CZ70594A3 - Thiadiazinones - Google Patents

Thiadiazinones Download PDF

Info

Publication number
CZ70594A3
CZ70594A3 CZ94705A CZ70594A CZ70594A3 CZ 70594 A3 CZ70594 A3 CZ 70594A3 CZ 94705 A CZ94705 A CZ 94705A CZ 70594 A CZ70594 A CZ 70594A CZ 70594 A3 CZ70594 A3 CZ 70594A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
dihydro
ethyl
thiadiazin
formula
compound
Prior art date
Application number
CZ94705A
Other languages
English (en)
Inventor
Rochus Jonas
Michael Klockow
Hans-Jochen Schliep
Michael Wolf
Original Assignee
Merck Patent Gmbh
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Merck Patent Gmbh filed Critical Merck Patent Gmbh
Publication of CZ70594A3 publication Critical patent/CZ70594A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/15—Six-membered rings
    • C07D285/16—Thiadiazines; Hydrogenated thiadiazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Description

Thiadíazinony
Obžast techniky
I i
!
!
I
I
Vynález se týká thíadiazinonových derivátů obecného vzorce I
kde Γ 2
R a R nezávisle na sobě znamenají vždy H nebo A, a R^ znamenají vždy nezáviále na sobě -OH, -OA, -S-A, -SO-A, -SOg-A, Hal, methylendioxy, cykloalkyloxy se 3 až 7 atomy uhlíku nebo 0“^m Ii2m+1-kFk’
R^ znamená -NR R' nebo -N ^^2^n’ jedna skupina také nahrazena kyslíkem 6 7
R a R' nezávisle na sobě jsou H nebo A,
Q znamená alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,
A znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
Hal znamená F, Cl, Br nebo I
-2m znamená 1,2,3,4,5 nebo 6,.
n znamená 3,4,5 nebo 6 a k znamená 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 nebo 13, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
Thiadiazinony jsou známé například z DE 3719031A1.
Vynález řeší úlo#u nalézt nové sloučeniny a cennými vlastaostmi, zejména takové, které mohou být použity pro výrobu léčiv.
Bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické vlastnosti a mimoto dobrou snášenlivost.
Zejména vykazují potlačování fosfodiesterasy a mohou být použity pro léčbu ^astmatických chorob. Antiastmatická účinnost může být například stanovena metodou podle T.Olssona, Acta allergologica 26, 438-447 (1971). Dále sloučeniny vykazují cerebroprotektivní účinnost a mají jak antidepresivní tak antiflogistické vlastnosti.
Mohou být použity pro léčbu poruch paměti, jsou pozitivně inotropně i vasodilatačně účinné. Substance napomáhají tak prokrvení.
Vasodilatační účinnost a vliv na srdce může být např. prokázána na narkotizovaných nebo bdících psech, kočkách, opicích nebo morčatech, pozitivní inotropní účinnost také na izolovaných srdečních preparátech (např. předsíň, papi lární sval nebo perfundované celé srdce) krys, morčat, koček, psů, např. metodami, které jsou popsány v Arzneimittelforschung, sv.31 (I), č.1a(1981), str.141 až 170, nebo Schlieptem a spol. v 9. ^-ntérnational Congress of Pharmacol., Londýn, abstrakty přednášek 9B.
-3Mimoto vykazují substance antialergické vlastnosti.
Sloučeniny mohou být proto použity jako Účinné složky léčiv v humánní i veterinární mediciné.Dále je možno je použít k výrobě dalších účinných složek léčiv.
Podstata vynálezu
Podstatou vynálezu tedy jsou sloučeniny obecného vzorce I a způsob jejich výroby, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce II
se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
R5-Q-X (III) kde
R a Q mají již definované významy a
X znamená Cl, Br, OH nebo reakce schopnou esterifikovanou OH-skupinu,
-4nebo se
(IV) kde
R1, R2, R3, R4,
Q a X mají již definované významy, nechá reagovat s aminem obecného vzorce V
HNR6R7 (V) kde r6 a R7 mají již definované významy, nebo aminem obecného vzorce VI
HN (CH0) (VI) ___„ á n kde jedna CHg-skupina může také být nahrazena 0, n mé již definovaný význam, nebo »e sloučenina, která odpovídá vzorci I, ale místo R obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu, běžným způsobem alkyleuje,
-5a/nebo se popřípadě sloučenina, která odpovídá vzorci I, <· avšak místo a/nebo R^ obsahuje jednu nebo dvě volné OH-skupiny, zpracuje se sloučeninou vzorce R^-X popř. r4-X, kde r\ R^ a X mají již definované významy, a/nebo se báze obecného vzorce I zpracováním s kyselinou převede na svoji sůl.
Zbytky r\ R^, r\ E^, R^, Q a X jakož i parametry m, n a k, mají u vzorců I,II,III,IV, V a VI již uvedené významy, pokud v popise není uvedeno jinak.
Ve vzorcích je alkyl výhodně nerozvětvený, má výhodně 1,2,3 nebo 4 C-atomy a výhodně znamená methyl, dále výhodný je ethyl nebo propyl a isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, ale také n-pentyl nebo isopentyl.
Alkoxy je výhodně nerozvětvený, má výhodně 1,2 nebo 3 C-atomy a výhodně znamená methoxy, dále výhodně je ethoxy nebo propoxy, dále např. isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terč.butoxy, pentoxy nebo isopentoxy.
Alkylen je výhodně nerozvětvený a znamená výhodně methylen nebo butylen, zvláště výhodně ethylen a propylen.
2
Zbytky R a R znamenají výhodně jeden H zatímco druhý výhodně znamená propyl nebo butyl, zejména výhodně ale ethyl nebo methyl;
Zbytky RJ a R^ mohou být stejné nebo rozdílné a výhodně se nacházejí v poloze 3 nebo 4 fenylových kruhů. Nezávisle na sobě například znamenají hydroxy, -S-CH^, -SO-CH^, -SC^CH^, F, Cl, Br nebo I nebo společně methylendioxy. Zvláště výhodně však znamenají methoxy, ethoxy, propoxy nebo ale také fluor-, difluor-, trifluormethoxy-, 1-fluor-, 2-fluor, 1,2-difluor, 2,2difluor-, 1,2, 2-trifluor- nebo 2,2,2-trifluorethoxy.
-6κ
Zbytek R znamená výhodně methylamino, dimethylamino, ethylamino, methylethylamino, <3iethylamina nebo pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, zatímco mak znamenají výhodně vždy 1,2 nebo 3 a n znamená výhodně 4 nebo 5, přičemž jedna CH^-skupina může být nahrazena 0.
Podstatou vynálezu jsou zejména ty sloučeniny vzorce v
I, ve kterých alespoň jeden z uvedených zbytků má jedem z uvedených výhodných významů. Ngkteré výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími částečnými vzorci la až If*, které odpovídají vzorci I a kde blíže neoznačené zbytky mají význam· uvedený u vzorce I, kde však v la r3 a se nalézají v poloze 3- popř·. 4 fenylového kruhu a
R1 znamená ΕΓ, o
R znamená H nebo alkyl,
R^ znamená OA,
4 v lbe se nachází R a R v poloze 3 popř.4 fenylového kruhu a
R1 znamená Ξ,
R znamená methyl nebo ethyl,
R a R znamenají vždy OA, v lo R^ a R^ se nacházejí v poloze 3 popř.4 fenylového kruhu a r1 znamená H,
R znamená methyl nebo ethyl,
R^ znamená OA,
-7Λ
R znamená mono-, di- nebo trifluoralkoxy, v Id jsou R a r4 v poj.oze j popř·. 4 fenylového kruhu; a
R1 znamená H, o
R znamená methyl nebo ethyl,
R^ znamená OA,
4 v Ie jsou R a R v poloze 3- popř.4- fenylového kruhu a
Rl znamená II, o
R znamená methyl nebo ethyl,
R3 a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy OA nebo mono-, dx- nebo trifluoralkoxy a
R^-Q znamená 3-dimethylaminopropyl, 2-dimethylaminoethylr
3-methylaminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-ethylaminoprop.yl nebo 2-ethylaminoethyl, v If jsou R^ a R^ v poloze 3- popř. 4 fenylového kruhu a r! znamená H,
R znamená methyl nebo ethyl,
R^ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy OA nebo mono-, di- nebo trifluoralkoxy a
R -Q znamená p.yrrolidinoethyl, pyrrolidinopropyl, piperidinoeth.yl, piperidinopropyl, morfolinoethyl nebo morfolinopropyl.
Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit převážně o sobě známými metodami, které jsou popsány v literatuře (např. ve standardních praeeh jako je Houben-tfeyl, fliethoden der Organischen Chemie, Oďepg-Thieoe-Verlag, Stuttgart) a sice za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené
-8reakce známé a vhodné. Je ale také možno použít o sobě známých, zde blíže neuvedených variant přípravy.
3
Ve sloučeninách obecného vzorce II mají R , R , R a R4, uvedené významy, zejména ty, které jsou uváděny jako výhodné.
Ve sloučeninách obecného vzorce III představuje R -Q výhodně methylamino-, dimethylamino-, ethylamino-, diethylamino-, ethylmethylaminopropyl- nebo ethyl popř. pyrrolidino-, piperidino- nebo morfolinylethyl nebo -propyl, zatímco X znamená Cl, Br, OH nebo reakce schopnou esterifikovanou OH-skupinu. V případě, že X znamená reakce schopnou esterifikovanou OH-skupinu, je jí výhodně alkylsulfonyloxy s 1 až 6 C-atomy,např. methansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy se 6 -10 atomy uhlíku, např. benzen-, ptoluen- nebo 1- nebo 2-naftalensulfonyloxy.
Výchozí látky se mohou, je-li to žádoucí, také připravit in šita, to znamená, Že se z reakční směsi neizolují, ale použijí se přímo dále pro reakci na sloučeniny vzoroe I. Naopak je možno, reakci provádět ve stupních, při čemž je možn© Izolovat další meziprodukty.
Výchozí látky vzorců II a III jsou částečně známé'. Dokud nejsou známé, je možno je vyrobit o sobě známými metodami.
Thiazinony vzorce II a jejich výroba jsou např. popsány v německé patentové přihlášce P 4134893.
Sloučeniny vzorce III mohou bý například vyrobeny reakcí vhodných dihalogenalkanů s odpovídajícími primárními nebo sekundárními aminy. Déle je možno z odpovídajících aminoalkenů připravit funkční skupiny X anti-rúferkow nikowou adicí HX na dvojnou vazbu (X » halogen).Je možné
-9jestliže se vychází z odpovídajících aminoalkoholů, známý mi reakcemi, tyto esterifikovat, za vzniku například reakceschopných sloučenin s alkylsulfonyloxy- nebo arylsulf onyl oxy skupinami, jako např. na odpovídající mesyláty nebo tosyláty.
Podrobně se reakce thiadiazinonu vzorce II se sloučeninami vzorce III provádí za přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách mezi asi -20 a asi +150 °C, výhodně mezi 20 a 100 °C. Jako rozpouštědla jsou například vhodné uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen nebo mesitylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, trichlorethylen nebo chloirbenzen, alkoholy jako methanol, ethanol nebo isopropanol, glykol.y a glykolether jako je ethylenglykol, diethylen-r glykol, 2-methoxyethanol, nitrily jako je acetonitril, ethery jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako dimethylformamiď (DMF), sulfoxidy jako dimethylsulfoxiď. Jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.
Dále je možno sloučeninu obecného vzorce I vyrobit tak, že se sloučenina vzorce IV, kde Ε1, R2, R^, r\.
Q a X mají již uvedený význam, nechá reagovat s aminem· vzorce V nebo VI.
Sloučeniny vzorce IV mohou být také připraveny alkylací thiadiazinonú vzorce II o sobě známými a odborníkovi zřejmými metodami, kďe aminy vzorců V a VI obvykle představují známé sloučeniny, které jsou obchodně dostupné.
Dále je možno obvyklým způsobem alkylovat sloučeninu 5 která odpovídá vzorci I, ale místo R obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu.
-10Rovněž je možno sloučeninu, která odpovídá vzorci
I, ale místo R^ a/nebo R^ obsahuje jednu nebo dvě volné
OH skupiny?, nechat reagovat se sloučeninou vzorce R^-X 4 j 4 popř. R -X, kde R , R a X mají výše definované významy. Etherifikaoe OH-skupin se provádí o sobě známými metodami, které jsou popsány ve standardních praceh chemické literatury (např. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie?, Georg Thieme Verlag, Stuttgart nebo v Organic? Reactions, John Wiley and Sons Inc., New York), a sice za reakčních podmínek, které jsou známy pro uvedené reakce a jsou pro ně vhodné. Je také přitom možno použít o sobě známých, ale zde blíže nepopsaných variant způsobuu
Získaná báze? vzorce I může být kyselinou převedena na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Mohou být použity anorganické kyseliny např. kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny jako je? kyselina chlorovodíková liebo bromovodíková, fosforečné kyseliny jako je kyselina orthofosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfaminové, dále organické kyseliny, konkrétněji alifatické, alicyklické, aralifatioké, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo víoesytné karboxylové, sulfonové nebo kyseliny, obsahující síru jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salioylová, kyselina 2-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, methan- nebo ethansulfonová kyselina, 2-hydroxyethansulfonová kyselina, bennzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, naftalenmono- a disulfonové kyseliny, kyselina laurylsírová.
-1 1Volné béze obecného vzorce I mohou být, je-li to žádoucí, uvolněny ze svých solí zpracováním se silnými bázemi jako je hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný,
Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo víoe center asymetrie. 7 tomto případě jsou obvykle v racemické formě. Získané racemát.y mohou být rozděleny o sobě známými mechanickými nebo chemickými metodami. Výhodně se z racemické směsi reakcí s opticky aktivním dělícím prostředkem vytvoří diastereomery.
Přirozeně je rovněž možné' získat opticky aktivní sloučeniny vzorce I podle výše popsaných metoff, kde se použijí výchozí látky, které již jsou opticky aktivní.
Podstatou vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí pro? výrobu farmaceutických přípravků, zejména nechemickým v
způsobem. V nich se používají spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou a/nebo polokapalnou nosičovou nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami ve vhodné dávkové formě
Podstatou vynálezu jsou dále prostředky, zejména v
farmaceutické přípravky, obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné sole.
Přípravky mohou být používány jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně'. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické substance, které jsou vhodné pro enterální (např. orální), parenterální nebo topické aplikace a nereagují s novými sloučeninami, například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykol, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty jako je laktoza nebo škroby, stearát hořečnatý1, talek, vazelína. Pro — 1 2— orální podání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirup, štávy nebo kapky, k rektálnímu použití čípky, k parenterálnímu použití1 roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití soli, krémy nebo pudry. Nové sloučeniny mohou být také lyofilizovány a získané lyofilizáty např. použity pro výrobu injekčních preparátů. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahovat pomocné látky jako kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo zesítující činidla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací substance, barviva, chutové a/nebo aromatické látky. Mohou, je-li to žádoucí, obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek, např. jeden nebo* více vitaminů.
Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být použity pro potírání chorob, zejména astmatických chorob a srdeční insuficience jakož i při terapeutickém ošetřování lidského nebo zvířecího těla.
Substance podle vynálezu se přitom; obvykle podávají analogicky známým pozitivně inátropníar. účinným substancím,! B jako je např. Amrinon , nebo antias tma tikům jako je např. Atrovent , výhodně v dávkách mezi asi 1 a 100 mg, zejména mezi 2 a 20 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka činí výhodně mezi asi 0,02 a 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávka pro každého jednotlivého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti, : obecném zdravotním stavu, pohlaí,, na stravě, na momentu podání a jeho způsobu, na rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a obtížnosti jednotlivého onemocnění, které ja léčeno. Výhodná je orální aplikace. Ve srovnání s dosud v terapii srdeční insuficience používanými digitalisovými glykosídy vykazují sloučeniny vzorce I zlepšenou terapeutickou šíři a periferní úlevu.
-13V následujících příkladech obvyklé zpracování představuje:
Je-li to potřebné, přidá se voda nebo zředěný hydroxid3 sodný, extrahujme se organickým rozpouštědlem jako je ethylaoetát, chloroform nebo dichlormethan, oddělí, organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje, odpaří a čistí se ohromatografií a/nebo krystalizací.
Teploty uváděné již dříve i uváděné dále jsou udávány ve stupních celsia.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
Roztok 1,5 g 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu /připravítelný reakcí
1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-brombutan-1-onu s methylesterem kyseliny hydrazinthiomravenčí/ ve 30 ml dimethylformamidu (DMF) se smísí s 0,6 g- terč.butylátu draselného; a 30 minut se míchá. Potom se přidá roztok 3-chlorpropyldÍmethylaminu; v toluenu a tři hodiny se vaří. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zpracuje se jak je obvyklé a získá se 3-dimethylaminopropyl-5- (3,4-dimethoxyf enyl )-6-ethylJ,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 175°C (hydrochlorid).
Analogicky se získá reakcí 3-chlorpropyldimethylaminu s 5- (3-me thoxy-4-trif luorme thoxyf enyl )-6-eth.yl-3,6dih.ydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onem:
3-d ime th.ylaminopr opy 1-5-(3-me thoxy-4-trif luorme thoxyfenyl)-6-e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem:
-143-dimeth,ylaminopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-me thoxy-4-fluorme thoxyfeny1)-6-ethýl-3,6-d ihydro
1.3.4- thiadiazin-2-on0m:
3-dimethylaminopropyl-5-(3-me thoxy-4-f luorme thoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydr o-1 ,3,4-thiadiazin-2-onenrí 3-dimethylaminopropyl-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t. 139 °C (fumarét), s 5-/3-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-methoxyfenyl/-6-ethyl3,6-dih.ydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem ί 2-dimethylaminoe thyl-5-/3- (2,2,2-trifluorethoxy)-4methoxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin2- on, t.t. 155 °0 (fumarét), s 5-(3-f luorme thoxy-4-methoxyf enyl)-6-e th.yl-3,6-d ihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem|
3- dime thylaminiprop.y 1-5-(3-f luorme thoxy-4-aiethox.yfenyl)-6-ethyl/-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-methoxy-4-ethoxyfen.yl )-6-ethyl-3,6-dihydro1.3.4- thiadiazin-2-onem:
3-dimethylaminopropyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,t.t. 102 °C (fumarét), s 5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onem:
-153-dimeth.ylaminopropyl-5-(3-ethoxy-4-me thoxyf enyl )-6eth.yl-,3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 181 °'C (fumarát), s 5- (3-methoxy-4-hydroxyfen.yl )-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onem:
3-dimethylaminoprop,yl-5- (3-methoxy-4-h.ydrox.yfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 2
Analogicky příkladu 1 se reakcí 5-(3>4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 3-chlorpropyldimethylamine® získá 3-dimeth.ylaminopropyl-5(3,4-dime thoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 195 °C.
Analogicky se získá reakcí 2-chlorethyldimethylaminu s 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-onem:
2-d imethylaminoethyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem:
2-dime thylaminoethyl-5- (3-methoxy-4-trifluormethox.yfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5- (3-methoxy-4-difluormethoxyfen.yl)-6-ethy 1-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem:
2-dime thylaminoethyl-5- (3-methoxy-4-difluormethox,yfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
-16s 5- (3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem:
2-dime thylaminoe thyl-5- (3-me thoxy-4-f1 uorme thoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5- (3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl )-6-eth.y 1-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem·:
2-dimethylaminoe thy1-5-(3-dif1uorme thoxy-4-me thoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5^ (3-fluormethoxy-4-aiethoxyf enyl )-6-e thyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onem:
2-d ime thylamin oe thyl-5-(3-f1uo rme thoxy-4-me thoxyfenyl)-6-e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-οπ, s 5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1.3.4- thiadiazin.2-onem:
2-dimethyIaminoethyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on> s*.
s 5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethy1-3,6-dihydro1.3.4- thiadiazin-2-onemi
2-dimethylaminoethyl-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onemi
2-dimethylaminoethyl-5*(3-hydroxy-4-methoxyfenyl )-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 3
Roztok 2,3 g 3-niorfolinopropyl-5-(3“inethoxy-4hydroxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu (připravítelný reakcí í-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-17brom butan-1-onu s methylesterem kyseliny hydrazinthiomravenčí a následující reakcí s 1-chlor-3-morfolinopropanem/ v THF se vaří 2 hodiny po přídavku jednoho ekvivalentu 3-jod-1,1,2,2-3-pentafluorpropanu. Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakua a zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 3-morfolinopropyl-5-/3-methoxy-4(1,1 ,2,2,3-pentafluorpropoxy-fenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro1 ,3,4-thiadiazin-2-on.
Analogicky se získá etherifikací odpovídajícího mono- nebo dihydr ox.y-f enyl-1 ,3,4-thiadiazinonového derivátu polyfluoralkylhalogenidy:
3-dime thylaminopr opyl-5-(3-me thoxy-4-trif luorme thoxyf enyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
3-dime thylaminopropyl-5-(4-trif luorme thoxyf enyl )-3,6dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on,
3-dime thylaminoprop.yl-5-/3,4- bia- (dif luorme thoxy ίί eny 1/-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on,
3-dimethylaminopropyl-5-/3-methox.y-4-(i , 1,2-trifluore thoxy )f enyl/-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
3- dimethylaminopropyl-5-/3»4-bis- (chlorme thoxy )-fenyl/3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
Příklad 4
Analogicky příkladu 1 se získá reakcí 5-(3-methoxy4- fluormethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin 2-ona s 1 -chlor-3-morfolinpropanem 3-morfolinopropyl-5-(3 me thoxy-4-f luorme thoxyf enyl) -6-e th.yl-3,6-dihydro-1 ,3,4-18thiadiazin-2-on.
Analogicky se získá reakcí
5- (3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)_6-ethyl-3»6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem;: 3-morfolinopropyl-5-(3-methoxy~4-trifluormethoxy-fenyl )6- ethyl-3>6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-me thoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem: 3-piperidinopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)—
6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-(3,4-dime thoxyf enyl )-6.-ethyI-3»,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem: 3-morfolinopropyl-5- (3>4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl3.6- dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 136 °C(oxalát),
5- (3,4-dime thoxyfenyl) -6-e thyl-3,6-dih.ydr o-1,3,4-thiadiazift
2- onu s 1-chlor-3-piperidinopropanemí
3- piperidinopropyl-5- (3,4-dime thoxyf enyl )-6-ethyl3.6- dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 121 °C (oxalát),
5- (3,4-dime thoxyf enyl )-6-e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-pyrrolidinopropanemÍ 3-pyrrolidinopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-(3-aethoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem: 3-morfolinoprop,yl-5- (3-me thoxy -4-e thoxyf enyl )-6-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 157 °C (fumarát),
-195- (3-methoxy-4-e thoxyf enyl )-6-eth,y 1-3,6-dihydro-1 ,3,4 thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem: 3-piperidinopropyl-5- (3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 134 °C (fumarát),
5- (3-methoxy-4-e thoxyf enyl)-6-e thyl-3,6-dihydro-1 ,3,4thiadiazin-2-onffihSB 1 -chlor-J-pyrrolidinopropanem: 3-p.yrrolidinoprop.yl-5- (3-methoxy-4-ethoxyf enyl )-6e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-e thoxy-4-me thoxyf enyl)-6-e thyl-3,6-dihydro-1 ,3,4thiadiazin-2-onu s 1 -chlor-3-morfolinopropanem; 3-morfolinopropyl-5-(3-ethoxy-4-oiethoxyfenyl)-6>-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 190 °U (fumarát),
5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl )-6-e thyl-3,6-dihydro-1 ,3,4thiadiazin_2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem·: 3-piperidinopropyl-5- (3-ethoxy-4-me thoxyf enyl )-6-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 165 °G ífumarát),
5- (3-®ethox.y-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem: 3-morfolinopropyl-5- (3-®ethoxy-4-difluorme thoxyf enyl )6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 118 °G (fumarát),
5- (3-difluormethox.y-4-me thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro1 ,3»-4Trthiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem·: 3-piperidinopropyl-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl )6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 104 °G (hydrochlorid),
-205- (3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-pyrrolidinopropanem:
3-pyrrolidinoprop.yl-5- (3-me thoxy-4-d ifluorme thoxyf enyl)
6- ethyl-J,6-dihydro-1,3,4-thoadiazin-2-on,
5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem: 3-morfolinopropy1-5- (3-tnethoxy-4-fluormethox,yf enyl )6-e thyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6.-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem: 3-piperidinopropyl-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chloe-3-p.yrrolidinopropanem: 3-pyrroliďinopropyl-5- (3-methoxy-4-fluorme thoxyf enyl) 6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-niethoxy-4-difluormethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem:
3-morfolinoprop.yl-5- (3-aethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-methox.y-4-difluormethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem:
3-piperidinopropyl-5- (3-nie thoxy-4-dif luorme thoxyfenyl)-6-e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
-215- (3-methoxy-4-dif luorme thoxyf envl )-6-eth.yl-3,6dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-pyrrolodinopropanem:
3-pyrrolidinopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyf enyl )-6-ethyl-3,θ-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-/3-(2,2,2-trif luorethox.y )-4-methoxyfenyl/-6-eth.yl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem:
3-piperidincpropyl-5-/3-(2,2,2-trifluorethoxy)-4me thoxyf en.yl/-6-:.e thy 1-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2 on, t.t. 142 °C (fumarát),
5-/3- (2,2,2-trifluorethoxy)-4-methoxyfenyl/-6.-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3morfolinopropanemr
3-morf olinopr opyl-5-/3- (2,2,2-trifluorethoxy)-4methoxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin2-on, t.t. 162 °C (fumarát).
Příklad 5Analogicky příkladu 4 se získá reakcí 5-(3-aethoxy?4- f luorme thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem 2-morfolinoethyl—
5- (3-me thoxy-4-fluormethoxyf enyl)-6-ethyl-3,6 -dihydro1,3,4-thiadiazin-2-on.
Analogicky se získá reakcí
5- (3-me t hoxy-4-1 r if 1 uo rme thoxy f eny 1) - 6-e thy 1-3,6-dihyďro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem:
2-morfolinoethyl-5- (3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
-225- (3-®ethoxy-4-difluormethox,yf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro
1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-piperidinoethanem: 2-piperidinoethyl-5-(3-®ethoxy-4-difluormethox.yfenyl)6- ethy1-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem:
2-morfolinoethyl-5- (3,4-dimethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3,4-dime thoxyf enyl )-6-e th.yl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1 -chlor—2-piperiďinoethanem: 2-piperidinoethyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-(3,4-dime thoxyf enyl )-6-e th.yl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazi.n-2-onu s 1-chlor-2-pyrrolidinoethanem: 2-p.yrrolidinoethyl-5- (3,4-dime thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-(3-methoxy-4-βthoxyfenyl)-6-ethy1-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-onu* s 1-chlor-2-morfolinoethanem:
2-morf olinoethyl-5- (3-methoxy-4-e thoxyf enyl )-6^-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-piperidinoethanem: 2-piperidinoethyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
-235- (3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3,4thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-pyrrolidinoethem: 2-pyrrolidinoethyl-5- (3-methoxy-4-ethoxyfenyl )-6.-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-methoxy-4-difluormethox.yfenyl )-6-ethyl-3,6-dihydro
1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem: 2-morfolinoe thyl- 5- (3-me thoxy-4-difluorme thoxyfeny1) 6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-methoxy-4-dif luorme thoxyf enyl)-6-e thyl-3,6-dihydro
1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-piperidinoethanem: 2-piperidinoeth,yl-5- (3-me thoxy-4-dif luorme thoxyf enyl )6- ethyl-3,-6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-methox.y-4-difluorme thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro
1.3.4- thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-pyrrolidinoethanem: 2-pyrrolidinoeth.yl-5- (3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl )6- e thyl-3,6-dih.ydro-1,3,4-thiadíazin-2-on,
5_ (3-me thoxy-4-f luorme thoxyf enyl )-6-e thy 1-3,6-dihydro1.3.4— thiadiazin—2—onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem: 2-morfolinoethyl-5-(3-me thoxy-4-flnořmethoxyfenyl)6-e th.y 1-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-me thoxy-4-f luorme thoxyf enyl)-6-e thy 1-3,6-dihydro1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-piperidinoethanem: 2-piperidinoethyX-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5_ (3-aie thoxy-4-f luorme thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-pyrrolidinoethanem: 2-pyrrolidinoeth.yl-5- (3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)6- ethyl-3,6-dih.ydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on,
-245-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenylj-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem: 2-morfolinoethyl-5- (3-methox.y-4-difluormetho'xyfen,yl )-6e th.yl-3>6-dihydr o-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-methox,y-4-čifluormethoxyfen.yl )-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-piperidinoethanemí 2-piperidinoethy1-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
5- (3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro.1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-pyrrolidinoethanemí 2-pyrrolidinoethyl-5-(3-®ethoxy-4-difluormethoxyfenyl)6- ethyl-3 , 6-dihydro-1,3,4-thiadiazln-2-on.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků .
Příklad A: Injekční lahvička
Roztok 100 tg 3-dimeth,ylaminopropyl-5-(3»4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinonu a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného; ve 3 1 dvakrát destilované vody se upraví na hodnotu pH 6,5 2N~ kyselinou chlorovodíkovou’, sterilně zfiltruje, rozplní do injekčních lahviček, lyofilizuje za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá injekční lahvičky obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad B: Šípky
Roztaví se směs 20 g 3-dimeth.ylaminopropyl-5(3,4-dimethoxyf enyl )-3,6-dihydro-»1,3,4-thiadiazin-2-onu
-25se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad G: Roztok
Připraví se roztok z 1 g 3-piperidinapropyl-5-(3methoxy-4-difluormethoxyf enyl )-6-ethy 1-3,6-dihydro-1 ,3,4thiadiazin-2-onu, 9,38 g NaffgPO^HgO, 28,48 g- Na^HPO^xIS H^O a 0,1 g benzalkoniumchloriďu v 940 ml dvakrát destilované vody. pH se nastaví na 6,8, doplní se do 1 litru, a sterilizuje se ozářením. Tento roztok může být použit ve formě očních kapek.
Příklad D: Mast
Smísí se 500 mg 3-morfolinopropy 1-5-(3-methoxy-4difluorme thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3.,4-thiadiazin2-onu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.
Příklad E: Tablety
Směs 1 kg 3-pyrrolidinopropyl-5-(3-methoxy-4fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin2-onu, 4 kg laktozy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg talku a Oj kg stearátu hořečnatého se běžným způsobem slisuje do tablet, kde každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad F: Dražé
Analogicky příkladu E se slisují tablety, které se potom obvyklým způsobem potáhnou potahem ze sacharozy, bramborového škrobu, talku, tragantu a barviva.
-26Příklad G: Kapsle kg 3-pyrrolidinopr0pyl-5-(3-m®thox.y-4-fluormethox.yfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu se obvyklým způsobem naplní do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad H: Ampule
Roztok 1 kg; 3-pyrrolidinopropyl-5-(3-methoxy-4fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, naplní do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Analogicky je možno připravit všechny uvedené farmaceutické přípravky, které obsahují jednu nebo více účinných látek vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných adičnich solí s kyselinami.

Claims (7)

  1. PATENTOVÉ N A*R O K Y yos-^if • nad
    A i DIN .1 SVÍ A ú!-i 3/\ OA S λ'/ί Obd avy a
    1 . Thiadiazinonové deriváty obecného vzorce I |
    01§0Q g s l i n •f · 3 (I) kde
    R1 a R^ znamenají nezávisle na sobě vždy H nebo A,
    R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě vždy -OH, -OA,
    -S-A, -SO-A, -SOg-A, Hal, methylendioxy, cykloalkyloxy se 3 až 7 atomy uhlíku neb.o °~GmH2m+1-kFk*
    R^ znamená -NR^R^ nebo kde m^e CH'2skupina také být nahrazena kyslíkem,
    6 7
    R a R' znamenají nezávisle na sobě vždy H nebo A,
    Q znamená alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,
    A znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,
    Hal znamená F, Cl, 3r nebo I,
    -28m má hodnotu 1,2,3,4,5 nebo 6, n má hodnotu 3,4,5 nebo 6 a k má hodnotu 1,2,3,4,5,6,7,.8,9,10,11,12 nebo 13, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
  2. 2. Čistý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
  3. 3. a) 3-dimethylamino-propyl-5-(3,4-dimethoxyáFenyD6-e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    b) 3-dimethylamino-propyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    c) 3-dimethylamino-ethyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)6-ethy1-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,
    d) 3-piperidinopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,j
    e) 3-morfolinopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
  4. 4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 jakož i jejich solí, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce II
    -29(II) kde
    10 7 4
    R' , R, RJ a R mají již dříve uvedené významy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III
    R5 -Q-X (III) kde
    R^ a Q mají uvedené významy a
    X znamená Cl, Br, OH nebo reakce schopnou esterifikova nou OH-skupinu, nebo že se sloučenina obecného vzorce IV i
    X
    -30kde
    R1, R^, R^, R4, Q a X mají dříve uvedené významy, nechá reagovat s aminem obecného vzorce V
    HNR6R7 (V)
  5. 6 7 kde R a R' mají dříve uvedené významy, nebo s aminem obecného vzorce VI (VI) kde také jedna skupina 0¾ může být nahrazena kyslíkem? a kde n má již uvedený význam, nebo se sloučenina, která odpovídá vzorci I, ale místo R obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu?, obvyk lým způsobem alkyluje, a/nebo se popřípadě sloučenina, která odpovídá vzorci I, avšak místo R^ a/nebo R4 obsahuje jednu nebo dvě volné OR-skupiny, nechá reagovat se sloučeninou vzorce R^-X popřípadě R4-X, kde r\ R4 a X mají uvedené významy a/nebo se báze obecného vzorce I převede zpracováním s kyselinou na svoji sůl.
    -315:. Způsob výroby farmaceutických přípravků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 1 podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polopevnou nosičovou nebo pomocnou látkou převede na vhodnou dávkovou formu.
    6. farmaceutický přípravek, vyznačující s e t í m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jednu z jejích fyziologicky přijatelnýco solí.
  6. 7. Použití některé ze sloučenin vzorce I podle nároku 1 a/nebo některé z jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro potírání chorob.
  7. 8·»---Použití—sloučením obecného vzorec I a/nebo jojíoh/ ^fyziologicky přijatelných suli při potíráni ohorob»/
CZ94705A 1993-04-01 1994-03-25 Thiadiazinones CZ70594A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4310699A DE4310699A1 (de) 1993-04-01 1993-04-01 Thiadiazinone

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ70594A3 true CZ70594A3 (en) 1994-12-15

Family

ID=6484473

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ94705A CZ70594A3 (en) 1993-04-01 1994-03-25 Thiadiazinones

Country Status (12)

Country Link
US (1) US5434149A (cs)
EP (1) EP0618201A1 (cs)
JP (1) JPH072812A (cs)
CN (1) CN1101644A (cs)
AU (1) AU675488B2 (cs)
CA (1) CA2120301A1 (cs)
CZ (1) CZ70594A3 (cs)
DE (1) DE4310699A1 (cs)
HU (1) HUT70543A (cs)
NO (1) NO941150L (cs)
SK (1) SK38594A3 (cs)
TW (1) TW310326B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19500558A1 (de) * 1995-01-11 1996-07-18 Merck Patent Gmbh 3-Alkoxycarbonyl-thiadiazinone
DE19502699A1 (de) * 1995-01-28 1996-08-01 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-thiadiazinone
DE19533975A1 (de) * 1995-09-14 1997-03-20 Merck Patent Gmbh Arylalkyl-diazinone
AU2001284792A1 (en) * 2000-08-10 2002-02-25 Cold Spring Harbor Laboratory Augmented cognitive training
US8153646B2 (en) * 2000-08-10 2012-04-10 Dart Neuroscience (Cayman) Ltd. Phosphodiesterase 4 inhibitors for cognitive and motor rehabilitation
JP2004521928A (ja) * 2001-02-12 2004-07-22 メルク　パテント　ゲゼルシャフト　ミット　ベシュレンクテル　ハフトング ４型ホスホジエステラーゼ阻害剤の心筋疾患における使用
DE10150517A1 (de) * 2001-10-12 2003-04-17 Merck Patent Gmbh Verwendung von Phosphodiesterase IV-Inhibitoren
HUP0401984A3 (en) * 2001-10-31 2005-06-28 Merck Patent Gmbh Use of type 4 phosphodiesterase inhibitors for preparation of pharmaceutical compositions and combination with other active ingredients
WO2005075456A1 (en) 2004-02-04 2005-08-18 Altana Pharma Ag 2-(piperidin-4-yl) -4, 5-dihydro-2h-pyridazin-3-one derivatives as pde4 inhibitors
US20080227790A1 (en) * 2004-02-04 2008-09-18 Altana Pharma Ag Pyridazinone Derivatives and their Use as Pde4 Inhibitors
DE102007041115A1 (de) * 2007-08-30 2009-03-05 Merck Patent Gmbh Thiadiazinonderivate

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS4413713Y1 (cs) * 1967-04-26 1969-06-09
JPS54135785A (en) * 1978-04-12 1979-10-22 Yoshitomi Pharmaceut Ind Ltd Pyridazinone derivative and its preparation
US4495185A (en) * 1981-11-12 1985-01-22 Imperial Chemical Industries, Plc 1,2,4-Triazin-3(2H) ones
US4489074A (en) * 1982-11-12 1984-12-18 Imperial Chemical Industries, Plc 1,3,4-Thiadiazin-2-ones
EP0478195B1 (en) * 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides

Also Published As

Publication number Publication date
DE4310699A1 (de) 1994-10-06
HUT70543A (en) 1995-10-30
CN1101644A (zh) 1995-04-19
NO941150D0 (no) 1994-03-29
EP0618201A1 (de) 1994-10-05
JPH072812A (ja) 1995-01-06
TW310326B (cs) 1997-07-11
CA2120301A1 (en) 1994-10-02
SK38594A3 (en) 1994-12-07
HU9400934D0 (en) 1994-06-28
AU5798394A (en) 1994-10-06
NO941150L (no) 1994-10-03
US5434149A (en) 1995-07-18
AU675488B2 (en) 1997-02-06

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI791511B (zh) 細胞凋亡誘導劑
KR101454936B1 (ko) Ｂｃｌ 단백질과 결합 파트너의 상호작용을 억제하기 위한 화합물 및 방법
EP1277738B1 (en) Condensed heteroaryl derivatives
JPH04230681A (ja) １，４‐ベンゾチアゼピン誘導体
UA45325C2 (uk) Бензонітрили та бензофториди, спосіб їх одержання, фармацевтична композиція, спосіб її отримання, спосіб боротьби з захворюваннями
EP4188383A1 (en) Sos1 inhibitors
WO2008038175A2 (en) Dithiolopyrrolones compounds and their therapeutic applications
CZ70594A3 (en) Thiadiazinones
MX2008007687A (es) Compuestos y métodos para inhibir la interacción de proteínas bcl con compañeros enlazantes.
WO2002016369A2 (en) Novel macrocycles and uses thereof
KR100384726B1 (ko) 아릴알킬-티아디아지논유도체
EP1507534A2 (en) Compounds, compositions and methods
JP2010095550A (ja) キノリン誘導体
KR20150060610A (ko) 다이하이드로피리미딘 유도체의 결정질 형태
JPH04330078A (ja) 抗緑内障剤としての置換チエノ［２，３−ｂ］［１，４］チアジン−６−スルホンアミド類
CA1207774A (en) 1-phenylindazol-3-one compounds, a method of preparing them and pharmaceutical compositions containing these compounds
CZ263692A3 (en) Thiadiazinones, process of their preparation and pharmaceutical compositions based thereon
CZ321095A3 (en) Heterocyclic compounds
IE903975A1 (en) 4-amidino chroman and 4-amidino pyrano (3,2-c) pyridine derivatives, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US3729477A (en) Certain 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamides
HU205931B (en) Process for producing pyrrolo-pyrimidine derivatives and pharmaceutically acceptable salts thereof and pharmaceutical compositions containing them as active components
CN101120004A (zh) 用作抗感染剂的8a,9-二氢-4a-h-异噻唑[5,4-b]喹啉-3,4-二酮及相关化合物
SK399A3 (en) Benzo[g]quinoline derivatives, process for their preparation, pharmaceutical composition containing same and their use
JP3068175B2 (ja) イソチアゾロ〔５，４―ｂ〕ピリジン誘導体
DK167064B1 (da) Thienooe2,3-baafuran-2-sulfonamid og farmaceutisk praeparat indeholdende en saadan forbindelse