CZ70594A3

CZ70594A3 - Thiadiazinones

Info

Publication number: CZ70594A3
Application number: CZ94705A
Authority: CZ
Inventors: Rochus Jonas; Michael Klockow; Hans-Jochen Schliep; Michael Wolf
Original assignee: Merck Patent Gmbh
Priority date: 1993-04-01
Filing date: 1994-03-25
Publication date: 1994-12-15
Also published as: US5434149A; CN1101644A; EP0618201A1; AU5798394A; SK38594A3; NO941150L; CA2120301A1; NO941150D0; HU9400934D0; HUT70543A; JPH072812A; TW310326B; AU675488B2; DE4310699A1

Description

Thiadíazinony

Obžast techniky

I i

!

I

Vynález se týká thíadiazinonových derivátů obecného vzorce I

kde Γ 2

R a R nezávisle na sobě znamenají vždy H nebo A, a R^ znamenají vždy nezáviále na sobě -OH, -OA, -S-A, -SO-A, -SOg-A, Hal, methylendioxy, cykloalkyloxy se 3 až 7 atomy uhlíku nebo ⁰“^_m ^Ii2m+1-k^Fk’

R^ znamená -NR R' nebo -N ^^2^n’ jedna skupina také nahrazena kyslíkem 6 7

R a R' nezávisle na sobě jsou H nebo A,

Q znamená alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

A znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal znamená F, Cl, Br nebo I

-2m znamená 1,2,3,4,5 nebo 6,.

n znamená 3,4,5 nebo 6 a k znamená 1,2,3,4,5,6,7,8,9,10,11,12 nebo 13, a jejich fyziologicky přijatelné soli.

Thiadiazinony jsou známé například z DE 3719031A1.

Vynález řeší úlo#u nalézt nové sloučeniny a cennými vlastaostmi, zejména takové, které mohou být použity pro výrobu léčiv.

Bylo nalezeno, že sloučeniny obecného vzorce I vykazují cenné farmakologické vlastnosti a mimoto dobrou snášenlivost.

Zejména vykazují potlačování fosfodiesterasy a mohou být použity pro léčbu ^astmatických chorob. Antiastmatická účinnost může být například stanovena metodou podle T.Olssona, Acta allergologica 26, 438-447 (1971). Dále sloučeniny vykazují cerebroprotektivní účinnost a mají jak antidepresivní tak antiflogistické vlastnosti.

Mohou být použity pro léčbu poruch paměti, jsou pozitivně inotropně i vasodilatačně účinné. Substance napomáhají tak prokrvení.

Vasodilatační účinnost a vliv na srdce může být např. prokázána na narkotizovaných nebo bdících psech, kočkách, opicích nebo morčatech, pozitivní inotropní účinnost také na izolovaných srdečních preparátech (např. předsíň, papi lární sval nebo perfundované celé srdce) krys, morčat, koček, psů, např. metodami, které jsou popsány v Arzneimittelforschung, sv.31 (I), č.1a(1981), str.141 až 170, nebo Schlieptem a spol. v 9. ^-ntérnational Congress of Pharmacol., Londýn, abstrakty přednášek 9B.

-3Mimoto vykazují substance antialergické vlastnosti.

Sloučeniny mohou být proto použity jako Účinné složky léčiv v humánní i veterinární mediciné.Dále je možno je použít k výrobě dalších účinných složek léčiv.

Podstata vynálezu

Podstatou vynálezu tedy jsou sloučeniny obecného vzorce I a způsob jejich výroby, který se vyznačuje tím, že sloučenina obecného vzorce II

se nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R⁵-Q-X (III) kde

R a Q mají již definované významy a

X znamená Cl, Br, OH nebo reakce schopnou esterifikovanou OH-skupinu,

-4nebo se

(IV) kde

R¹, R², R³, R⁴,

Q a X mají již definované významy, nechá reagovat s aminem obecného vzorce V

HNR⁶R⁷ (V) kde r6 a R⁷ mají již definované významy, nebo aminem obecného vzorce VI

HN (CH₀) (VI) ___„ á n kde jedna CHg-skupina může také být nahrazena 0, n mé již definovaný význam, nebo »e sloučenina, která odpovídá vzorci I, ale místo R obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu, běžným způsobem alkyleuje,

-5a/nebo se popřípadě sloučenina, která odpovídá vzorci I, <· avšak místo a/nebo R^ obsahuje jednu nebo dvě volné OH-skupiny, zpracuje se sloučeninou vzorce R^-X popř. r4-X, kde r\ R^ a X mají již definované významy, a/nebo se báze obecného vzorce I zpracováním s kyselinou převede na svoji sůl.

Zbytky r\ R^, r\ E^, R^, Q a X jakož i parametry m, n a k, mají u vzorců I,II,III,IV, V a VI již uvedené významy, pokud v popise není uvedeno jinak.

Ve vzorcích je alkyl výhodně nerozvětvený, má výhodně 1,2,3 nebo 4 C-atomy a výhodně znamená methyl, dále výhodný je ethyl nebo propyl a isopropyl, butyl, isobutyl, sek.butyl, terč.butyl, ale také n-pentyl nebo isopentyl.

Alkoxy je výhodně nerozvětvený, má výhodně 1,2 nebo 3 C-atomy a výhodně znamená methoxy, dále výhodně je ethoxy nebo propoxy, dále např. isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sek.butoxy, terč.butoxy, pentoxy nebo isopentoxy.

Alkylen je výhodně nerozvětvený a znamená výhodně methylen nebo butylen, zvláště výhodně ethylen a propylen.

2

Zbytky R a R znamenají výhodně jeden H zatímco druhý výhodně znamená propyl nebo butyl, zejména výhodně ale ethyl nebo methyl;

Zbytky R^J a R^ mohou být stejné nebo rozdílné a výhodně se nacházejí v poloze 3 nebo 4 fenylových kruhů. Nezávisle na sobě například znamenají hydroxy, -S-CH^, -SO-CH^, -SC^CH^, F, Cl, Br nebo I nebo společně methylendioxy. Zvláště výhodně však znamenají methoxy, ethoxy, propoxy nebo ale také fluor-, difluor-, trifluormethoxy-, 1-fluor-, 2-fluor, 1,2-difluor, 2,2difluor-, 1,2, 2-trifluor- nebo 2,2,2-trifluorethoxy.

-6κ

Zbytek R znamená výhodně methylamino, dimethylamino, ethylamino, methylethylamino, <3iethylamina nebo pyrrolidino, piperidino nebo morfolino, zatímco mak znamenají výhodně vždy 1,2 nebo 3 a n znamená výhodně 4 nebo 5, přičemž jedna CH^-skupina může být nahrazena 0.

Podstatou vynálezu jsou zejména ty sloučeniny vzorce v

I, ve kterých alespoň jeden z uvedených zbytků má jedem z uvedených výhodných významů. Ngkteré výhodné skupiny sloučenin mohou být vyjádřeny následujícími částečnými vzorci la až If*, které odpovídají vzorci I a kde blíže neoznačené zbytky mají význam· uvedený u vzorce I, kde však v la r3 a se nalézají v poloze 3- popř·. 4 fenylového kruhu a

R¹ znamená ΕΓ, o

R znamená H nebo alkyl,

R^ znamená OA,

4 v lbe se nachází R a R v poloze 3 popř.4 fenylového kruhu a

R¹ znamená Ξ,

R znamená methyl nebo ethyl,

R a R znamenají vždy OA, v lo R^ a R^ se nacházejí v poloze 3 popř.4 fenylového kruhu a r1 znamená H,

R znamená methyl nebo ethyl,

R^ znamená OA,

-7Λ

R znamená mono-, di- nebo trifluoralkoxy, v Id jsou R _{a r}4 _{v po}j._oze j popř·. 4 fenylového kruhu; a

R¹ znamená H, o

R znamená methyl nebo ethyl,

R^ znamená OA,

4 v Ie jsou R a R v poloze 3- popř.4- fenylového kruhu a

Rl znamená II, o

R znamená methyl nebo ethyl,

R3 a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy OA nebo mono-, dx- nebo trifluoralkoxy a

R^-Q znamená 3-dimethylaminopropyl, 2-dimethylaminoethyl_r

3-methylaminopropyl, 2-methylaminoethyl, 3-ethylaminoprop.yl nebo 2-ethylaminoethyl, v If jsou R^ a R^ v poloze 3- popř. 4 fenylového kruhu a r! znamená H,

R znamená methyl nebo ethyl,

R^ a R^ nezávisle na sobě znamenají vždy OA nebo mono-, di- nebo trifluoralkoxy a

R -Q znamená p.yrrolidinoethyl, pyrrolidinopropyl, piperidinoeth.yl, piperidinopropyl, morfolinoethyl nebo morfolinopropyl.

Sloučeniny obecného vzorce I je možno připravit převážně o sobě známými metodami, které jsou popsány v literatuře (např. ve standardních praeeh jako je Houben-tfeyl, fliethoden der Organischen Chemie, Oďepg-Thieoe-Verlag, Stuttgart) a sice za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené

-8reakce známé a vhodné. Je ale také možno použít o sobě známých, zde blíže neuvedených variant přípravy.

3

Ve sloučeninách obecného vzorce II mají R , R , R a R^4, uvedené významy, zejména ty, které jsou uváděny jako výhodné.

Ve sloučeninách obecného vzorce III představuje R -Q výhodně methylamino-, dimethylamino-, ethylamino-, diethylamino-, ethylmethylaminopropyl- nebo ethyl popř. pyrrolidino-, piperidino- nebo morfolinylethyl nebo -propyl, zatímco X znamená Cl, Br, OH nebo reakce schopnou esterifikovanou OH-skupinu. V případě, že X znamená reakce schopnou esterifikovanou OH-skupinu, je jí výhodně alkylsulfonyloxy s 1 až 6 C-atomy,např. methansulfonyloxy nebo arylsulfonyloxy se 6 -10 atomy uhlíku, např. benzen-, ptoluen- nebo 1- nebo 2-naftalensulfonyloxy.

Výchozí látky se mohou, je-li to žádoucí, také připravit in šita, to znamená, Že se z reakční směsi neizolují, ale použijí se přímo dále pro reakci na sloučeniny vzoroe I. Naopak je možno, reakci provádět ve stupních, při čemž je možn© Izolovat další meziprodukty.

Výchozí látky vzorců II a III jsou částečně známé'. Dokud nejsou známé, je možno je vyrobit o sobě známými metodami.

Thiazinony vzorce II a jejich výroba jsou např. popsány v německé patentové přihlášce P 4134893.

Sloučeniny vzorce III mohou bý například vyrobeny reakcí vhodných dihalogenalkanů s odpovídajícími primárními nebo sekundárními aminy. Déle je možno z odpovídajících aminoalkenů připravit funkční skupiny X anti-rúferkow nikowou adicí HX na dvojnou vazbu (X » halogen).Je možné

-9jestliže se vychází z odpovídajících aminoalkoholů, známý mi reakcemi, tyto esterifikovat, za vzniku například reakceschopných sloučenin s alkylsulfonyloxy- nebo arylsulf onyl oxy skupinami, jako např. na odpovídající mesyláty nebo tosyláty.

Podrobně se reakce thiadiazinonu vzorce II se sloučeninami vzorce III provádí za přítomnosti nebo nepřítomnosti inertního rozpouštědla při teplotách mezi asi -20 a asi +150 °C, výhodně mezi 20 a 100 °C. Jako rozpouštědla jsou například vhodné uhlovodíky jako je benzen, toluen, xylen nebo mesitylen, halogenované uhlovodíky jako je dichlormethan, trichlorethylen nebo chloirbenzen, alkoholy jako methanol, ethanol nebo isopropanol, glykol.y a glykolether jako je ethylenglykol, diethylen-r glykol, 2-methoxyethanol, nitrily jako je acetonitril, ethery jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako dimethylformamiď (DMF), sulfoxidy jako dimethylsulfoxiď. Jsou také vhodné směsi těchto rozpouštědel.

Dále je možno sloučeninu obecného vzorce I vyrobit tak, že se sloučenina vzorce IV, kde Ε¹, R², R^, r\.

Q a X mají již uvedený význam, nechá reagovat s aminem· vzorce V nebo VI.

Sloučeniny vzorce IV mohou být také připraveny alkylací thiadiazinonú vzorce II o sobě známými a odborníkovi zřejmými metodami, kďe aminy vzorců V a VI obvykle představují známé sloučeniny, které jsou obchodně dostupné.

Dále je možno obvyklým způsobem alkylovat sloučeninu 5 která odpovídá vzorci I, ale místo R obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu.

-10Rovněž je možno sloučeninu, která odpovídá vzorci

I, ale místo R^ a/nebo R^ obsahuje jednu nebo dvě volné

OH skupiny?, nechat reagovat se sloučeninou vzorce R^-X 4 j 4 popř. R -X, kde R , R a X mají výše definované významy. Etherifikaoe OH-skupin se provádí o sobě známými metodami, které jsou popsány ve standardních praceh chemické literatury (např. Houben-Weyl, Methoden der Organischen Chemie?, Georg Thieme Verlag, Stuttgart nebo v Organic? Reactions, John Wiley and Sons Inc., New York), a sice za reakčních podmínek, které jsou známy pro uvedené reakce a jsou pro ně vhodné. Je také přitom možno použít o sobě známých, ale zde blíže nepopsaných variant způsobuu

Získaná báze? vzorce I může být kyselinou převedena na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto reakci jsou vhodné kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné soli. Mohou být použity anorganické kyseliny např. kyselina sírová, halogenovodíkové kyseliny jako je? kyselina chlorovodíková liebo bromovodíková, fosforečné kyseliny jako je kyselina orthofosforečná, kyselina dusičná, kyselina sulfaminové, dále organické kyseliny, konkrétněji alifatické, alicyklické, aralifatioké, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo víoesytné karboxylové, sulfonové nebo kyseliny, obsahující síru jako je kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethyloctová, kyselina malonová, kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jablečná, kyselina benzoová, kyselina salioylová, kyselina 2-fenylpropionová, kyselina citrónová, kyselina glukonová, kyselina askorbová, kyselina nikotinová, kyselina isonikotinová, methan- nebo ethansulfonová kyselina, 2-hydroxyethansulfonová kyselina, bennzensulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina, naftalenmono- a disulfonové kyseliny, kyselina laurylsírová.

-1 1Volné béze obecného vzorce I mohou být, je-li to žádoucí, uvolněny ze svých solí zpracováním se silnými bázemi jako je hydroxid sodný nebo draselný, uhličitan sodný nebo draselný,

Sloučeniny obecného vzorce I mohou obsahovat jedno nebo víoe center asymetrie. 7 tomto případě jsou obvykle v racemické formě. Získané racemát.y mohou být rozděleny o sobě známými mechanickými nebo chemickými metodami. Výhodně se z racemické směsi reakcí s opticky aktivním dělícím prostředkem vytvoří diastereomery.

Přirozeně je rovněž možné' získat opticky aktivní sloučeniny vzorce I podle výše popsaných metoff, kde se použijí výchozí látky, které již jsou opticky aktivní.

Podstatou vynálezu je dále použití sloučenin obecného vzorce I a jejich fyziologicky přijatelných solí pro? výrobu farmaceutických přípravků, zejména nechemickým v

způsobem. V nich se používají spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou a/nebo polokapalnou nosičovou nebo pomocnou látkou a popřípadě v kombinaci s jednou nebo více dalšími účinnými látkami ve vhodné dávkové formě

Podstatou vynálezu jsou dále prostředky, zejména v

farmaceutické přípravky, obsahující alespoň jednu sloučeninu vzorce I a/nebo její fyziologicky přijatelné sole.

Přípravky mohou být používány jako léčiva v humánní nebo veterinární medicíně'. Jako nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganické substance, které jsou vhodné pro enterální (např. orální), parenterální nebo topické aplikace a nereagují s novými sloučeninami, například voda, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykol, glycerintriacetát, želatina, uhlohydráty jako je laktoza nebo škroby, stearát hořečnatý¹, talek, vazelína. Pro — 1 2— orální podání slouží zejména tablety, dražé, kapsle, sirup, štávy nebo kapky, k rektálnímu použití čípky, k parenterálnímu použití¹ roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty, pro topické použití soli, krémy nebo pudry. Nové sloučeniny mohou být také lyofilizovány a získané lyofilizáty např. použity pro výrobu injekčních preparátů. Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahovat pomocné látky jako kluzná, konzervační, stabilizační a/nebo zesítující činidla, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací substance, barviva, chutové a/nebo aromatické látky. Mohou, je-li to žádoucí, obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek, např. jeden nebo* více vitaminů.

Sloučeniny obecného vzorce 1 mohou být použity pro potírání chorob, zejména astmatických chorob a srdeční insuficience jakož i při terapeutickém ošetřování lidského nebo zvířecího těla.

Substance podle vynálezu se přitom; obvykle podávají analogicky známým pozitivně inátropníar. účinným substancím,! B jako je např. Amrinon , nebo antias tma tikům jako je např. Atrovent , výhodně v dávkách mezi asi 1 a 100 mg, zejména mezi 2 a 20 mg na dávkovou jednotku. Denní dávka činí výhodně mezi asi 0,02 a 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávka pro každého jednotlivého pacienta však závisí na nejrůznějších faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti, : obecném zdravotním stavu, pohlaí,, na stravě, na momentu podání a jeho způsobu, na rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a obtížnosti jednotlivého onemocnění, které ja léčeno. Výhodná je orální aplikace. Ve srovnání s dosud v terapii srdeční insuficience používanými digitalisovými glykosídy vykazují sloučeniny vzorce I zlepšenou terapeutickou šíři a periferní úlevu.

-13V následujících příkladech obvyklé zpracování představuje:

Je-li to potřebné, přidá se voda nebo zředěný hydroxid³sodný, extrahujme se organickým rozpouštědlem jako je ethylaoetát, chloroform nebo dichlormethan, oddělí, organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje, odpaří a čistí se ohromatografií a/nebo krystalizací.

Teploty uváděné již dříve i uváděné dále jsou udávány ve stupních celsia.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Roztok 1,5 g 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu /připravítelný reakcí

1-(3,4-dimethoxyfenyl)-2-brombutan-1-onu s methylesterem kyseliny hydrazinthiomravenčí/ ve 30 ml dimethylformamidu (DMF) se smísí s 0,6 g- terč.butylátu draselného; a 30 minut se míchá. Potom se přidá roztok 3-chlorpropyldÍmethylaminu; v toluenu a tři hodiny se vaří. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zpracuje se jak je obvyklé a získá se 3-dimethylaminopropyl-5- (3,4-dimethoxyf enyl )-6-ethylJ,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 175°C (hydrochlorid).

Analogicky se získá reakcí 3-chlorpropyldimethylaminu s 5- (3-me thoxy-4-trif luorme thoxyf enyl )-6-eth.yl-3,6dih.ydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onem:

3-d ime th.ylaminopr opy 1-5-(3-me thoxy-4-trif luorme thoxyfenyl)-6-e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem:

-143-dimeth,ylaminopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-me thoxy-4-fluorme thoxyfeny1)-6-ethýl-3,6-d ihydro

1.3.4- thiadiazin-2-on0m:

3-dimethylaminopropyl-5-(3-me thoxy-4-f luorme thoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydr o-1 ,3,4-thiadiazin-2-onenrí 3-dimethylaminopropyl-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t. 139 °C (fumarét), s 5-/3-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-methoxyfenyl/-6-ethyl3,6-dih.ydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem ί 2-dimethylaminoe thyl-5-/3- (2,2,2-trifluorethoxy)-4methoxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin2- on, t.t. 155 °0 (fumarét), s 5-(3-f luorme thoxy-4-methoxyf enyl)-6-e th.yl-3,6-d ihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem|

3- dime thylaminiprop.y 1-5-(3-f luorme thoxy-4-aiethox.yfenyl)-6-ethyl/-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-methoxy-4-ethoxyfen.yl )-6-ethyl-3,6-dihydro1.3.4- thiadiazin-2-onem:

3-dimethylaminopropyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,t.t. 102 °C (fumarét), s 5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onem:

-153-dimeth.ylaminopropyl-5-(3-ethoxy-4-me thoxyf enyl )-6eth.yl-,3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 181 °'C (fumarát), s 5- (3-methoxy-4-hydroxyfen.yl )-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onem:

3-dimethylaminoprop,yl-5- (3-methoxy-4-h.ydrox.yfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.

Příklad 2

Analogicky příkladu 1 se reakcí 5-(3>4-dimethoxyfenyl)-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 3-chlorpropyldimethylamine® získá 3-dimeth.ylaminopropyl-5(3,4-dime thoxyfenyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 195 °C.

Analogicky se získá reakcí 2-chlorethyldimethylaminu s 5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-onem:

2-d imethylaminoethyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem:

2-dime thylaminoethyl-5- (3-methoxy-4-trifluormethox.yfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5- (3-methoxy-4-difluormethoxyfen.yl)-6-ethy 1-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem:

2-dime thylaminoethyl-5- (3-methoxy-4-difluormethox,yfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

-16s 5- (3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem:

2-dime thylaminoe thyl-5- (3-me thoxy-4-f1 uorme thoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5- (3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl )-6-eth.y 1-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onem·:

2-dimethylaminoe thy1-5-(3-dif1uorme thoxy-4-me thoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5^ (3-fluormethoxy-4-aiethoxyf enyl )-6-e thyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onem:

2-d ime thylamin oe thyl-5-(3-f1uo rme thoxy-4-me thoxyfenyl)-6-e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-οπ, s 5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1.3.4- thiadiazin.2-onem:

2-dimethyIaminoethyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on> s*.

s 5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6-ethy1-3,6-dihydro1.3.4- thiadiazin-2-onemi

2-dimethylaminoethyl-5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl)-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, s 5-(3-hydroxy-4-methoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onemi

2-dimethylaminoethyl-5*(3-hydroxy-4-methoxyfenyl )-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.

Příklad 3

Roztok 2,3 g 3-niorfolinopropyl-5-(3“inethoxy-4hydroxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu (připravítelný reakcí í-(4-hydroxy-3-methoxyfenyl)-2-17brom butan-1-onu s methylesterem kyseliny hydrazinthiomravenčí a následující reakcí s 1-chlor-3-morfolinopropanem/ v THF se vaří 2 hodiny po přídavku jednoho ekvivalentu 3-jod-1,1,2,2-3-pentafluorpropanu. Potom se rozpouštědlo odstraní ve vakua a zpracuje obvyklým způsobem. Získá se 3-morfolinopropyl-5-/3-methoxy-4(1,1 ,2,2,3-pentafluorpropoxy-fenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro1 ,3,4-thiadiazin-2-on.

Analogicky se získá etherifikací odpovídajícího mono- nebo dihydr ox.y-f enyl-1 ,3,4-thiadiazinonového derivátu polyfluoralkylhalogenidy:

3-dime thylaminopr opyl-5-(3-me thoxy-4-trif luorme thoxyf enyl)-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

3-dime thylaminopropyl-5-(4-trif luorme thoxyf enyl )-3,6dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on,

3-dime thylaminoprop.yl-5-/3,4- bia- (dif luorme thoxy ίί eny 1/-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on,

3-dimethylaminopropyl-5-/3-methox.y-4-(i , 1,2-trifluore thoxy )f enyl/-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

3- dimethylaminopropyl-5-/3»4-bis- (chlorme thoxy )-fenyl/3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.

Příklad 4

Analogicky příkladu 1 se získá reakcí 5-(3-methoxy4- fluormethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin 2-ona s 1 -chlor-3-morfolinpropanem 3-morfolinopropyl-5-(3 me thoxy-4-f luorme thoxyf enyl) -6-e th.yl-3,6-dihydro-1 ,3,4-18thiadiazin-2-on.

Analogicky se získá reakcí

5- (3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)_6-ethyl-3»6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem;: 3-morfolinopropyl-5-(3-methoxy~4-trifluormethoxy-fenyl )6- ethyl-3>6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-me thoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem: 3-piperidinopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)—

6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5-(3,4-dime thoxyf enyl )-6.-ethyI-3»,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem: 3-morfolinopropyl-5- (3>4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl3.6- dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 136 °C(oxalát),

5- (3,4-dime thoxyfenyl) -6-e thyl-3,6-dih.ydr o-1,3,4-thiadiazift

2- onu s 1-chlor-3-piperidinopropanemí

3- piperidinopropyl-5- (3,4-dime thoxyf enyl )-6-ethyl3.6- dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 121 °C (oxalát),

5- (3,4-dime thoxyf enyl )-6-e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-pyrrolidinopropanemÍ 3-pyrrolidinopropyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5-(3-aethoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem: 3-morfolinoprop,yl-5- (3-me thoxy -4-e thoxyf enyl )-6-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 157 °C (fumarát),

-195- (3-methoxy-4-e thoxyf enyl )-6-eth,y 1-3,6-dihydro-1 ,3,4 thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem: 3-piperidinopropyl-5- (3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 134 °C (fumarát),

5- (3-methoxy-4-e thoxyf enyl)-6-e thyl-3,6-dihydro-1 ,3,4thiadiazin-2-onffihSB 1 -chlor-J-pyrrolidinopropanem: 3-p.yrrolidinoprop.yl-5- (3-methoxy-4-ethoxyf enyl )-6e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-e thoxy-4-me thoxyf enyl)-6-e thyl-3,6-dihydro-1 ,3,4thiadiazin-2-onu s 1 -chlor-3-morfolinopropanem; 3-morfolinopropyl-5-(3-ethoxy-4-oiethoxyfenyl)-6>-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 190 °U (fumarát),

5-(3-ethoxy-4-methoxyfenyl )-6-e thyl-3,6-dihydro-1 ,3,4thiadiazin_2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem·: 3-piperidinopropyl-5- (3-ethoxy-4-me thoxyf enyl )-6-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 165 °G ífumarát),

5- (3-®ethox.y-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem: 3-morfolinopropyl-5- (3-®ethoxy-4-difluorme thoxyf enyl )6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 118 °G (fumarát),

5- (3-difluormethox.y-4-me thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro1 ,3»-4Trthiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem·: 3-piperidinopropyl-5-(3-difluormethoxy-4-methoxyfenyl )6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on, t.t. 104 °G (hydrochlorid),

-205- (3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-pyrrolidinopropanem:

3-pyrrolidinoprop.yl-5- (3-me thoxy-4-d ifluorme thoxyf enyl)

6- ethyl-J,6-dihydro-1,3,4-thoadiazin-2-on,

5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem: 3-morfolinopropy1-5- (3-tnethoxy-4-fluormethox,yf enyl )6-e thyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6.-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem: 3-piperidinopropyl-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chloe-3-p.yrrolidinopropanem: 3-pyrroliďinopropyl-5- (3-methoxy-4-fluorme thoxyf enyl) 6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-niethoxy-4-difluormethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-morfolinopropanem:

3-morfolinoprop.yl-5- (3-aethoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-methox.y-4-difluormethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem:

3-piperidinopropyl-5- (3-nie thoxy-4-dif luorme thoxyfenyl)-6-e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

-215- (3-methoxy-4-dif luorme thoxyf envl )-6-eth.yl-3,6dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-pyrrolodinopropanem:

3-pyrrolidinopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyf enyl )-6-ethyl-3,θ-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5-/3-(2,2,2-trif luorethox.y )-4-methoxyfenyl/-6-eth.yl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3-piperidinopropanem:

3-piperidincpropyl-5-/3-(2,2,2-trifluorethoxy)-4me thoxyf en.yl/-6-_:.e thy 1-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2 on, t.t. 142 °C (fumarát),

5-/3- (2,2,2-trifluorethoxy)-4-methoxyfenyl/-6.-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-3morfolinopropanemr

3-morf olinopr opyl-5-/3- (2,2,2-trifluorethoxy)-4methoxyfenyl/-6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin2-on, t.t. 162 °C (fumarát).

Příklad 5Analogicky příkladu 4 se získá reakcí 5-(3-aethoxy?4- f luorme thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem 2-morfolinoethyl—

5- (3-me thoxy-4-fluormethoxyf enyl)-6-ethyl-3,6 -dihydro1,3,4-thiadiazin-2-on.

Analogicky se získá reakcí

5- (3-me t hoxy-4-1 r if 1 uo rme thoxy f eny 1) - 6-e thy 1-3,6-dihyďro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem:

2-morfolinoethyl-5- (3-methoxy-4-trifluormethoxyfenyl)6- _ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

-225- (3-®ethoxy-4-difluormethox,yf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro

1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-piperidinoethanem: 2-piperidinoethyl-5-(3-®ethoxy-4-difluormethox.yfenyl)6- ethy1-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem:

2-morfolinoethyl-5- (3,4-dimethoxyfenyl )-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3,4-dime thoxyf enyl )-6-e th.yl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1 -chlor—2-piperiďinoethanem: 2-piperidinoethyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5-(3,4-dime thoxyf enyl )-6-e th.yl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazi.n-2-onu s 1-chlor-2-pyrrolidinoethanem: 2-p.yrrolidinoethyl-5- (3,4-dime thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5-(3-methoxy-4-βthoxyfenyl)-6-ethy1-3,6-dihydro-1,3,4thiadiazin-2-onu* s 1-chlor-2-morfolinoethanem:

2-morf olinoethyl-5- (3-methoxy-4-e thoxyf enyl )-6^-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-piperidinoethanem: 2-piperidinoethyl-5-(3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

-235- (3-methoxy-4-ethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3,4thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-pyrrolidinoethem: 2-pyrrolidinoethyl-5- (3-methoxy-4-ethoxyfenyl )-6.-ethyl3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-methoxy-4-difluormethox.yfenyl )-6-ethyl-3,6-dihydro

1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem: 2-morfolinoe thyl- 5- (3-me thoxy-4-difluorme thoxyfeny1) 6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-methoxy-4-dif luorme thoxyf enyl)-6-e thyl-3,6-dihydro

1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-piperidinoethanem: 2-piperidinoeth,yl-5- (3-me thoxy-4-dif luorme thoxyf enyl )6- ethyl-3,-6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-methox.y-4-difluorme thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro

1.3.4- thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-pyrrolidinoethanem: 2-pyrrolidinoeth.yl-5- (3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl )6- e thyl-3,6-dih.ydro-1,3,4-thiadíazin-2-on,

5_ (3-me thoxy-4-f luorme thoxyf enyl )-6-e thy 1-3,6-dihydro1.3.4— thiadiazin—2—onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem: 2-morfolinoethyl-5-(3-me thoxy-4-flnořmethoxyfenyl)6-e th.y 1-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-me thoxy-4-f luorme thoxyf enyl)-6-e thy 1-3,6-dihydro1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-piperidinoethanem: 2-piperidinoethyX-5-(3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)-6ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5_ (3-aie thoxy-4-f luorme thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro1 ,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-pyrrolidinoethanem: 2-pyrrolidinoeth.yl-5- (3-methoxy-4-fluormethoxyfenyl)6- ethyl-3,6-dih.ydro-1 ,3,4-thiadiazin-2-on,

-245-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenylj-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-morfolinoethanem: 2-morfolinoethyl-5- (3-methox.y-4-difluormetho'xyfen,yl )-6e th.yl-3>6-dihydr o-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-methox,y-4-čifluormethoxyfen.yl )-6-ethyl-3,6-dihydro1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-piperidinoethanemí 2-piperidinoethy1-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)6- ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

5- (3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro.1,3,4-thiadiazin-2-onu s 1-chlor-2-pyrrolidinoethanemí 2-pyrrolidinoethyl-5-(3-®ethoxy-4-difluormethoxyfenyl)6- ethyl-3 , 6-dihydro-1,3,4-thiadiazln-2-on.

Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků .

Příklad A: Injekční lahvička

Roztok 100 _tg 3-dimeth,ylaminopropyl-5-(3»4-dimethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazinonu a 5 g hydrogenfosforečnanu sodného; ve 3 1 dvakrát destilované vody se upraví na hodnotu pH 6,5 2N~ kyselinou chlorovodíkovou’, sterilně zfiltruje, rozplní do injekčních lahviček, lyofilizuje za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá injekční lahvičky obsahuje 5 mg účinné látky.

Příklad B: Šípky

Roztaví se směs 20 g 3-dimeth.ylaminopropyl-5(3,4-dimethoxyf enyl )-3,6-dihydro-»1,3,4-thiadiazin-2-onu

-25se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije se do forem. Každý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad G: Roztok

Připraví se roztok z 1 g 3-piperidinapropyl-5-(3methoxy-4-difluormethoxyf enyl )-6-ethy 1-3,6-dihydro-1 ,3,4thiadiazin-2-onu, 9,38 g NaffgPO^HgO, 28,48 g- Na^HPO^xIS H^O a 0,1 g benzalkoniumchloriďu v 940 ml dvakrát destilované vody. pH se nastaví na 6,8, doplní se do 1 litru, a sterilizuje se ozářením. Tento roztok může být použit ve formě očních kapek.

Příklad D: Mast

Smísí se 500 mg 3-morfolinopropy 1-5-(3-methoxy-4difluorme thoxyf enyl )-6-ethyl-3,6-dihydro-1 ,3.,4-thiadiazin2-onu s 99,5 g vazelíny za aseptických podmínek.

Příklad E: Tablety

Směs 1 kg 3-pyrrolidinopropyl-5-(3-methoxy-4fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin2-onu, 4 kg laktozy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg talku a Oj kg stearátu hořečnatého se běžným způsobem slisuje do tablet, kde každá tableta obsahuje 10 mg účinné látky.

Příklad F: Dražé

Analogicky příkladu E se slisují tablety, které se potom obvyklým způsobem potáhnou potahem ze sacharozy, bramborového škrobu, talku, tragantu a barviva.

-26Příklad G: Kapsle kg 3-pyrrolidinopr0pyl-5-(3-m®thox.y-4-fluormethox.yfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu se obvyklým způsobem naplní do tvrdých želatinových kapslí tak, že každá kapsle obsahuje 20 mg účinné látky.

Příklad H: Ampule

Roztok 1 kg; 3-pyrrolidinopropyl-5-(3-methoxy-4fluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-onu v 60 1 dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, naplní do ampulí, lyofilizuje se za sterilních podmínek a sterilně se uzavře. Každá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.

Analogicky je možno připravit všechny uvedené farmaceutické přípravky, které obsahují jednu nebo více účinných látek vzorce I a/nebo jejich fyziologicky přijatelných adičnich solí s kyselinami.

Claims

PATENTOVÉ N A*R O K Y yos-^if • nad

A i DIN .1 SVÍ A ú!-i 3/\ OA S λ'/ί Obd avy a

1 . Thiadiazinonové deriváty obecného vzorce I |

01§0Q g s l i n •f · 3 (I) kde

R¹ a R^ znamenají nezávisle na sobě vždy H nebo A,

R^ a R^ znamenají nezávisle na sobě vždy -OH, -OA,

-S-A, -SO-A, -SOg-A, Hal, methylendioxy, cykloalkyloxy se 3 až 7 atomy uhlíku neb.o °~^Gm^H2m+1-k^Fk*

R^ znamená -NR^R^ nebo ^{kde m}^^e CH'₂skupina také být nahrazena kyslíkem,

6 7

R a R' znamenají nezávisle na sobě vždy H nebo A,

Q znamená alkylen s 1 až 6 atomy uhlíku,

A znamená alkyl s 1 až 6 atomy uhlíku,

Hal znamená F, Cl, 3r nebo I,

-28m má hodnotu 1,2,3,4,5 nebo 6, n má hodnotu 3,4,5 nebo 6 a k má hodnotu 1,2,3,4,5,6,7,.8,9,10,11,12 nebo 13, a jejich fyziologicky přijatelné soli.
2. Čistý enantiomer sloučeniny obecného vzorce I podle nároku 1.
3. a) 3-dimethylamino-propyl-5-(3,4-dimethoxyáFenyD6-e thyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

b) 3-dimethylamino-propyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

c) 3-dimethylamino-ethyl-5-(3,4-dimethoxyfenyl)6-ethy1-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,

d) 3-piperidinopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on,j

e) 3-morfolinopropyl-5-(3-methoxy-4-difluormethoxyfenyl)-6-ethyl-3,6-dihydro-1,3,4-thiadiazin-2-on.
4. Způsob výroby sloučenin obecného vzorce I podle nároku 1 jakož i jejich solí, vyznačující se t í m, že se sloučenina obecného vzorce II

-29(II) kde

10 7 4

R' , R, R^J a R mají již dříve uvedené významy, nechá reagovat se sloučeninou obecného vzorce III

R⁵ -Q-X (III) kde

R^ a Q mají uvedené významy a

X znamená Cl, Br, OH nebo reakce schopnou esterifikova nou OH-skupinu, nebo že se sloučenina obecného vzorce IV i

X

-30kde

R¹, R^, R^, R⁴, Q a X mají dříve uvedené významy, nechá reagovat s aminem obecného vzorce V

HNR⁶R⁷ (V)
6 7 kde R a R' mají dříve uvedené významy, nebo s aminem obecného vzorce VI (VI) kde také jedna skupina 0¾ může být nahrazena kyslíkem? a kde n má již uvedený význam, nebo se sloučenina, která odpovídá vzorci I, ale místo R obsahuje primární nebo sekundární aminoskupinu?, obvyk lým způsobem alkyluje, a/nebo se popřípadě sloučenina, která odpovídá vzorci I, avšak místo R^ a/nebo R⁴ obsahuje jednu nebo dvě volné OR-skupiny, nechá reagovat se sloučeninou vzorce R^-X popřípadě R⁴-X, kde r\ R⁴ a X mají uvedené významy a/nebo se báze obecného vzorce I převede zpracováním s kyselinou na svoji sůl.

-315^:. Způsob výroby farmaceutických přípravků, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce 1 podle nároku 1 a/nebo její fyziologicky přijatelná sůl spolu s alespoň jednou pevnou, kapalnou nebo polopevnou nosičovou nebo pomocnou látkou převede na vhodnou dávkovou formu.

6. farmaceutický přípravek, vyznačující s e t í m, že obsahuje alespoň jednu sloučeninu obecného vzorce I podle nároku 1 a/nebo jednu z jejích fyziologicky přijatelnýco solí.
7. Použití některé ze sloučenin vzorce I podle nároku 1 a/nebo některé z jejich fyziologicky přijatelných solí pro výrobu léčiva pro potírání chorob.
8·»---Použití—sloučením obecného vzorec I a/nebo jojíoh/ ^fyziologicky přijatelných suli při potíráni ohorob»/