DD132791B1 - Verfahren zur herstellung von n-(2-benzoylamino-6-chlor-benzyl)-n-methyl-glycinmorpholid und seinen salzen - Google Patents
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Description
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von N-(S-Benzoylaniino-e-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid der Formel I und seinen Salzen
Cl
CH2-IT- CH2 - CO -
für pharmazeutische Zwecke.
Diese Verbindung und andere "Vertreter der Verbindungsklasse der 2-Amino-halogen-benzylamine haben Bedeutung als Atemtherapeutika gewonnen.
Für die Herstellung von N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid und seinen Salzen sind mehrere Verfahren bekannt geworden.
Nach, der DT-OS 1.518.375 kann die oben genannte Verbindung dadurch erhalten werden, daß man entweder
a) 2-Di acyl amino-6-chi or-benzyl chi orid oder -bromid mit N-Methylglycinmorpholid umsetzt oder
b) H-(2-Nitro-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid zunächst an der Nitrogruppe reduziert und die erhaltene Aminogruppe anschließend benzoyliert oder
c) N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-amin mit Chloracetylmorpholid reagieren läßt.
Nach der DT-OS 1.543.923 (Zusatz zu BT-OS 1.518.375) ist die Verbindung durch Umsetzung von г-Вепгоуіатіпо-б-сЬіог-benzylchlorid oder -bromid mit N-Methylglycinmorpholid zugänglich.
In der DL-PS 108.278 wird die Herstellung von N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid-hydrochlorid aus 2-Benzoylanano-6-chlorbenzaldehyd durch reduktive Aminierung mit N-Methylglycinmorpholid in Gegenwart von Ameisensäure bzw. dem entsprechenden Formamid beschrieben.
Gemäß der NL-PA 7409722 wird N-Methylglycinmorpholid mit 5-Chlor-2-phenyl-4H-(3»1)-benzoxazin zu N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid umgesetzt, wobei das Benzoxazin-Derivat aus г-Вепгоуіатіпо-б-спіог-Ьепгуі-alkohol durch Dehydratisierung mit gasförmigem Bromwasserstoff in absolutem Äther hergestellt wird.
Schließlich werden in den NL-PA 7401880 und 7410882 Reaktionen des N-Methylglycinmorpholids mit Verbindungen der allgemeinen Formel II
- CH2 - X II
unter Bildung von N-'(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid beschrieben, wobei X im Falle NL-PA 7401880 eine Acyl oxy- oder die Gruppe E-(R = CH3, p-Tolyl)
im Falle der NL-PA 7410822 eine Trialkylaiamonium- oder die Pyridinium-Gruppe bedeutet.
Bei fast allen dem Stand der Technik angehörenden Verfahren zur Herstellung von N~(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid-hydrochlorid ist das Ausgangsprodukt 2-Benzoylamino-6-chlor-toluol, das zur Herstellung des Benzylbromid-Derivates an der Methylgruppe bromiert werden muß. Das erhaltene Benzylbromid-Derivat wird anschließend mit N-Methylglycinmorpholid (DT-OS 1.543.923) oder zunächst mit Methylamin und danach mit Chloracetylmorpholin (DT-OS 1.518.375) zur Reaktion gebracht.
Soll die Arbeitsweise nach NL-PA 7410822 angewandt werden, ist das Benzylbromid-Derivat entweder mit einem sekundären Amin in ein tertiäres Benzylamin-Derivat zu überführen, das nach Quarternierung mit einem Alkylhalogenid mit N-Methylglycinmorpholid umgesetzt wird oder das Benzylbromid-Derivat ist mit Pyridin in eine Pyridinium-Verbindung umzuwandeln, die anschließend mit N-Methylglycinmorpholid behandelt wird.
Hach KD-OS 1.518.375 ist es vorteilhaft, anstelle von 2-Acylamino-6-chlor-toluol die entsprechende 2-Diacylamino-Verbindung einzusetzen.
Andere Lösungen des Problems der Herstellung von 1Г-(2-Веп-zoylamino-6-chlor-benzyl)-l!i-methyl-glycinmorpholid-hydrochlorid sehen die Verseifung des Benzylbromid-Derivates zum entsprechenden Benzylalkohol-Derivat vor, das darm entweder nach NL-PA 7409722 zu einem Benzoxazin-Derivat dehydratisiert und dieses mit N-Methylglycinmorpholid zur Reaktion gebracht wird oder man verestert das Benzylalkohol-Derivat (NL-PA 7401880) mit Carbonsäure- oder SuIfonsäure-Derivaten und setzt den so erhaltenen Ester mit N-Methylglycinmorpholid um.
Wie aus dem Stand der Technik zu ersehen ist, besteht das hinsichtlich der Stufenzahl der Synthese einfachste Verfahren zur Herstellung von N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid in der Bromierung von 2-Benzoylamino-6-chlor-toluol und Umsetzung des erhaltenen Benzylbromid-Derivates mit N-Methylglycinmorpholid.
Die Bromierung der für die Synthese bedeutsamen Schlüsselverbindung 2-Benzoylaiaino-6-chlor-toluol kann z.B. nach Arzneimittel-Forsch. 2£, 295 (1973) mit elementaren Brom in Tetrachlorkohlenstoff unter Bestrahlung vorgenommen werden.
Neben der aufwendigen technischen Durchführung dieser Art der gewünschten Seitenkettenhalogenierung, der geringen Eindringtiefe der verwendeten Strahlung in das Reaktionsgemisch und den erforderlichen Spezialapparaturen haftet diesem Verfahren auch bei Verwendung anderer Radikalbildner und Reaktionsbedingungen ein empfindlicher genereller
Nachteil an.
Wegen nicht hinreichend selektivem Re akt ions verlauf bei der Bromierung von 2-Benzoylamino-6--chlor--toluol nach diesem Verfahren entsteht immer ein Gemisch, welches neben dem gewünschten Hauptprodukt г-Вепгоуіатіпо-б-спіог-Ьеп-zylbromid, wenn auch in unterschiedlichen Mengen, 2-Benzoylamino-5-brom-6~chlor-benzylbromid als Nebenprodukt enthält.
Die Trennung dieses Produktgemisches, wie z.B. durch fraktionierte Kristallisation, Sorption, Extraktion, ist zumindest im technischen Maßstab außerordentlich schwierig, da sich die beiden Verbindungen in ihrem Lösungs- und Kristallisationsverhalten in den üblichen Lösungsmitteln nur wenig unterscheiden und diese Benzylbromid-Derivate zum anderen haut- und tränenreizende Eigenschaften aufweisen.
Nach der Umsetzung des Gemisches von г-Вепгоуіатіпо-б-chlor-benzylbromid und E-Benzoylamino^-brom-G-chlorbenzylbromid mit N-Methylglycinmorpholid fällt wiederum die gewünschte Verbindung der Formel I mit N-(2-Benzoylaiaino-5-brom-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid als Verunreinigung an.
Die Abtrennung der Verunreinigung in relativ kleinen Mengen bereitet sowohl auf der Stufe der Base als auch auf der Stufe der Salze außerordentlich große Schwierigkeiten, weil die gewünschte Verbindung der Formel I und ihre Salze wie auch die entsprechenden kernbromierten Derivate in ihrem Lösungs- und Kristallisationsverhalten in den üblichen Lösungsmitteln sich analog wie die Benzylbromid-Derivate für eine technisch durchführbare Trennung nicht aus-
reichend unterscheiden.
Es nimmt daher nicht wunder, daß in der Verbindung der Formel I und deren Salzen, die nach den bisherigen Verfahren hergestellt werden, N-(2-Benzoylamino-5-brom-6-chlorbenzyl)-N-methyl-glycinmorpholid als Verunreinigung in solchen Mengen gefunden wird, die der internationalen Entwicklung der Heinheitsforderungen für Arzneimittel nicht mehr entsprechen.
Bei nach dem Stand der Technik hergestellten Produkten liegt der Gehalt an N-(2-Benzoylamino-5-brom-6-chlor-benzyl)-H~methyl-glycinmorpholid über 1,5 %*
Durch die Erfindung ist es möglich, N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-U-methyl-glycinmorpholid und seine Salze in hoher Reinheit für pharmazeutische Zwecke bei ökonomisch günstiger und einfacher Verfahrensweise im technischen Maßstab herzustellen, wobei der Gehalt an Ы-(2~Вепгоу1атіпо-5-brom-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid ohne zusätzlichen Reinigungsaufwand gegenüber herkömmlichen Verfahren unter 0,3 % gesenkt wird.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Herstellung von N-(2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-N-methyl-glycinmorpholid und seinen Salzen hoher Reinheit für pharmazeutische Zwecke zu finden, das sich dadurch auszeichnet, daß die Qualität des Produktes beson-
ders hinsichtlich des Gehaltes an N-(2-Benzoylamino-5-brom-6-chlorbenzyl)-N-methyl-glycinmorpholid gegenüber herkömmlichen Verfahren entscheidend verbessert wird.
Erfindungsgemäß wird das dadurch erreicht, daß man 2-Benzoylamino-6-chlor-toluol in Gegenwart von aliphatischen Dicarbonsäuren oder aliphatischen Hydroxycarbonsäuren, welche bei der Reaktionstemperatur nicht flüchtig sind, wie z.B. Oxalsäure, Adipinsäure, Weinsäure in Mengen von 0,1 bis 10 Mol %, vorzugsweise 0,5 bis 1,0 Mol %, in einem Zweiphasengemisch eines inerten Lösungsmittels, vorzugsweise Tetrachlorkohlenstoff, und Wasser oder in einem inerten Lösungsmittel unter Ausschluß von Wasser unter Verwendung von Radikalketteninitiatoren, vorzugsweise Diisopropylperoxiddicarbonat, radikalisch zu 2-Benzoylamino-6-chlor-benzylbroiiiid der Formel II (X =: Br) broiniert und dieses mit N-Methylslycinmorpholid in Gegenwart von säurebindenden LIittein, wie Alkalicarbonatpn oder Ammoniak zu der gewünschten Verbindung der Formel I reagieren läßt.
Das erfindungsgemäße Verfahren stellt insofern eine Überraschung dar, als durch Zusatz von aliphatischen Dicarbonsäuren bzw. Hydroxycarbonsäuren vor der Broinierung die Bildung von 2-Benzoylamino-5-brom-6-chlor-benzylbromid stark herabgemindert wird.
Aus der Literatur sind bisher keine Verfahren bekannt geworden, bei denen derartige Zusätze bei Bromierungsreaktionen angewandt wurden.
Ausf ührumsbeispiele; Beispiel 1:
100 s 2-Benzoylamino-6-clilor-toluol werden in einem Gemisch von 1250 inl Tetrachlorkohlenstoff und 415 ml Wasser suspendiert.
Nach Zugabe von 1,0 g ?/einsäure werden bei Siedetemperatur des azeotropen Gemisches eine Lösung von 1,5 g Düsopropylperoxiddicarbonat in 15 ml Tetrachlorkohlenstoff und 23 ml Brom in 4-00 ml Tetrachlorkohlenstoff während 2 Stunden kontinuierlich zugetropft.
Das so erhaltene 2-Benzoylamino-6-chlor-benzylbromid wird ohne Isolierung nach Zugabe von 87,5 g Natriumcarbonat mit 64 g N-Methylglycinmorpholid in der Siedehitze umgesetzt.
Nach 2 Stunden Reaktionszeit wird die wäßrige Phase abgetrennt und verworfen. Die organische Phase wird eingeengt, der ölige Rückstand in heißem Methanol aufgenoiamen und zur Kristallisation gebracht. Man trennt das kristalline N-(2-Benzoylamino-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid ab, löst dieses in heißem Isopropanol und fällt mit wäßriger Salzsäure als Bydrochlorid.
Ausbeute: 136 g (76 % der Theorie bezogen auf 2-Benzoylamino-6-chlor-toluol).
Der Gehalt an N-(2-Benzoylamino-5-brom-6-chlor-benzyl)-N-methyl-glycinmorpholid-hydrochlorid beträgt 0,15 %♦
Analog Beispiel 1, Jedoch Zugabe von 1,0 g Oxalsäure anstelle Weinsäure.
Ausbeute: 130 g (73 % der Theorie bezogen auf 2-Benzoylamino-6-chlor-toluol.
Der Gehalt an N-(2-Benzoylamino-5-brom-6-chlor-benzyl)-IT-methyl-glycinmorpholid-hydrochlorid beträgt 0,1 %.
Analog Beispiel 1, jedoch Zugabe von 1,0 g Adipinsäure anstelle von Weinsäure.
Ausbeute: 129 g (72 % der Theorie bezogen auf 2-Benzoylamino-6-chlor-toluol)
Der Gehalt an N-(2-Benzoylamino-5-brom-6-chlor-benzyl-N-methyl-glycinmorpholid beträgt 0,2 %.
Claims (3)
1· Verfahren zur Herstellung von N-(2-Benzoylamino-6-chlorbenzyl)-Ii-methyl-gly с inmorpho lid und seiner Salze mit verbesserter Einheit durch Umsetzung von
2-Benzoylamino-6-chlor-benzylbromid mit N-Methylglycinniorpholid gekennzeichnet dadurch, daß ein 2-Benzoylamino-6-chlorbenzylbromid eingesetzt wird, das durch Bromierung von 2-Benzoylamino-6-chlor-toluol in Gegenwart aliphatischer Dicarbonsäuren oder aliphatischer Hydroxycarbonsäuren erhalten wurde.
2e Verfahren nach Punkt 1, dadurch gekennzeichnet, daß die Umsetzung in Gegenwart von Sasser durchgeführt wird.
3. Verfahren nach den Punkten 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die aliphatischen Dicarbonsäuren oder aliphatischen Hydroxycarbonsäuren in Mengen von 0,1 bis 10 Mol °/ot vorzugsweise 0,5 bis 1,0 Mol $, einsetzt.
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|---|---|---|---|
| DD20092577A DD132791B1 (de) | 1977-09-08 | 1977-09-08 | Verfahren zur herstellung von n-(2-benzoylamino-6-chlor-benzyl)-n-methyl-glycinmorpholid und seinen salzen |
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| DD132791A1 DD132791A1 (de) | 1978-11-01 |
| DD132791B1 true DD132791B1 (de) | 1982-05-26 |
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| DD132791A1 (de) | 1978-11-01 |
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