CZ70394A3 - Linear adhesive inhibitors - Google Patents
Linear adhesive inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- CZ70394A3 CZ70394A3 CZ94703A CZ70394A CZ70394A3 CZ 70394 A3 CZ70394 A3 CZ 70394A3 CZ 94703 A CZ94703 A CZ 94703A CZ 70394 A CZ70394 A CZ 70394A CZ 70394 A3 CZ70394 A3 CZ 70394A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- gly
- asp
- arg
- leu
- asn
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 3
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 47
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 13
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 7
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 24
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 18
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 15
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 10
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 8
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 6
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 claims description 3
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 3
- LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims 1
- DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-thioacetyl-Lysine Natural products CC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KRNYOVHEKOBTEF-YUMQZZPRSA-N 0.000 claims 1
- 108010091798 leucylleucine Proteins 0.000 claims 1
- 229960005486 vaccine Drugs 0.000 claims 1
- 108010021889 valylvaline Proteins 0.000 claims 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 4
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 abstract description 4
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 abstract description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 17
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 15
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 14
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 10
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 10
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 7
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 7
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 7
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 7
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 7
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N trifluoroacetic acid Substances OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 6
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 6
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- JDTOWOURWBDELG-HSZRJFAPSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JDTOWOURWBDELG-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 125000001589 carboacyl group Chemical group 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound ClC NEHMKBQYUWJMIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N citrulline Chemical compound OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N serine Chemical compound OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-Ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Substances CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Chemical compound OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102100024133 Coiled-coil domain-containing protein 50 Human genes 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N D-alanine Chemical compound C[C@@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 description 1
- YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N Gly-His Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CN=CN1 YIWFXZNIBQBFHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- MDCTVRUPVLZSPG-BQBZGAKWSA-N His-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CNC=N1 MDCTVRUPVLZSPG-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 101000910772 Homo sapiens Coiled-coil domain-containing protein 50 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- 241001522306 Serinus serinus Species 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024780 Urticaria Diseases 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 238000002399 angioplasty Methods 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005161 aryl oxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004391 aryl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N boceprevir Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]2[C@@H](C2(C)C)CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)NC(C)(C)C)C(C)(C)C)NC(C(=O)C(N)=O)CC1CCC1 LHHCSNFAOIFYRV-DOVBMPENSA-N 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N dimethylformamide dmf Chemical compound CN(C)C=O.CN(C)C=O UXGNZZKBCMGWAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 108010020688 glycylhistidine Proteins 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003104 hexanoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 125000001360 methionine group Chemical group N[C@@H](CCSC)C(=O)* 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N n'-hydroxy-2-propan-2-ylsulfonylethanimidamide Chemical compound CC(C)S(=O)(=O)CC(N)=NO LNOPIUAQISRISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N piperine Chemical compound C=1C=C2OCOC2=CC=1/C=C/C=C/C(=O)N1CCCCC1 MXXWOMGUGJBKIW-YPCIICBESA-N 0.000 description 1
- 229940075559 piperine Drugs 0.000 description 1
- WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N piperine Natural products O=C(C=CC=Cc1ccc2OCOc2c1)C3CCCCN3 WVWHRXVVAYXKDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019100 piperine Nutrition 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70546—Integrin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Podobné sloučeniny jsou například známé z evropské patentové přihlášky EP Q4QÓ42S.
Vynález řeší úlohu nalézt nové sloučeniny s cennými vlastnostmi, zejména takové, které bude možno použít pro výrobu léčiv.
Podstata vynálezu
3ylo nalezeno, že sloučeniny vzorce 1 a jejich soli vykazují cenné vlastnosti. Především působí jako inhibitory integrinu, přičemž zvláště potlačují vzájemné působení ?^-integrin-receotorů a ligandů. Tuto účinnost je možno například prokázat metodou, která byla popsána J..'/. Smithem a spol. τ J.Jiol.Chem. 265, 12267-12271 (1990). Dále vykazuji protizánětlivé účinky. Také tato účinnost může být prokázána sa pomoci metod známých z literatury.
Sloučeniny mohou být použity jako účinné látky v léčivech v humánní a veterinární medicíně, zejména pro profylaxi a oro léčbu chorob oběhových, trombózy, srdečního infarktu, arteriosklerozy, zánětů, apoplexie, angíny pektoris, tumorů, osteolvtických chorob, zejména osteoporos.y, angiogenese a restenose po angioplastii.
Dále mohou být sloučeniny použity oro zlepšení proleženin
Sloučeniny jsou navíc, vhodné jako antimikrobiálně účinné látky, které mohou zabránit infekcím jako 3sou například infekce způsobované bakteriemi, plísněmi nebo kvasinkami. Substance mohou proto být výhodně použity jako doprovodné antimikrobiálně účinné látky, při zásahu do organismu, při kterém se užívají tělu cizí látky jako napříklas biomateriály, imolantát.y, katetr nebo srdeční
-2Í.. V stimulátory. Působí jako antiseptika,
Dříve a dále uvedené zkratky aminokyselinových zbyt kú představují zbytky následujících, aminokyselin:
Ala alanin
Arg arginin
Asn asparagin
Asp kyselina asparagová
Asp(OR) ( Λ-ester )kyselin.y asparagové dít citrullin
Cys cystein
Dafe kyselina 2,4-diaminomáselné
Gin glutamin
Glu kyselina glutaainová
Gly glycin
His histidin
Ile iscleucin
Leu leucin
Lys lysin
LystAc) -acyllysin
Lys(AcMH-) Nž -aminoacyllysin
Lys(AcSH) N -merkaptoacyllysin jiet methionin
Crn ornithin
Phe fenylalanin
4-Hal-Phe 4-halogenfenylalanin
Pro prolin
Ser serin
Thr threonin
Trp tryptofan
Tyr tyrosin
Val valin.
-3Dále znamenají:
| 300 | terč.butoxykarbony1 |
| C3Z | benzyloxykarbonyl |
| DOCI | dicyklohexylkarbodiimiď |
| DMF | dimethylformamid |
| SDCI | N-eth.yl-íí - (3-dimethylaminopropyl )-karbodiimidhydrochlorid |
| Dt | ethyl |
| Fmoc | 9-fluorenylmethoxykarbonyl |
| H03t | Tehydroxybenzotriazol |
| Me | methyl |
| M3HA | 4-methyl-benzhycrylamin |
| Mtr | 4-methoxy-2,3,6-trimethylfenyl-sulfonyl |
| 03ut | terč.butylester |
| OMe | methylester |
| OEt | ethylester |
| FCA | fenoxyacetyl |
| TFA | kyselina trifluoroctová |
| Trt | tri tyl(trifenylmethyl). |
Fokud mohou výše uvedené aminokyseliny existovat ve více enantiomerních formách, jsou v dříve a dále uvedených, např. jako část sloučenin vzorce i, zahrnuty všechny tyto formy a také jejich směsi (např. DL-formy). Dále mohou aminokyseliny popř. aminokyselinové zbytky oýt v o sobě známé derivatizované formě.
Foďstatou vynálezu je dále zplsob výroby sloučenin obecného vzorce 1 podle nároku 1 nebo jejich solí,který se vyznačuje tím, že se taková sloučenina uvolní ze svého funkčního derivátu, zpracováním se solvolyzujícím nebo hydrogenolyzujícím činidlem, nebo že se peptid obecného vzorce iX (II)
-4Icde
M znamená (a) X, ale ne vodík, Fmoc-Gly, h-Lys-Gly,
H-Lys, H-Tyr-úly, H-Asp-Val, H-Tyr, H-7ai, R-Agp, H-Cvs-Gly-Gly-Thr-Asp-Val, H-Cys-Gly-Gl.y-Thr-Asp, H-Uys-Gly-Gly-Thr, H-Oys-Gly-Gly, H-Jys-Gly, H-Gys, H-Gys (Trt )-Gly, H-Gys(Trt), H-rThr-Aso-Val, H-Thr---sp nebo H-Thr,
-5(b) X-A, (C) X-A-B, (d) X-A-B-C, (e) X-A-3-C-Arg, (f) X-A-B-C-Arg-Ξ cder (g) X-ArB-C-Arg-E-G nechá reagovst s aminosloučeninou obecného vzorce III
H-Q-Z kde re uvydenv
ί.ηε:
III
Q zněměná (a) A-B-C-Arg-E-G-L, Asr.-A-3-C-Arg-E-G-L Val-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, Pro-A-3-C-Arg-E-G-L, Gly-A-B-C-Arg-E-G-L, Gly-Gly-A-3-C-Arg-E-G-L, Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, Vai-Asn-A-3-C-Arg-E-G-L Asp-Val-Asn-A-3-C-Arg-E-G-L,
Thr-Asp-Vai-Asn-A-3-C-Arg-E-G-L, Gly-Thr-Asp-Val Asn-A-B-C-Arg-E-G-L j-.ebrGly-Gly-Thr-Asp-Val-Asn A-B-C-Arg-E-G-L, (b) B-C-Arg-E-G-L, (C) C-Arg-E-G-L, (d) Arg-E-G-L, (e) E-G-L, (f) G-L (g) l
-6a/nebo že se popřípadě volná aminoskupina acyluje a/nebo se sloučenina obecného V2orce I převede zpracováním s kyselinou nebo bází na svoji sůl.
Dříve a dále uváděné zbytky A}3, C,D, G, L.jd,Q, X a Z mají významy uvedené u vzorců 1, X a lil pokud není výrazně uvedeno jinak.
V uvedených vzorcích oředstavuje alkyl výhodně methyl, ethyl, isopropyl nebo terc.butyl.
X je výhodně vodík, H-Asn, Fmoc-Gly-Giy nebo H-Cys(trt)-Gly-Gly, zvláště výhodně ale H-yys-Gly-Gly, Dále může X také znamenat acyl s 1 až 10 atomy uhlíku, přičemž acyl výhodně znamená alkanoyl s I až 8, zejména
1,2,3 nebo 4 atomy uhlíku, jednotlivě výhodně formyl, ace tyl, propionyl, butyryl, iscbutyryl, pentanoyl nebo hexanoyl, ale také aryl-CO, jako např. benzoyl, o-, mnebo p-toluyl, o-,m- nebo p-methoxybenzoyl jakož i 2naftoyl nebo také aryl-C H2 -CO (n= 1-4) jako např. ?h-CH2-CO, Ph(CH2)2-C0, ?h-’(CH2)3CO nebo Ph-(CH2)4-CC (Ph = fenyl), kde Ph může také být substituován skupinou OCH^- nebo CHy.
GkUDins A jo výhodně Ala- Den, Ser. zejména Gly nebo není přítomna. 3 je výhodně Asn,nebo Aap. C je výhodně Ala, také D-Ala, His a zejména Gly, π je výhodně uly nebo His. G je výhodně Asp, zatímco L výhodně představuje Leu. Z znamená XH2, ale zvláště výhodně CK.
-7Hodle toho jsou podstatou vynálezu zejména ty sloučeniny obecného vzorce I, kde alesoon jeden z uvedených zbytků mé některý z uvedených výhodných významů.
Výhodnou skupinu sloučenin je možno vyjádřit vzorcem la, který odpovídá vzorci i a kde 3, d, ϋ, X a Z mají tam uvedené významy a
A znamená ^ly, ti znamená Asp a
L znamená Leu.
Další skupiny výhodných sloučenin mohou být vyjádřeny částečnými vzorci ^aa až lad, které sice odpovídají vzorci 1 popř. la, kde však v laa: X znamená vodík nebo acetyl,
A znamená diy, znamená Asn nebo Asp, chybí, znamená Ala nebo Diy,
Z znamená Gly nebo His,
G znamená Agp(
L znamená Leu a Z znamená nebo OH, lab;
lac:
? lad:
8X 7-'’ť-Y TLč'CC
A chyď re';s
C/n<štC
C Gly, scyi;
Gly,
As.-., E, “Z r.eboHisG Asp,
L Leu a
NH2 CH,
X vcdík
A chytí ne'cd Cly
B , . , . Asn ch.yci rete ..
c chytí r.etc G1^
E 'Gly His necc
G Asp
L Leu 2
CHr.e;cNH:,
X H-Asn, H-Val-Asn, H-Asp-Val-Asn, Ft.ccGly-Gly, H-Lys-Gly-Gly, H-Tyr-Gly-Giy, H-Cys(Trc)-Gly-Gly, H-Cys-Gly-Gly, H-Cys G1 y -G1 y-7h r-As ? -Va i - Asn netc-H-Thr-AspVal-Asn,
A G1 v.
’ ’ 4 f
B Asn,
C Gly,
E Gly θ'- %.s,
G Asp,
L Leu 2
Z NHjh.ec; cH
-9Zvláště vhodné jsou tv sloučeniny, které odpovídají vzorci i a kde A, 3, C, X a 2 mají dříve uvedené výhodné významy, kde však představuje centrální aminokyselinový zbytek L-Arg, ne ΰ-Arg, Z znamená Gly jakož i His, ne D-Kis, G znamená Asp a L Leu.
Sloučeniny vzorce I a také výchozí látky pro jejich výrobu mohou obecně být vyrobeny podle známých metod, „ak jsou popsány v literatuře (např. ve standardních pracech jako je Houben-We.yl, ^ethoden der organischen Chemie, Georg-Thieme-Veriag, Stuttgart), a sice za reakčních podmínek, které jsou pro uvedené reakce známé a vhodné. Je přitom možno postupovat i podle známých, zde blíže neuváděných variant postupu.
Výchozí látky mohou, je-li to žádoucí, být také vytvořeny in sítu tak, že se neizolují z reakční směsi, ale nechají se reagovat na další sloučeniny vzorce 1 přímo.
Sloučeniny vzorce 1 mohou být získány tak, že se uvolní z jejich funkčních derivátů solvolýzou, zejména hydrol.ýzou, nebo hydrogenolýzou.
Výhodné výchozí látky pro solvolýzu popř, h.ydrogenolýzu jsou ty, které obsahují místo jedné nebo více volných amino- a/nebo hydroxyskupin odpovídající chráněné amino- a/nebo hydroxyskupiny, výhodně takové, které místo H-atomu, který je spojen, s N-atomem, nesou chránící skupinu aminoskupiny, např. ty, které odpovídají vzorci 1, ale místo skupiny NH^ obsa/ují NHR'-skupinu (kde 3 znamená chránící skupinu aminoskupiny, naoř. HCC nebo CBZ).
-10Dále jsou výhodné tv výchozí látky, které místo Hatomu hydroxyskupiny nesou chránící skupinu hydroxyskupiny, např, ty, které odpovídají vzorci I, ale místo hydroxyfenylové skupiny obsahují RG-fenylskupinu (kde R'* znamená chránící skupinu hydroxyskupiny).
V molekule může být přítomno také více - stejných nebo rozdílných - chráněných amino- a/nebo hydroxyskupin. V případě, že se uvedené chránící skupiny od sebe liší, mohou být v mnoha případech selektivně odštěpeny.
Výraz “chránící skupina aminoskupiny je obecně známý a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné k tomu, aby chránily aminoskupinu ořed chemickými reakcemi (blokovaly ji), které jsou ale snadno odstranitelné poté, co byla provedena požadovaná chemická reakce na jiných místech molekuly. Typicky jsou takovými skupinami zejména nesubstituované nebo substituované acyl-, aryl- ařalkoxymeth.ylnebo aralkylskupiny. Protože se chránící skupiny aminoskupiny po požadované reakcí (nebo sledu reakcí) odstraní, není obecně jejich druh a velikost kritická; výhodné jsou skupiny, mající 1 až 20, zejména 1 až 8 atomů uhlíku. Výraz acylskupina“ je v souvislosti s uvedeným způsobem a předkládanými sloučeninami vhápán v širším smyslu, -uhrnuje alifatickými aralifatiekvmi. aromatickými nebo hetercoyklíckými karboxylovýai kyselinami nebo sulfonovými kyselinami zaváděné acylskupiny jakož i zejména alkoxykarbonyl-, aryloxykarbonyl- a především aralkoxykarbon.ylskupiny. Příklady takových acylových skupin jsou alkanoyl jako acetyl, propionyl, butyryl; aralkanoyl jako fenylacet.yl; aroyl jako benzovi nebo toluyl; aryloxyalkano.yl jako POA; alkoxykarbonyl jako methoxykarbonyl, ethoxykarbonyl, 2,2,2-trichlorethoxykarbonyl, BOC, 2-jodethox.ykarbonyl; aralkyloxykarbonyl jako 092? (karbobenzox.y*)
4-methoxybenzyloxykarbonyl, F'ÍOG; arylsulfonyl jako Jtr. Výhodnými chránícími skupinami aminoskupiny jsou 3uc a litr, dále C3Z. Fmoc. benzvl a acetyl.
-1 1Výraz chránící skupina hydroxyskupiny'* je rovněž obecně znám a vztahuje se na skupiny, které jsou vhodné prc chránění hydroxyskupiny před chemickými reakcemi, které ale jsou snadno odstranitelné poté, co na jiných místech molekuly proběhla požadovaná reakce. Takovými typickými skupinami jsou výše uvedené nesubstituované nebo substituované aryl-, aralkyl- nebo acylskupiny, dále také alkylskupiny. Charakter a velikost chránících skupin hydroxyskupiny není kritický, protože se po požadované chemické reakci nebo reakčním sledu opět odstraní; výhodné jsou skupiny s 1 -20, zejména 1-10 atomy uhlíku. Příklady chránících skupin hydroxyskupiny jsou mezi jinými benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluensulfonyl a acet.yl, přičemž zvláště výhodné jsou benzyl a acetyl. COCH-skupiny v kyselině asparagové a kyselině glutaminové jsou výhodně chráněny ve formě jejich terč.butylesteru (např.
Asp(CEut)).
Uako výchozí látky používané funkční deriváty sloučenin vzorce i mohou být vyrooer.y obvyklými metodami syntézy aminokyselin a peptidů, jak jsou např. popsány v uvedených standardních pracech a patentových přihláškách, např. také metodou v pevné fázi podle -^errifielda O.P.Oysin a R.tí..áerrifield, J.Am.Chem.3oc. 94, 3192ff.(1972;).
uvolnění sloučenin vzorce 1 z jejich funkčních derivátů je daří - podle použité chránící skupiny- např. silnými kyselinami, výhodně pomocí TFA nebo kyseliny chloristé, ale také pomocí jiných silných anorganických kyselin jako je kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, silné organické karboxylové kyseliny jako je trichloroctová kyselina nebo sulfonových kyselin jako je benzennebo p-tcluensulfonová kyselina. Přítomnost některého dalšího inertního rozpouštědla je možná, ale není vždy potřebná
-1 2<Jako inertní rozpouštědlo jsou vhodné především organické, například karboxylové kyseliny jako je kyselina octová, ether jako tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy jako DMF, halogenované uhlovodíky jako dichlormethan, dále také alkoholy jako methanol, ethanol nebo isopropanol jakož i voda. Dále přicházejí v úvahu směsi uvedených rozpouštědel. TFA se výhodně použije v přebytku bez přídavku dalšího rozpouštědla, kyselina chloristá ve formě směsi kyseliny octové a 70¾ kyseliny chloristé v poměru 5:1*. Reakční teploty pro štěpení leží vhodně mezi asi 0 a asi 50 °C, výhodně se pracuje maži 15 a 30 °'- (teplota místnosti).
Skuoiny 3CG, OSut výhodně pomocí TFA v d v dioxanu při 15 až 30 roztokem dimethylaminu 15 až 30 °C v DMF.
a Mtr mohou být odštěpeny např. chlormeth.anu nebo asi 3 až 5V HCl °D, Fmoc-skupina asi 5 až 50¾ diethylaminu nebo piperičinu při
Hydrogenolyticky odstranitelné chránící skupiny (např. G3Z nebo benzyl) mohou být např. odštěpeny zpracováním s vodíkem za přítomnosti katalyzátoru (např. katalyzátoru na bázi vzácného kovu jako je palladium, výhodně na nosiči jako je uhlí), ďako rozpouštědlo jsou přitom vhodné výše uvedené rozpouštědla, zejména např. alkoholy jako methanol nebo ethanol nebo amidy jako DMF. Hydrogenolýza se obvykle provádí při teolotách mezi aso 0 a 100 °0 a tlaku asi 0,1 až 20 MPa, výhodně při 20 až 30 °C- a 0,1 až 1 MPa. Hydrogenolýza C3Z-skupiny se daří např. dobře na 5 až 10% Pd-0 v methanolu nebo mravenčanem amonným (místo ) na Pd-0 v methanolu/DMF při 20 až 30 °0.
-13Sloučeniny vzorce I mohou být také získány reakcí sloučeniny vzorce II s aminosloučeninou vzorce III za o sobě známých, kondenzačních podmínek peptidové syntézy, jat jsou např. popsány v Houben-^e.yl, l.c. díl 1-5/II, str.
1-S06 (1974).
Reakce se daří výhodně za přítomnosti dehydratačního činidla, např. karbodiimidu jako je DOCI nebo EDCI, dále* anhydridu kyseliny propanfosfonové (srov. Angew.Chem.
92, 129 (1980)), difenylfosforylazidu nebo 2-ethoxy-Wethoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolinu, v inertním rozpouštědle, např. halogenovaném uhlovodíku jako je dichlormethan, etheru jako je tetrahydrofuran nebo dioxan, amidu jako je DM? nebo dimethylacetamiď, nitrilu jako je acetonitril, nebo ve směsích těchto rozpouštědel, při teplotách mezi asi -10a 40, výhodně mezi 0 a jQ °C.
Místo sloučenin vzorce II mohou být také v reakci použity vhodné reakce schopné deriváty těchto látek, např. ty, ve kterých reaktivní skupiny jsou intermediárně blokovány chránícími skupinami. Aminokyselinové deriváty vzorce II mohou být například použity ve formě svých aktivních esterů, které se účelně vytvářejí in šitu, např. příffavkem H03t nebo N-hydroxysukcinimidu.
Výchozí látky vzorce II jsou obvykle nové. Mohou být připraveny o sobě známými metodami, např. výše uvedenými metodami syntézy peptidů a odštěpením chránících skupin.
Obvykle se nejprve syntetizuje chráněný peptidester vzorce Η'-Μ'-OR, kde M odpovídá zbytku M na N-terminálním konci, redukovanému o jeden H-atom, např. 3CC-M -OMe nebo ?moc-M -OMe. Tyto se zmýdelnují na kyseliny vzorce
-14R'-M'-OH např. ΒΟΟ-λΓ-ΟΗ nebo Fmoc-tá -0.7 a pak se kondenzují se sloučeninou vzorce ΤΣΙ, která je popřípadě je-li to žádoucí, opatřena odpovídajícími chránícími skupinami v polohách, které nemají být pro reakci přístupné.
V případě sloučenin vzorce lil se syntetizuje popřípadě peptidester vzorce R -Q-Z'-R, jako např. SCC-Q-Z -CMe nebo Fcicc-O-Z'-OMe, kde Z'-JíH- nebo -0- znamená a pak se odštěpí, dříve než se provede kondenzace pro výrobu sloučenin vzorce I, chránící skupina R'známým způsobem, např. Fmo<m zpracováním s roztokem piperidin/OMF.
zvláště výhodně mohou zde nalézt použití novější metody peptidové syntézy podle modifikovaných Merrifieldov.ých. technik a za použití přístrojů peptidové syntézy, jak jsou např. popsány v Peptides, ťroc.Sth Am.Pept.3ymp.ř Sds.Y.Hrubý a D.H.Rich, Pierce domp.III, str. 73-7? (1983) A.Jonczykem a J.Maienhoferem íFapoc-s trategie) nebo technik uvedených v Angew.úhem. 104, 375-3?! (1992). Podobné metody jsou známé samy o sobě a jejich popis zde není nutný.
3áze vzorce i může být převedena kyselinami na příslušnou adiční sůl s kyselinou. Pro tuto přeměnu přicházejí zejména v úvahu kyseliny, které poskytují fyziologicky přijatelné sole.. *ahuu tak být použity anorganické kyseliny, např. kyselina sírová, kyselina dusičná, halogenovodíkové kyseliny jako kyselina chlorovodíková nebo kyselina bromovcdíková, fosforečné kyseliny jako kyselina ortofosforečná, sulfaminové kyselina, dále organické kyseliny, zejména alifatické, alieyklické, aralifatické, aromatické nebo heterocyklické jedno nebo vícesytné karboxylové, sulfonové nebo sírové kyseliny, např. kyselina mravenčí, kyselina octová, kyselina propionová, kyselina pivalová, kyselina diethvloctová, kyselina aaionová,
-15kyselina jantarová, kyselina pimelová, kyselina fumarová, kyselina maieinová, kyselina mléčná, kyselina vinná, kyselina jaaleČná, kyselina benzoová, kyselina salicylová,
2- nebo J-fenylpropionová kyselina, kyselina citrónová, kyselina askorbové, kyselina nikotinová, kvselina isonikotinová, methan- nebo ethansulfcnová kyselina, ethandisulřonov·'- kyselina, 2-hvdroxyethansulfonová kyselina, benzensulfonové kyselina, p-toluensulfonové kyselina, naft lensulfonová mono a disulfonové kyselina, kyselina lauryisírová. Soli s fyziologicky nepřijatelnými kyselinami, např. pikráty, mohou být použity k izolaci a/nebo přečištění sloučenin vzorce 1.
Na druhé straně mohou kyseliny vzorce 1 být reakcí s bází převedeny na své fyziologicky přijatelné soli kovů nebo amoniové soli. Jako soli zde přicházejí v úvahu zejmé na soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté a amoniové, dále substituované amoniové sole, např. ^imethyl-, diethyl nebo diisopropvlamoniová sól, monoethanol-, čiethanol- nebo triethaholamoniové sole, cyklohexyl-, dicyklohexylamoniové sole, dibenzylethylendíamoniové sole, dále např. soli s X-methyl-D-glukaminem nebo s argininem nebo lysinem..
Sále mohou nové sloučeniny vzorce 1 být použity jako integrinové ligandy dto výrobu sloupcÓ pro afinitní chromatografií při čištění integrinů.
Ligand, tj. peotidový derivát vzorce 1 se přitom připojí pres výměnné funkční skupiny na polymerní nosič.
Jako polymerní nosičové materiály jsou vhodné ty, které jsou známy v chemii peptidů jako polymerní pevné fáze s výhodně hydrofilními vlastnostmi, například napřít
-16zesítěný polycukr, jako celulóza, Sepharose nebo Sepnadex akrylamid, polymery na bázi polyethylenglykolu nebi Tenta kelpolymere^.
Jako výměnné funkční skupiny, které jsou spojeny s polymerními nosiči jsou zejména vhodné lineární alkylenové řetězce se 2 až 12 atomy uhlíku, které jsou jedním koncem připojeny na polymer a druhý jejich konec vykazuje funkční skupinu jako např. hydroxy, amino, merkapto, maleinimido nebo -COGH a jsou vhodné k tomu, aby se spojily s G- nebo N-terminální částí každého peptidu.
Je přitom možné, že peptid je vázán přímo nebo popřípadě přes druhou výměnnou funkční skupinu s výměnnou skupinou polymeru. Bále je možné, že peptidy, které obsahují aminokyselinové zbytky s funkcionalizovanými vedlejšími řetězci, budou přes ně spojeny s výměnnými funkčními skupinami polymeru,
Proto mohou určené aminokyselinové zbytky, které jsou částí peptidu vzorce I, být ve svých postranních řetězcích tak modifikovány, že je možno je yyužít k ' kztTí.ií pres např. 3H-, CH-, NíL· nebo GOOH-skupiny výměnné funkční skupiny polymeru.
Gsou zde možné neobvyklé aminokyseliny, jako např·· fenylalaninové deriváty, které v poloze 4 fenylového kruhu nesou merkapto-, hydroxy-, amino- nebo karbox.yalkylový řetězec, přičemž se funkční skupina nachází na konci řetězce.
Příklady aminokyselinových zbytků, jejichž postranní řetězec může přímo sloužit jako výměnná funkce, jsou např Lys, Orn, Arg, Bab, Asp, Asn, Glu, Gin, Ber, Thr, GyS,
Git nebo Tyr.
-17Příklady N-terminální'funkční skupiny jsou zbytky jako např. -C°-GnH2n’NH2’ ΰ0*ϋηΗ2η°Η’ -GO“Cn“2n-;3H nebo -GO-G ÍL -C3CH s n= 2-12, přičemž délka alkylenového n 2n j řetězce není kritická a tento může také napr. být částečně nebo úplně nahrazen aryl- nebo alkylaryizbytkem.
C-terminální výměnné funkční skupiny mohou být naoříUae -0-SnH2n-3H, -O-C^-OH, -0-C^-NH , -0-%^-NH-CnH2n-SK, -tíH-CnHín-3H, -NH-CnH2n-NH2 nebo
-NH-G Hn -^OOK. ořičemž olatí Dro n. i aikylenový řetězec n 2n ’ · ‘ ' * co již bylu uvedeno v předchozím odstavci.
JOOK,
N- a C-terminální výměnné funkční skupiny mohou také sloužit jako výměnná funkční složka pro již funkcionalizovaný postranní řetězec aminokyselinového zbytku. Zde přicházejí v úvahu například aminokyselinové zbytky jako je Lys(CO-C K10-NH2), As?(NH-G^H.-GOOH) nebo GysíG^-NE ), přičemž výměnná funkční skupina je vždy navázána na funkční skuDinu oostranního řetězce.
Výroba materiálů pro afinitní chromatografii se provádí za podmínek, které jsou běžné pro kondenzaci aminokyselin a již byly zmíněny v odstavci pro výrobu ^alou čenin vzorce 1, popř. v práci Pierce, Immuno Technology Gatalog and handbook (1990).
Ncvá sloučeniny vzorce T a jejich fyziologicky přijatelné soli mohou být použity pro výrobu farmaceutických oreparátů, kdy se uvádějí do vhodné dávkové formy společně s alesoon jedním nosičem nebo pomocnou látkou a je-li to žádoucí, spolu s jednou neoo více dalšími účinnými látkami. Takto získané přípravky mohou být používány v humánní neoo veterinární medicíně. Gaj^o nosiče přicházejí v úvahu organické nebo anorganická látky, které jsou vhodné pro enterální (např. oř'-lni nebo rektální), parenterální '.např. intravenozní injekce) nebo lokální <např. topické,
-iedermální, oftalmické nebo nasáiní)apiikace nebo pro aplive formě inhalačního spreje a nereagují s novými sloučeninami, například voda nebo isotonioký vodný roztok chloridu sodného, nižší alkoholy, rostlinné oleje, benzylalkohol, polyethylenglykol, glycerintriacetát a jiné glyceridy mastných kyselin, želatina, sojový lecitin, uhlohydráty jako je laktoza nebo škroby, stearát horečnatý, talek, celulóza, vazelína. K orálnímu podání slouží zejména tablety, dražé, kaosle, sirupy, štávy nebo kapky; zajímavé jsou speciální lakované tablety a kapsle s potahy odolnými žaludeční átávě popř. s takovými kapslovými obaly, ^ro rektální podání slouží Čípky, pro parenterální podání roztoky, výhodně olejové nebo vodné roztoky, dále suspenze, emulze nebo implantáty. Pro topické podání jsou vhodné např. roztoky, které se mohou používat ve formě očních kapek, dále např. suspenze, emulze, krémy, masti nebo kompriaáty. Pro aplikace jako inhalační sprej mohou být použity spreje, které účinnou látku obsahují bud rozpuštěnou neoo suspendovanou v nosném plynu nebo směsi nosných plynů (např. 002 nebo íluorchiorovcdíky popř, vhodné náhradní látky), účelně se účinná látka používá v mikronizované formě, přičemž může být přidáno jedno nebo více přídavných fyziologicky přijatelných rozpouštědel, např. ethanol. inhalační roztoky mohou být vydávány pomocí běžných, inhalátorů. Nové sloučeniny mohou být také lyofilizovány a takto získané iyořilizáty např. použity pro výrobu injekčních preparátů. Injekce mohou být podány jako bolus nebo jako kontinuální infuze (např. intravenozně, intramuskulárně, subkutánně nebo intrathekálně). Uvedené přípravky mohou být sterilizovány a/nebo obsahují pomocné látky jako konzervační, stabilizační a/nebo zesítující činidlo, emulgátory, soli pro ovlivnění osmotického tlaku, pufrovací substance, barviva a/nebo aromatické látky, ^ohou také, je-li to žádoucí, obsahovat také jednu nebo více dalších účinných látek, např. jeden nebo více vitaminů.
-19Substance podle vynálezu -nohou obvykle být podávány analogicky jiným známým, obchodně dostupným peptidúm, ale zejména analogicky sloučeninám popsaným v US-A.4472305,výhodně v dávkách asi 0,05 a 5Qy, zejména mezi 0,5 a 100 mg na dávkovou jednotku, Cenní dávka leží výhodně mezi asi 0,01 a 2 mg/kg tělesné hmotnosti. Speciální dávka prc každého určitého pacienta vsak závisí na nejrúznějších faktorech, například na účinnosti použité speciální sloučeniny, na věku, tělesné hmotnosti, obecném zdravotním stavu, pohlaví, potravě, časovém momentu podání a způsobu oodání, na rychlosti vylučování, kombinaci léčiv a obtížnosti jednotlivého onemocnění, pro které je užita terapie. Výhodná je parenteráiní aplikace.
-zríve a dále jsou všechny teplot;/ udávány ve o„ následujících příkladech znamená ” obvyklé zpracování: přidá se, je-li to notřebné voda, neutralizuje se, extrahuje se etherem nebo dichlormethanem, oddělí se, organická fáze se suší nad síranem sodným, filtruje, odpaří a Čistí se chromatografií na silikagelu a/.nebc krystalizací, 12 = tetenční čas íminuzy) při HPLC na -ichrosorbu, HP1 select 3 (250-4,7 yum)-sloupec, eluční činidlo: 0,3$ TFA ve vodě, isopropanolový gradient od 0 do 30 Po obj. za 50 min při 1 ml/min. Tok a detekce při 215 nm. ^+= molekulový pík ve hmotovém spektru, získaném pĎi?ast Atom 3ombardment^-metodě (FA3), obvykle představuje + H, také o 1 hmotovou j'dnotku- zvýšenou hmotu každé sloučeniny.
-20Příklady prověření, vynálezu
Příklad 1
2,2 g 36C-Asp-Gly-CH se rozpustí ve směsi 150 ml dichlormethanu a 20 ml D.óF, ochladí se na 0 0 a potom se smísí s u,5 g DCCI, 0,3 g H03t, 0,23 ml N-methyimorfolinu a 1 ekvivalentem- H-Arg-h-is-Asp-Leu-UKe /oba peptidy jsou přepravitelné metodami modifikovaných MerriPielcových technik/, uiíchá se 20 hodin při 0 °0 a b hodin při teplotě místnosti. Reakční smě3 se zahustí, zpracuje se se směsným ložem ionexu a vloží se do vodného NaHCO^-roztoku. Vyloučený produkt se odsaje a promyje se vodou. Po promytí ethylacetátem/petroletherem se získá 3CC-Asp-Hy-Arg-HisAsp-í-eu-CMe.
Analogicky se získá kondenzací H-Arg-His-Asp-LeuC-Me s 3CC-Gly-0K:
3C C- Gly - Apg - Hi s - .la p- Le u- CJii e,
S 3OC-Asn-Gly_Asp-Gly-GH;
SOC-Asn-Gly-Asp-Gly-arg-His-Asp-Leu-Oáde, s 30C-VaI-Asn-Gly-Ásp-Gly-0ET
30C-Val-Asn-Glv-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-CMe,
-21S BCC-Asp-VaÍ-Asn-Giy-Asp-Giy-CH:
BOC-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-Bis-Asp-Leu-CMe;
BOC-Lys-Gly-Gly-Giy-.Asp-Gly-CB:
BOC-Lys-Giy-GÍy-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-CMe;
BOC-Tyr-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-CH:
BOC-Ty r-G 1 y-G 1 y-Gi y-Asp-G 1 y-Ar g- B i s - Asp -Leu -OMe;
. BCC-Ala-Asc-Glv-OH:
S
BOC -Ala-Asp-G1y-Arg-Hi s-Asp-Le u-OMe;
BOC-D-Ala-Asp-Gly-OH:
BOC -D -Al a - Asp-G 1 y - Ar g - B i s - A sp -L e u CM s ;
_ BOC-Gly-Asp-Ala-CK:
BOC-G1y- Asp-Ala-Arz -B i s-As p-Le u-OXe;
BOC-Gly-D-Asp-Gly-OH: .
ό
BCC-Gly-O-Asp-Gly-Arg-Bi s-As?-Leu-2Xe ;
BCC-Gly-Asp-D-Ala-CH:
BOC-G1y-Asp-O-Ala-Arg-Bis-Asp-Leu-ZMe;
BOC-Gly-Asp-OH:
BOC-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OMe;
BOC-Cys (Trt)-Gly-Gly-Gly-Asp-OH:
BOC-Cys (Trt) -Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-Bis-Asp-Leu-OMe;
-22s. BCC-Cys-Gly-GIy-Giy-Asp-Cn:
BCC-Cys-Gly-Giy-Gly-Asp-Arg-Hrs-A=p-Leu-CMe;
BOC-Cys(Tri)-Giy-Gly-Gly-Asp-GIy-CH:
BCC-Cys (Tri) -Gly-Gly-Gly-Asp-GIy-Arg-His-Asp-Leu*CMe;
_ BOC-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-G-y-CH:
□
BX-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-CMe;
g BOC-Cys-Gly-Gly-Thr-Asc-/a 1 -A.s-—G iy —Asc—G1y — vB; BOC-Cy s-G1y-G1y-Thr-Asp-Va I - As π -G i y -A_s p-G i y-Ar g-H i s Asp-Leu-CMe;
BOC-Thr-AsD-Val-Asn-Giy-Aso-Giy-CH:
s
ECC-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-A-rg-His-Asp-LeuCMe.
Příklad 2
Analogie I trkla;
Sé ccGly-Asp-Gly-OH u-a ~_υ*ί
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-Hi s-Asp-CMe;
H-Arg-His-CMe:
BOC-Gly-Asp-Glv-Arg-r.is-OMe;
-235 H-Arg-His-Asn-Leu-CMe:
BCC-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asr.-Leu-CXa;
o H-Arg-Gly-Asp-Leu-CMe:
.BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-Gly-Asp-leu-GHe;
<, H-Arg-His-D-Asp-Leu-OMe:
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-His-D-Asp-Leu-OMe;
E H-Arg-D-His-Asp-Leu-CMe:
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-D-Hi s-Asp-Leu-OKe ;
s H-D-Arg-His-Asp-Leu-CMe:
BCC-Gly-Asp-Gly-D-Arg-His-Asp-Leu-CMe.
Analogicky příkladu ! se zcsra reazic.
Gly-OH
BCC-Glv-AsnH-Arg-His-Asn-Leu-CMe s
BOC-G1y -.As n -G1 y - Ar g -H i s - A s n - Le u -O e / g H-Arg-His-Asp-Leu-CMe;
BOC -G1 y-Asn-G 1 y -Ar g-H i S - As p-Le u -OMe.
Příklad 3
Analogicky příkladu 1 sa získá kondenzací:
3CC-Leu-Asp-Kis-Arg-CH miz H-Gly-Asp-Gly-CEz: 3CC-Leu-Asp-His-Arg-Gly-As?-Gly-CEt;
SCC-Lys-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-Leu-GH miz H-His-Asp-Giy-CEt 3CC - Ly s -G1 y-G 1 y -G1 y - A=p - Ar g- Leu -Η i s - As p -G1 y -C E z /
SCC-LyS“?ro-Ser-Asp-CH miz H-Gly-Arc-liy-CEz : BCC-Lys-Bro-Ser-Asp-Gly-Arg-Gly-CEz;
BOC-Arg-His-CK miz K-A.sp-leu-CMe: BCC-Arg-His-Asp-Lau-CMe;
BCC-D-^ys.'-Či·
BOC-D-Lys-C-Pro-G-Ser-G-Asp-D-Gly-E-Arg-G-Gly-GMe;
BCC-Leu-Asp-His-CK miz H-.Arg-Gly-Asp-GMe: BOC-Leu-Asp-Hi s-Arg-Gly-Asp-CMe ;
3CC-Leu-Aso-His-0H miz H-Arg-Gly-OMe:
SCC-Gly-Arg-His-OK mit H-Asp-Leu-Leu-CMe: BGC-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-CMe;
-25BCC-Arg-Gly-CK mít H-Asp-Leu-CXe: BCC-Arg-Gly-Asp-Leu-CMe;
BCC-Cys-Giy-Giy-Gly-Asp—Arg-GH mic H-Leu-His-Gly-CMe:
f
BCC-Cys-Gly-Gly-Giy-Asp-Arg-Leu-His-Gly-CMe;
BOC-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-CH mít H-His-Asp-Iíe-CMe: BCC-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arc-His-Asp-Ile-CMe.
Příklad 4
1,3 g BOC-Asp-Gly-Arg-Kis-Asp-Leu-OMe se rozpustí v 60 ml methanolu, smísí s 1,5 ml 2N roztoku NaCH a 4 hodiny se míchá při 25 °C. Po odstranění rozpouštědla se zbytek vyjme do vody, hodnota pH se nastaví na 3 přídavkem zředěné HCI a extrahuje se ethylacetátem. Extrakt se suší nac Na^SC^, Po odstranění rozpouštědla de získá BCC-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-CH, který se vyjme do 20 ml 2N HCI na bázi dioxanu. Reakční směs se odpaří dosucha a zbytek se přečistí HPLC chromatografií. Získá se H-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, RZ = 9,5, M+ 712.
- c --c. Analogicky ca ze sloučenin rcr.in.ur. zhrár.icicr sku;: z přikladu ’ jak: výchozích látek:
H-Giy-Arg-His-Asp-Leu-CH; RZ = 9,2/ M* 597/
H-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-As?-Leu-OK; RZ - 11,3/ M+ 883/
H-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 12,9/ >T 982;
H-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-leu-CR; RZ - 13,4;
M+ 1097;
H-Lys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-CH/ RZ = 11,5;
M+ 1011/
H-Tyr-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arc-His-Asc-Zeu-OH; RZ = 13,6; M+ 1046/
K-Ala-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-CE; RZ = 10,7; M* 763/
H-D-Ala-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 11,1/ M+ 783;
H-Gly-Asp-Ala-Arg-His-Asp-Leu-OE; RZ = 11,0/ M* 734 /
H-Gly-D-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-CH; RZ = 10,5/ M+ 770;
-2 7H-Gly-Asp-D-Ala-Arg-His-Asp-Leu-CH; RZ = li, 9; M* 784;
n-Giy-Asp-Arg-His-Asp-Zeu-CH; RZ = 8,1; 712;
H-Cys (Trt)-Giy-Gly-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OK; RZ = 27,7;
M+ 1171;
H-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-CH; RZ - 11,7;
M+ 92 9;
H-Cys (Trt)-Gly-Gly-Gly-Asp-Giy-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 27;
M* 1228;
H-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Cn; RZ = 11,7;
M+ 987;
H-Cys-Gly-Gly-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 12,7; 1415;
H-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-Ris-Asp-Leu-OK.
-28Ar.eLegiefcy příklad’.;. 4 εε· získá smýdelněnia a cástěirn.
pe^ím SCO—c ί ΊΆπί c i r-k ckurír. jako výchozích látek:
:e sloučer.ir. z příkladu 2
H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-OH; RZ = 3,5; Μ+ 656;
H~Gly-Asp-Gly-Arg-His-OH; RZ = 3,5; V~ 541;
H-Gly-Asp-Gly-Arc-Kis-Asn-lec-OK; RZ = 11,2; M’ 769;
H-Gly-Asp-Gly-Arg-Gly-Asp-íeu-CK; RZ = 11,4; M* 639;
H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-D-Asp-Leu-CH; .RZ = 11,7; 769;
H-Gly-Asp-Gly-Arg-D-His-Asp-Leu-ZH; RZ = 11,3; y* 769;
H-Gly-Asp-Gly-D-Arc-His-Asp-leu-ZH; RZ = 10,9; M* 769.
H-Gly-Ásn-Gly-Arg-His-Asn-Leu-OH; RZ = 10,3; M+ 767;
H-Gly-Asn-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OK; RZ = 11,6; 768.
-29Příklad 5
Analogicky příkladu Λ se získá ze sloučenin z příkladu 3 zmýdeir.-knir. a zdšt-cením BCC-ehránízícř skupin;
H-Leu-Asp-His-Arg-Gly-Asp-Gly-ZK; RZ = 11,1; k+ 769;
H-Zys-G±y-Gly-G-y-Asp-Ar2-Leu-H_5-A3p-G ny-ZR ; RG - 9,3;
k” 1011;
H-Lys-?ro-$er-Asp-Gly-Aro-31y-CH; RZ = 3,5; k~ 7;6;
K-Arg-nis-Asp-Leu-CK; RZ = 8,0; k* 540;
H-D-Lys-C-Prc-Z-Ser-Z-Asp-Z-Gly-Z-Arc-Z-Gly-ZH; RZ = 24,7; k 938;
H-Leu-Asp-His-Arg-Gly-Asp-OK; .RZ = 11,5; k 12;
H-Leu-Asp-His-Arg-Gly-OH; RZ = 3,9; M'
H-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-CH; RZ 15,3; k 10;
H-Arg-Gly-Asp-Leu-OK; RZ = 7,0; k* 450;
-30K-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Arc-Leu-Hl
7,2;
871;
H - C y s -G1 y -G1 y -G1 y - A s
Μ ϊοο, y-Arg-His-Asp-Ile-CH; RG
15,1;
Příklad 7
0,9 g H-Arg-Kis-Asp-Leu-CH se rozpustí ve 200 ml vodného DMF a za míchání se přidá po kapkách 0,5 g acetylchloridu, rozpuštěného v 10 ml dichlormethanu a Feakčr.í směs se 15 minut míchá a silně odpaří. Vyloučený produkt ze oddělí. Získá se E^C-CC-ArgHís-Asp-Leu-CE, F2= 12,4, M+ 5S2.
Analogicky se získá acetylací
H-Gly-Asp-Gly-Arc-His-CH: HaC-CC-Gly-Asc-Gly-Aro-His-C-;
H-Arg*Gly-Asp-Leu-CH:
H3C-CO-Arg-Giy-Asp-leu-OH; ?2 = 13,0; M* 5C2;
H-Ly s-? ro-S e r -Asp-G 1 y-Ar c-G1 y -C H: HaC-CO-Lys-Prc-Ser-Asc-Gly-Arg-Gly-CH
31. H-Arg-His-Asp-íeu-GH: HiC-CG-Arc-His-Asc-Leu-CH;
H-D-Lys-D-?ro-D-Ser-D-As?-G-Gly-Z-ArgH3C-CO-D~Lys-D-?ra-D-Ser-S-Asp-D-Gly-D ' H-Leu-Asp-Hís-Arg-Gly-Asp-CK: H3C-CC-Leu-Asc-?:i s-Arg-G ly-Asp-CR;
Gly-OH:
rg-G-Gly-GH;
K-Leu-Asp-His-Arg-GIy-CK: H^C-CC-Leu-Asp-His-Arc-Glv-CH.
Án£_pgicky příkladu 1 se získá kcr-der.zaci H3C-CCGly-Asp-Gly-Arg-His-CH s H-Asp-Leu-CMe Ξ -ctem zmvdelr-ěr-in H3c-CO-GIy-Asp~Giy-Arg-:<s-Asp-Leu-CK; RZ = 14, i;
MT 811.
-32Příklad 9
2,0 g 3C C - Gly-Arg-His-As o-Leu-OMe se míchá ve 25 ml 4M kyseliny chlorovodíkové na bázi dioxanu dvě hodiny. Potom se reakční směs zahustí, zbytek se rozpustí ve 100 ml Dlí? a ochladí se na 0 °C, Potom se postupně přidá 1 ekvivalent Fmoc-Gly-Gly-Gly-Asp-OE, 1,3 g TETU a 1,0 ml triethylaminu. Roztok se míchá 2 hodiny při 0 °C 3 12 hodin při teplotě místnosti. Po znovu zahuštění se nalije koncentrát do roztoku NaECO^. Vyloučený produkt se odfiltruje, rozpustí v 50 ml methanolu, smísí s 1,5 mí 2N rozto ku NaOH, míchá 4 hodiny při 25 °0 a zpracuje obvyklým způsobem. Získá se F.moc-Giy-^ly-GIy-Asp-Gly-Arg-His-AspLeu-OE,
R2 = 26,0, Z= 1 105.
.Analogicky se kondenzací H-Arg s - As o——e u— w' ^e · s- Fmoc-Gly-OH:
Fmoc -Gly - Arg- Ei s - As p- i-e u- OH, s Fmoc-Asn-Gly—^sp-Gly-GE:
Fmoc-Asn-Giy-Asp-Gly ..Arg-His- Asp-Le u-0E,
Fmoc-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-CH:
Fmoc - Val - Asn-Gly-«-s p-Gly-^rg-His - As p-Leu-OH, s Fmoc-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-OH:
Fmoc-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-GH,
-33c mc c - Ly s -G1 y-G l· y -G1 y—As p -3 i y -CH : Fmoc-Lys-Gly-Gly-Giy-Asp-Gly-Arg is-Asc-sei
-rj
Fmcc-Tyr-Gly-Gly-Gly-Asp-GIy-OH:
Fmcc-Tyr-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-CH;
Fmcc-Aia-Asp-Gly-GK:
Fmc c-A i a-Asp-G i y-Arg-H i s-As p-Leu-CH;
FmcC-D-Ala-As p-G1y-0 H:
F m c· c - 0 - A i a - A s p - G1 y - A r g - H i s - A s p - L e u - C H ;
Fmcc-Giy-Asp-Aia-OH:
F mcc-GLy-Asp-Ala-Arg-Hi s-Asp-Leu-OH;
Fmoc-Gly-O-Asp-Gly-CH:
Fmcc-Gly-2-Asp-Giy-Arg-His-Asp-Leu-CH;
Fmoc-Giy-Asp-O-Ala-CK:
Fmo c -G1 y - As p -0 - Al a - Ar g -1 i s - As p - Leu-C H;
Fmoc-Gly-Asp-CH:
Fmc c-G1y-Asp-Arg-Hi s-As p-Le u-OK;
Fmcc-Cys(Trt)-Gly-Gly-Gly-Asp-OH:
Fmcc-Cys(Trt)-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-His-Asc-Leu-CH;
Fmo c-C y s-G iy-G1y-G1y-Asp-0 H:
Fmc c-Cys-G1y-G1y-G1y-Asp-Ar g-K i s-Asp-Leu —OH;
-34Fmoc-Cys (Trt) -Gly-Giy-Gly-Asp-Gly-CH: Fmcc-Cys (Trt) -Gly-GIy-Gíy-Asp-Gíy-Arc s-Asc-Lev-CH;
Fmcc-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-CH:
Fmoc-Gys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-leu-CH;
; Fmoc-Cys-Gly-Gly-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-OH:
Fmcc-Cys-Gly-Gly-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp
Leu-CH;
Fmoc-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-OH:
Fmoc-Thr-Asp-Val-Asn-Glv-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-CH.
Příklad 10
3,7 g BCC-Gly-Asp-Giy-Arg(BCC)-His-Asp-Leu-CH se rozpustí ve 100 ml di ch Icrmeth.ar.u, smísí s 1,4 ekvivalentu ICHA-pryskyřice a 24 hcdin se míchá při teplotě místnosti. Po odstranění rozpouštědla se získá 3CC-GlyAsp-Gly-Arg(BOC)-His-Asp-Leu-MBHA-pryskyřice, která se vyjme do 20 ml 2N HC1 na hází dioxanu a 2 hodiny se míchá při teplotě místnosti. Následující zpracování s TFA DoskVLne H-Glv-Aso-Glv-Arcr-His-Asp-Lph-SH_ P7 = fl A * - * * u --- - J M+ 76S.
-35Analogicky se získají reakcí s MEEA-pryskyřicí následující peptidamídy:
z BCC-Arg (30C) -His-Asp-Leu-OH:
R-Arg-His-Asp-Leu-NKj; RZ = 5,4; M+ 539;
2 EOC-Arg (BOC) -Gly-Asp-Leu-OH:
H-Arg-Gly-Asp-Leu-Nr^; EG = 4,7; 4 59;
2 BOC-Gly-Asp-Gly-Arg (SOC) -Gly-A.sp-Leu-OH: H-Gly-A.sp-Gly-Arg-Gly-Asp-Leu-NKj.
Příklad ;1
Analogicky příkladu 7 se získá z výchozího H-Gly-Asp-Gly-Ar His-Asp-Leu-NHj acetylací peptid .. H2c-co-Gly-As
Gly-Arg-His-Asp-Leu-NH2; R2 = 12,4; M* 31C.
Analogicky se získá:
2 H-Arg-Hís-Asp-Leu-NHj:
HjC-CQ-Arg-His-Asp-Leu-NHj; RZ = 11,1; M“ 531;
H-Arg-Gly-Asp-Leu-NHj:
HjC-CO-Arg-Gly-Asp-Leu-NHj; RZ = 11,3; MT 501.
-36Příklad 12
SO ms H-Thr-Agc-Val-Asn-Gly-Agp-Gly-Arg-his-Asp-.ueu-«n se třikrát až čtyřikrát rozpust! v 0,01 M HG1 a po každém rozpuštění se vysuší vymražením. Následující čištění na HPLC moskytne H-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-AspLeu-OK x HC1.
Analogicky se získá z H-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gl.y-Arg-tíis-Asp-Leu-OH zpracováním s TFA:
H-Thr-Asp-Val-Asn-Gly—^sp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-CK x TFA, RZ = II,8, M+ 1196.
Příklad 13
Pro výrobu afinitních fází se suspenduje 0,9 g N-maleinimido-C^ θ-CC-NE-Cyig-polymeru /připravítelný kondenzací N-maleinimidOTCg^θ-COCH s H^N-C.H^-polymerem/ v 10 ml 0,1M pufru fosfátu sodného při pH 7 a cřidá se oři 4 °C 1 ekvivalent K-Oys-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Lea-OH. •Aíchá se 4 hodiny při současném zahřátí reakční směsi na teclotu místnosti, řevný zbytek se odfiltruje a oromyje se dvakrát vždy 10 ml roztoku pufru (pH 7) a potom třikrát vždy 10 ml vody. Získá se n-Oys/j-ÍN-Lúalěinimidc-C^H^-CCNH-C^H^-polymer )/-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-His-.isp-Leu-OH.
Příklad 14 .Analogicky příkladu 1 se získá kondenzací pclymer-C(obchodně dostupný) a HCOC-C^Hg-CC-Gly-asp-GlyArg-nis-Asp-Leu-OMe (dostupný kondenzací kyseliny adicová s H-Gly-Asp-uly-.Arg-His-Asp-Leu-OMe za uvedených podmínek)
-37následující polymerní fáze:
polymerr-O-U^Hg-NH-CC-C^Hg-CC-GIy-Asp-Gly-Arg-His-.isp-Leu-CMe. Z ní se získá po zmýdelnění v methanolu se 2N NaOH roztokem podle příkladu 4 pol.ymer-O-C-Hg-NH-CC-C Hg-GC-Gly-AspGly- Arg-Kis-Asp-Leu-OH.
Následující příklady se týkají farmaceutických přípravků;
Příklad A Injekční lahvičky
Roztek 100 g účinné látky vzorce I a 5 g hydrogen.fosfátu sodného ve 3 1 dvakrát destilované vody se upraví na pH 6,5, sterilně se filtruje, naplní do injekčních lahviček, za sterilních podmínek lyofilizuje a sterilně se uzavře. -laždá injekční lahvička obsahuje 5 mg účinné látky.
Příklad 3 Čípky
Roztaví se směs 20 g účinné látky vzorce I se 100 g sojového lecitinu a 1400 g kakaového másla, nalije dc forem a nevhá zchladnout, iaždý čípek obsahuje 20 mg účinné látky.
Příklad G Roztok
Připraví se roztok 1 g účinné látky vzorce I, 9,38 g Naří^PO^ x 2 zS,4S g Ϊ^ΗΡΟ^ x 12 r^C a 0,1 g oenzalkoniumchloriču v 940 ml čvakrát destilované vody. pH se nastaví na 6,8, doplní se na 1 1 a sterilizuje ozářením. Tento roztok může být používán ve formě očních kapek.
-38Příklad D Hast
Smísí se 500 mg účinné iáky vzorce 1 s 99,5 g vazelíny za aseptickych podmínek.
Příklad 2 Tablety
Směs 1 kg účinné látky vzorce T, 4 kg laktozy, 1,2 kg bramborového škrobu, 0,2 kg talku a 0,1 kg stearátu hořečnatéha se slisuje obvyklým způsobem na tablety,tak,
Že každé tableta obsahuje 10 mg účinné látky.
Příklad ? Dražé
Analogicky příkladu 2 se slisují tablety, které se následně potáhnou obvyklým způsobem potahem ze sacharozy, bramborového škroou, talku, tragantu a barviva.
Příklad G Áapsle kg účinné látky vzorce 1 se obvyklým zoůsobem naplní do tvrdých zelatinovýcn kapslí tak, že k3Ždá kapsle oosahuje 20 mg této účinné látky.
Příklad H Ampule
Roztok 1 kg účinné látky vzorce 1 v 60 ml dvakrát destilované vody se sterilně filtruje, naplní do ampulí, lyofilizuje za sterilních podmínek a sterilně uzavře, haždá ampule obsahuje 10 mg účinné látky.
Claims (3)
1. Lineární peptidy obecného vzorce I
X - A - 3 - O - Arg - Ξ - G - L - Z (I) kde znamená
X H, acyl s 1 až 10 atomy uhlíku, Η-Asn, H-Val-Asnr
E-Asp-Val-Asn, Fmoc-Gly-Gly-, H-^ys-Gly-^ly, H-uys-Pro, H-Tyr-Gly-Gly, H-dys-Gly-^ly, H-Oys(Trt)-Gly-^ly, E-dys-Giy-Gly-ihr-Asp-Val-Asn nebo H-Thr-Asp-Val-Asn,
A,3 a O nezávisle na sobě bud chybí, nebo znamenají vždy aminokyselinový zbytek vybraný ze skupiny zahrnující .Ala, -Arg, Asn, Asp, Asp (OH), ýys, Gin, Glu, Gly, His, Ale, Leu, Lys, Lys(Ac), LysíAcNHg), Lys(AcZE), *et,
Orn, Phe, 4-Hal-?he, Pro, Per, Thr, Trp, Tyr nebo Val, přičemž uvedené aminokyselinové zbytky mohou také být dsrivatizovány,
E znamená Gly, His nebo Leu-Hís,
G chybí nebo znamená Asp nebo Asn,
L chybí nebo znamená Gly, ile, Leu nebo Leu-Leu,
Z znamená NH^ nebo OH,
Hal znamená ?, 01, Sr, 1 a
Ac znamená alkanoyl s I až 10 atomy uhlíku,
-409· jakož i jejich fyziologicky přijatelné sole.
2. Enantiomer nebo diastereoiner sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
(a) H-Gly-AsD-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, (b) H-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-his-Asp-Zeu-OH, (c) H-hys-oly-Gly-Gly-Asp-Gly-rtrg-nis-Asp-ueu-C^ íč) Fmcc-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-uis-Asp-Zeu-GK, le) CH^-GQ-Gly-Asp-Gly-Arg-his-^sp-Leu-CK, if) H-Jys-Gly-Gly-Asp-Arg-his-Asp-leu-CH, (g) H-Glv-Arg-nis-Asp-heu-CH.
4. Způsob výroby sloučenin vzorce Σ pocle nároku 1 nebo jejich solí, vyznačující se t í m že se tyto sloučeniny uvolní z jejich funkčních derivátů zpracováním se solvolyzujícím nebo hvdrcgenclyzujicín lem nebo že se sloučenina obecného vzorce íl lí- Z kde
Z má uvedený význam a
I znamená ia) X, ale ne vocík, Fmoc-Gly, H—ys-Gly, íi-uys, H-Tyr-Gl.y, H-^sp-^al, H-Tyr, Η-Val, H-Asp, K-Zys-Gly-Gly-Ihr-AspVal, H-Jys-Gly-Gly-lhr-Asp, H-Gys-Gly-Gly-Fhr, h-Zys-Gly-Gly, h-Gys-Gly, H-Zys, H-Zys(Trt)-Gly, ú-Cysí-rt}, H-Thr-Asp-Val, H-Thr-Asp nebo H-Thr,
-41Cb) X-A, (c) X-A-3, (d) X— A- 3- C, (e) X-A-3-C-Arg, (f) X-A-3-G-Arg-S nebo (g) X-A-3-C-Arg-E-Cnechá reagovat s auiinosloučeninou obecného vzorce III
H - Q - 2 (III) kde
2 má uvedený význam a
Q znamená (a) H-A-3-C-Arg-E-G-L, X-Asn-A-3-G-Arg-2-G-L, X-ValAsn-A-3-C- Arg-S-G-L, H-?ro-A-3-G-Arg-S-G-L,
K- Gly- A-
3- G- Arg-2-G-L, X- Gly -Gly- A- 3- C- Arg- Ξ— G- L,
X-Asn- A- 3- G- Arg-S-G-L, K-7al-Asn-A-3-1- Arg-Ξ- G- L r X-Asp-7al-Asn- A- 3-G-Arg-3-G-L, H-Thr-Asp-ValAsn-A-3-C-Arg-S-G-L , h-Gly-Thr-Asc-Vai-Asn-A-3-GArg-2-G-L nebo H-Gly-GIy-Thr-Asp-Val-Asn-A-3-C-Arg-
a/nebo se oopřípadě volná a.minoskupina acyluje a/nebc sesloučenina vzorce I zpracuje s kyselinou neoo bází a pře vede se tak na svoji sůl,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4310632A DE4310632A1 (de) | 1993-04-01 | 1993-04-01 | Lineare Adhäsionsinhibitoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ70394A3 true CZ70394A3 (en) | 1994-12-15 |
Family
ID=6484423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ94703A CZ70394A3 (en) | 1993-04-01 | 1994-03-25 | Linear adhesive inhibitors |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0618225A1 (cs) |
| JP (1) | JPH06321988A (cs) |
| CN (1) | CN1099040A (cs) |
| AU (1) | AU5798494A (cs) |
| CA (1) | CA2120302A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ70394A3 (cs) |
| DE (1) | DE4310632A1 (cs) |
| HU (1) | HU9400932D0 (cs) |
| NO (1) | NO941151L (cs) |
| SK (1) | SK38494A3 (cs) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5770565A (en) * | 1994-04-13 | 1998-06-23 | La Jolla Cancer Research Center | Peptides for reducing or inhibiting bone resorption |
| US5874562A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Progenitor, Inc. | Nucleic acid encoding developmentally-regulated endothelial cell locus-1 |
| CA2230209A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-06 | G.D. Searle & Co. | Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists |
| US6100423A (en) * | 1995-08-30 | 2000-08-08 | G. D. Searle & Co. | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof |
| IL125756A (en) | 1996-02-15 | 2003-05-29 | Biosense Inc | Catheter for use in surgery |
| US6443974B1 (en) | 1996-07-28 | 2002-09-03 | Biosense, Inc. | Electromagnetic cardiac biostimulation |
| ES2255155T3 (es) | 1998-02-05 | 2006-06-16 | Biosense Webster, Inc. | Dispositivo para la administracion intracardiaca de farmacos. |
| KR20010109275A (ko) | 1998-12-23 | 2001-12-08 | 로저 에이. 윌리암스 | 종양치료의 병용치료로서 사이클로옥시게나제-2 억제제와기질 금속단백분해효소 억제제를 사용하는 방법 |
| US6858581B2 (en) | 2000-06-16 | 2005-02-22 | Arizona State University | Chemically-modified peptides, compositions, and methods of production and use |
| GB0323378D0 (en) * | 2003-10-07 | 2003-11-05 | Univ Leicester | Therapeutic agent |
| USRE46830E1 (en) | 2004-10-19 | 2018-05-08 | Polypeptide Laboratories Holding (Ppl) Ab | Method for solid phase peptide synthesis |
| KR20100059859A (ko) * | 2007-09-11 | 2010-06-04 | 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 | 치료제로서의 ｃ형 나트륨이뇨 펩티드 단독 또는 뉴로펩티드 ａｆ와의 배합물의 용도 |
| US20100204157A1 (en) * | 2007-09-11 | 2010-08-12 | Dorian Bevec | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| CN106279362B (zh) * | 2015-06-23 | 2019-07-12 | 首都医科大学 | Arg-Leu-Val-Cys-Val，其合成，药理活性和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049659A (en) * | 1988-02-09 | 1991-09-17 | Dana Farber Cancer Institute | Proteins which induce immunological effector cell activation and chemattraction |
| US5196511A (en) * | 1989-12-01 | 1993-03-23 | The Scripps Research Institute | Peptides and antibodies that inhibit integrin-ligand binding |
-
1993
- 1993-04-01 DE DE4310632A patent/DE4310632A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-21 EP EP94104395A patent/EP0618225A1/de not_active Withdrawn
- 1994-03-23 AU AU57984/94A patent/AU5798494A/en not_active Abandoned
- 1994-03-25 CZ CZ94703A patent/CZ70394A3/cs unknown
- 1994-03-29 NO NO941151A patent/NO941151L/no unknown
- 1994-03-30 CA CA002120302A patent/CA2120302A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-30 CN CN94104073A patent/CN1099040A/zh active Pending
- 1994-03-31 HU HU9400932A patent/HU9400932D0/hu unknown
- 1994-03-31 JP JP6096828A patent/JPH06321988A/ja active Pending
- 1994-03-31 SK SK384-94A patent/SK38494A3/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4310632A1 (de) | 1994-10-06 |
| SK38494A3 (en) | 1995-02-08 |
| CN1099040A (zh) | 1995-02-22 |
| NO941151D0 (no) | 1994-03-29 |
| AU5798494A (en) | 1994-10-06 |
| HU9400932D0 (en) | 1994-06-28 |
| CA2120302A1 (en) | 1994-10-02 |
| EP0618225A1 (de) | 1994-10-05 |
| JPH06321988A (ja) | 1994-11-22 |
| NO941151L (no) | 1994-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2157379C2 (ru) | Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| KR100304201B1 (ko) | 환상의부착저해제 | |
| JP3711154B2 (ja) | 一般式ｉのシクロペプチド | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| CZ70394A3 (en) | Linear adhesive inhibitors | |
| CA2250861C (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
| KR20010014267A (ko) | 맥관형성에 작용하는 시클릭 아자펩티드 | |
| CZ223299A3 (cs) | Derivát cyklopeptidu, způsob jeho přípravy a farmaceutický prostředek, který ho obsahuje | |
| RU2129563C1 (ru) | Циклопептиды или их соли, способ их получения, фармацевтические композиции и способ их получения, способ лечения | |
| JP2001514186A (ja) | 接着インヒビターとしてのシクロペプチド誘導体 | |
| CZ465899A3 (cs) | Derivát cyklického azapeptidu s angiogenním působením |