalb von 9Q min erwärmt man das Reaktionsgemisch auf 90 C und beläßt 7,5 h bei dieser Temperatur, wobei sich HCl- und SQ^-Dämpfe entwickeln. Anschließend wird im Vakuum über eine Kolonne destilliert.

Farblose, schleimhautreizende Flüssigkeit. Ausbeute: 734,3 - 787,5 g (86,3 - 92,7 $ d. Th.) ^⁰: 1,5718 - 1,5752

Amid: 142 - 142,5 ⁰C

*„, CJ

^fiEint opf synt he se " E-ChlorbenKuylessige st er

In einem 2,5 l-Sulfierkolben legt man 223', 2 ml 33pros_t natronlauge vor und kühlt diese mit Eis auf 10 ⁰C. Bei dieser temperatur wird ein Gemisch τοπ 130,15 g Acetessigester, 175*2 g 2-~Ghlorbenzoylehlorid und 166,5 ml Methylenohlorid zugetropft«, Das sich, abscheidende Reaktionsprodukt "besitzt eine teigige Konsistenz* lach..beendeter Zugabe soll }i> h bei 10 ⁰C nachgerührt werden» Anschließend erwärmt man die Reak-. tionsmischung weitere Z h auf 55 C. Man gibt 700 ml Wasser hinau, löst das ausgefallene Eeaktionsprodukt in Wasser und gibt 205 ml Salzsäure hinzu» Anschließend tropft man von et- wa 300 ml kons«. Ammoniaklösung so viel hinzu, bis der pH-Wert der Lösung schließlich ß_s5 beträgt CStuphanpapier). Vorteil-' liaft .wird das Zutropfen der konz· Immoniaklösung so vorgenommen, daß sioh der Zulauf unterhalb der Oberfläche der Eeaktionsmischung befindet, um eine Bildung von_Ammoniumchloriddämpfen zu vermeiden« Durch, die Heutralisationswärme von HCl und Ml-x bedingt, erwärmt sich, das gesamte Reaktionsgemische bis schließlich das Methylenchlorid am Rückfluß zu sieden beginnt« Durch, das am Rückfluß kochende Metbylenohlorid ist eine relativ gute,Eontrolle der Temperatur der Ammoniakzugabe gegeben* Fach. 1 h bei 48 ⁰C iirerden dann nochmals etwa 50 ml konz» Salzsäure hinzugegeben, damit der pHHSfert die angegebenen günstigsten pH-Bedingungen von 8^5 erfüllt. Danach, erwärmt man weitere 4 ti auf 48 ⁰C, läßt abkühlen, trennt die untere organische Methylenehloridphase ab, extrahiert die wäßrige Mutterlauge noch, zweimal mit Je.220 ml Methylenchlorid, trocknet mit Magnesiumsulfat, und verdampft das Methylen-Chlorid im Vakuum bei 40 - So ⁰C.

Or angerot es öl«,

Ausbeute: 194J83 - 204,8 g (ß5₁7 - 9O_s3 ^)

nS°t 1,5419 - 1

^₅: 122,5 ⁰C

Chlorgehaltϊ berechnet 15_?64 *

gefunden 15,00 und 15,60

- 9 -» ί§» Ϊ S W * *f

In diesem orangeroten Öl,· dem Rohprodukt-,, kann ein weißer voluminöser Feststoff enthalten sein, der- als. 2—Chlorbenzoesäureaaid durch Vergleich mit authentischem Material identifiziert wurde.

Weiterhin ist es möglich, aus der obigen wäßrigen Mutterlauge der liethylenchloridextraktion einen Teil der als ilusgangsverbindung zu Beispiel 1 eingesetzten 2-Chlorbenzoesäure zurückzugewinnen. Dazu wird diese Mutterlauge duroh Eiskühlung auf 10 ⁰C abgekühlt. In diese Lösung tropft man unter heftigem Rühren langsam 280 ml konz. Salzsäure, bis der pH-Wert der Lösung schließlich 1-2 beträgt. Die ausgefallene rohe 2~ Chlorbenzoesaure vnLrd abgesaugt, mit kaltem Wasser gewaschen und getrocknet

Weißes, feinkristallines Produkt.

Ausbeute: 11,1 - 17,8 g (J - 11,5 fi) Fp: im Bereich 134 - 144 ⁰C

Die zurückgewonnene rohe 2-Chlorbenzoesäure als ÜLusgangsverbindung für Beispiel 1 ist wiederverwendbar.

Beispiel 3

Katriumsalz Ton 2-Chlorbenzoylacetessigester

$5in Gemisch aus 250 ml einer gesättigten Kochsalzlösung, 125 ml Benzin z. B. des Siedebereiches 100-140 ⁰C und 97,5 g Acetessigsäureäthylester wird im Eisbad auf 5 Cabgekühlt und danach mit 32,5 ml,33proz» Natronlauge behandelt, wobei sich ein pH-lTert von 11 einstellt. Bei. etwa 5 ⁰C v/erden 142 g ^-Chlorbenzoylchlorid im Verlauf von 1,5 h hinzugetropft und 135 ml 33proz_e Natronlauge zugegeben. Das Kältebad wird entfernt und das Eeaktionsgemisch anschließend 1 h auf 30 - 100 ⁰C erwärmt. Anschließend läßt man auf Zimmertemperatur abkühlen* Nach Absaugen und Waschen des erhaltenen Beaktionsproduktes mit v/enig eiskaltem Wasser erhält man 207 g (95 $ d. Th.).

F.: 237 ~ 240 ⁰C ·

Beispiel 4

"148,7 g 2~ChlorbenKoylessigester werden "Dei Temperaturen zwischen 30 und 50 ⁰C mit 693 g lOproz. Natronlauge 35 min lang "behandelt» In das zu Beginn teilweise erstarrte Eeaktionsgemisch gibt man unter Rühren innerhalb von 5 min eine Lösung Ton 63,8 g Hydroxylamin^hydrochlorid, gelöst in 98 ml Wasser.

ο Die Beaktionstemperatur von 45-50 C "beläßt man 5 fcu loch in der Wärme filtriert man etwa 30 g gekörnte ÜLktlvkohle., lach Kühlung mit einem Eis-Eoohsalz-Bad versetzt man mit 146 ml Schwefelsäure langsam, "bis der pH-Wert etwa 1-2 beträgt♦ !fach Absaugen wird mit 750 ml Wasser gewaschen und dar weiße, " Je nach Herstellungsbedingungen gelbe oder auch rosafarbene Feststoff getrocknet.

Ausbeute j	93 - 101 g	OZ9	5 fo	- 78,	18,3
Ti1 ♦ Xe*	62 -.64 0C
Chlorgehalt:	berechnet	18,	13 S	i
	gefunden		93;

^uEintopfsynthese^u

4—carbonsäure

Zu 504 g Acetanhydrid gibt man unter Rühren 101,8 g Natrium- §cetat von teclin. Qualität. Inschließend werden innerhalb von 10 min 120,89 g 3-°C2^t-'Chlorphenyl)"-isoxazolon~C5) eingetragen; Hierbei steigt die Temperatur auf 38 ⁰C an* Innerhalb von 35 min. erwärmt man auf. 40 — 100 C und beläßt hei dieser Temperatur 1. - 3 h. .Jm Heiabad von 00 C wird Essigsäure und überschüssiges Acetanhydrid im ,.Vakuum bis zur Trockne ab destilliert. Der Rückstand wird mit 1068 ml 25proz_e Natronlauge behandelt. Man erwärmt 3 - 6 h auf 70 — 110 ⁰C und läßt abkühlen. 1068 ml Wasser mit einer Temperatur von 60 C werden hinzugegeben und die Lösung anschließend über 60 g gekörnte Aktivkohle filtriert und das Eeaktionsgemisch auf etwa 0· ⁰C ab-

gekühlt. Das Natriums als; scheidet sich, ab, wobei Nebenprodukt© und andere Verunreinigungen in der wäßrigen Mutterlauge verbleiben. Das gelbliche liatriumsalz der ^-Methjl-^-QZ*- chlorphenyl)-isoxazol~4—carbonsäure wird kalt abgesaugt und kann feucht weiter verwendet werden. Filtrationsrückstand und ifutterlauge werden getrennt weiter- verarbeitet.

Filtrationsrüokstand

Das Uatriumsalz der 5-Methyl~3-C2^t~ohlorph.enyl)~isoxazol»4~ carbonsäure löst man unter Rühren in 1,5 1 Wasser von 20 ⁰C. Dazu trppft man in der Kälte bei einer Temperatur von 5 ⁰C 392 ml lOproz. Salzsäure, bis der pH-Wert von 2 eingestellt ist. Anschließend filtriert man die Lösung. Man gibt 2.00 ml eiskaltes Wasser hinzu und erhält aus der Lösung die 5-Metbjl-3~£2^f—οhlorphenyl)—isoxazol—4—carbonsäure in Form eines gelblichen Pulvers.

F.: 193 - 197 ⁰C

Ausbeute: 106,3 - 107,2 g (72,7 - 73,3 f)

Mutterlauge

2ur Isolierung weiterer 5-Methyl—3-K2'-ehlorphenyl)—isoxazol-4-carbonsäure wird die Mutterlauge mit etwa 1 1 lOproz. Salzsäure umgesetzt, bis der pH-Wert etwa 1 beträgt. Das ausgefallene Produkt v/ird abgenutscht, mit kaltem Wasser gewaschen und zur Trocknung schließlich in einen Exsikkator gebracht. Dunkelbraunes Pulver.

F.: 160 - 191 °C

Ausbeute; 11 g (8 #).

Formelschema Teil I

COCH C/

I SCCI₂

CöOi-i

ft

IaOH

CH₃COCH₂ COOEt

© CO-C

Cl

Hydrolyse

a

CH₂.

AZH₃

COOH

^ Γ D Π ; η "ν r.. -. ._Λ.,. ,

-COOH

II I |ί

Teil II

COOR

- /ι η 9 Γ) -·Π 7 Q S-- '"

Claims (3)

1. Verfahren zur Herstellung von substituierten Isoxazole!·— carbonsäuren in reiner Form (Formel I), in der H eine niedere (Cvj bis C/)~iUicy !gruppe, ggf. durch, ein oder mehrere Halogenatome substituiert, einen Jir-ylHRest, ebenfalls durch, ein oder mehrere Halogenatorne substituiert, eine Gruppe der Formel -CH₂^S-R', mit E' als (C-* bis C^)-Alkylrest und einen Benzylrest sowie X ein oder mehrere gleiche oder auch unterschiedliche Halogenatomen (Cj bis C/)~Alkyl·" gruppen, ggf. halogensubstituiert, litrogruppen, Nitrilgrup-· pen oder Amino- bzw* Immoniunigruppen, ggf.. durch 1--3(Cj bis C^^iLlkylreste substituiert; vorzugsweise in 2™ bsw«, 2_t6~ Stellung des Phenylrestes, der sich, in Stellung 5 des Isoxaaolringes befindet, substituiert bedeuten, aus substituierten Bensoesäuren (Formel IX) daduroh gekennzeichnet, daß die substituierten Benaoesäuren (IX) durch tlmwandlung in ein Säure halogenid der Formel X, über ein anorganisches SaIa eines substituierten Benzoylaoetessigsäureesters (Formel XI), In der E¹ ein (C₁ bis C^)-AIlCyI-, Phenyl™ oder Benaylrestj gegebenenfalls substituiert, bedeutet, anschließende Hydrolyse zu einem substituierten Benzoylessig*- ester (Formel XII), Umsetsung mit Salaen von Ilydroxylamin 2u Isoxazolon der allgemeinen Formel XIII und sohließlioh durch Behandlung mit Säureanhydriden (ECO-O-COE), Säurehalogeniden (RCO-Cl), in der R die obengenannte Bedeutung besitzt, oder mit anderen'aktivierten Formen von Carbonsäuren (BCOOH) in Gegenwart von Laugen über die nicht isolierte Stufe XI? in die erfindungsgemäßen Verbindungen der

   allgemeinen Formel I überführt werden.
2. 2. Verfahren naoh Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Synthese von substituierten Benzoylessigestern (Formel ΧΠ) aus substituierten Benzoylhalogeniden der Formel X in einer Stufe ohne die Isolierung von Salzen des substituierten Benzoylacetessigesters erfolgt und daß die umsetzung von substituierten Benzoylhalogeniden (Formel X) mit Acetessd^gester in wäßriger Lösung in Gegenwart, starker Alkalien im Temperaturbereich zwischen —50 und +80 C in heterogener Reaktion mit Hilfe organischer, mit Wasser nicht oder nur begrenzt mischbarer Lösungsmittel oder Lösungsmittelgemisohe vorzugsweise jedoch mit Tetrachlorkohlenstoff, Chloroform, Methylenchlorid, Benzin, Benzol, Toluol oder substituiertem Xylol erfolgt, oder auch ohne diese Lösungsmittel möglich ist.
3. 5. Verfahren nach Punkt 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß anstelle von Benzoylhalogeniden der Formel X auch Säurean— dride, gegebenenfalls gemischte, und aus der Peptidchemie bekannte aktivierte Formen von Carbonsäuren verwendet werden und daß das erhaltene Keaktionsgemisch mit einem Puffer syst ein in einen pH-Bereich von 7-9,5 unter Bildung von Verbindungen der allgemeinen Formel XIl hydrolysiert wird«,

   4» Verfahren naoh Punkt 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das Salz des substituierten Benzoylacetessigesters (XI) in einer Ausbeute von etwa 95 fo gewonnen werden kann, sofern man Acetessigester und das substituierte Benzoylhalogenid bei einer Temperatur von -50 bis -t-80 ⁰C mit starker Lauge umgesetzt und die erhaltene Reaktionslösung mit einer konzentrierten Lösung eines Salzes, das als gleiohioniger Zusatz dient, mit oder ohne den Lösungsmittel umsetzt. ·

   5» Verfahren nach. Punkt 1 bis 4, dadurch, gekennzeichnet, daß man für die Herstellung einer möglichst konzentrierten Salzlosung die gleichen Kationen einsetzt, wie sie "bei der Synthese der Salze von substituierten Benzoylacetessigestern Üjiwendung finden, vorzugsweise kommen "bei der Isolierung der Natriumsalze τοπ Benzoylacetessigestem Kochsalz, Natriumsulfat, "Natriumcarbonat.und für Kalium salze Kaliumchlorid, Kaliumsulfat usw» in Betracht.

   G_f Verfahren nach Punkt 1 bis 5_S dadurch gekennzeichnet, daß man zur Erzielung einer hohen Qualität der erfindungsge™·' mäßen Verbindung (Formel I) diese in ein SaIs überführt«

   7«, Verfahren nach Punkt 1 bis S, dadurch gekennzeichnet, daß' die "bei der Reaktion von Verbindungen der ellgemeinen Formel XIII mit den-Säureanhydriden, Säurehalogeniden und anderen aktivierten Formen von Carbonsäuren, entstehenden Zwischenprodukt der Formel XI¥ einer ikcylHDaoton-Umlage-rung mit starken Alkalien unterzogen und die in situ erhaltenen Älkalisalsse von Verbindungen der allgemeinen Formel I zwecks Kristallisation auf -50 bis +20 ⁰C abgekühlt werden.

   8, Verfahren nach Punkt 1 bis 7» dadurch gekennzeichnet,· daß das auskristallisierte' Alkalisalz; von Verbindungen der allgemeinen Formel I in Wasser gelöst und durch Versetzen mit Hiner al. säure bis zu einem pH-Wert von etwa 1-2 ausgefällt und in die Verbindung der allgemeinen Formel 1 überführt wird»

   9* Verfahren nach Punkt 1 Ms 8, dadurch gekennzeichnet, daß als Kationen zur Isolierung der Salze des Endprodukte der Formel I 1- und 2-?/ertige He-tallionen verwendet werden, vorzugsweise die Salze von Alkalimetallen-bzw» Ammonium*