SK38494A3 - Linear adhesive inhibitors - Google Patents
Linear adhesive inhibitors Download PDFInfo
- Publication number
- SK38494A3 SK38494A3 SK384-94A SK38494A SK38494A3 SK 38494 A3 SK38494 A3 SK 38494A3 SK 38494 A SK38494 A SK 38494A SK 38494 A3 SK38494 A3 SK 38494A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- gly
- asp
- arg
- leu
- asn
- Prior art date
Links
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 title abstract description 4
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 title 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 title 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 23
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims abstract description 18
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims abstract description 11
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 102000006495 integrins Human genes 0.000 claims abstract description 5
- 108010044426 integrins Proteins 0.000 claims abstract description 5
- -1 amino compound Chemical class 0.000 claims description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 13
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 claims description 9
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 claims description 8
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 7
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 claims description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 4
- 238000001042 affinity chromatography Methods 0.000 claims description 3
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 claims description 3
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- FBKUOPULLUJMOC-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetyl]amino]acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 FBKUOPULLUJMOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N His-His Chemical group C([C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](CC=1NC=NC=1)C([O-])=O)C1=CN=CN1 SGCGMORCWLEJNZ-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N Leu-His Chemical group CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CNC=N1 XWOBNBRUDDUEEY-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C LCPYQJIKPJDLLB-UWVGGRQHSA-N 0.000 claims description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 claims description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 2
- 125000000267 glycino group Chemical group [H]N([*])C([H])([H])C(=O)O[H] 0.000 claims description 2
- 108010091798 leucylleucine Proteins 0.000 claims description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 claims description 2
- 201000000770 hypomyelinating leukodystrophy 6 Diseases 0.000 claims 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims 1
- 108010017949 tyrosyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 claims 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 48
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 16
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 12
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- HSQIYOPBCOPMSS-ZETCQYMHSA-N (2s)-5-(diaminomethylideneamino)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]pentanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N HSQIYOPBCOPMSS-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 10
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 10
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 9
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 8
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 8
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 8
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 8
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 8
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 8
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 8
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 6
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 6
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 6
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 6
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 6
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 5
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 5
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N (2r)-2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KLBPUVPNPAJWHZ-UMSFTDKQSA-N 0.000 description 4
- JDTOWOURWBDELG-HSZRJFAPSA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 JDTOWOURWBDELG-HSZRJFAPSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 4
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000011054 acetic acid Nutrition 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 3
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 3
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 3
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 3
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 3
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 3
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 3
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 125000006847 BOC protecting group Chemical group 0.000 description 2
- ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N Dimethylamine Chemical compound CNC ROSDSFDQCJNGOL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Chemical compound CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 2
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 2
- WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N adipic acid Chemical compound OC(=O)CCCCC(O)=O WNLRTRBMVRJNCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 2
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 125000004063 butyryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 210000004899 c-terminal region Anatomy 0.000 description 2
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000012159 carrier gas Substances 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012154 double-distilled water Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 2
- 229940012356 eye drops Drugs 0.000 description 2
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004554 glutamine Nutrition 0.000 description 2
- 229960002743 glutamine Drugs 0.000 description 2
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 2
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124280 l-arginine Drugs 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 2
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 2
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 description 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 235000011007 phosphoric acid Nutrition 0.000 description 2
- WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N pimelic acid Chemical compound OC(=O)CCCCCC(O)=O WLJVNTCWHIRURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 2
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 208000037803 restenosis Diseases 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003797 solvolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 150000003460 sulfonic acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N (2s)-2-azanyl-5-[bis(azanyl)methylideneamino]pentanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N.OC(=O)[C@@H](N)CCCNC(N)=N OIXLLKLZKCBCPS-RZVRUWJTSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 2,4-diaminobutyric acid Chemical compound NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 2-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)acetic acid Chemical compound C1=CC=C2C(COC(=O)NCC(=O)O)C3=CC=CC=C3C2=C1 NDKDFTQNXLHCGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 2-Ethylbutanoic acid Chemical compound CCC(CC)C(O)=O OXQGTIUCKGYOAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 2-azanyl-3-sulfanyl-propanoic acid Chemical compound SCC(N)C(O)=O.SCC(N)C(O)=O YVOOPGWEIRIUOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001216 2-naphthoyl group Chemical group C1=C(C=CC2=CC=CC=C12)C(=O)* 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O Ammonium Chemical class [NH4+] QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-O 0.000 description 1
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010008190 Cerebrovascular accident Diseases 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000004971 Cross linker Substances 0.000 description 1
- HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N D-histidine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-RXMQYKEDSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical class C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N EEDQ Chemical compound C1=CC=C2N(C(=O)OCC)C(OCC)C=CC2=C1 GKQLYSROISKDLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N L-Ornithine Chemical compound NCCC[C@H](N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N L-citrulline Chemical compound NC(=O)NCCC[C@H]([NH3+])C([O-])=O RHGKLRLOHDJJDR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- 125000000174 L-prolyl group Chemical group [H]N1C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[C@@]1([H])C(*)=O 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 1
- 125000000510 L-tryptophano group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C(C([H])([H])[C@@]([H])(C(O[H])=O)N([H])[*])C2=C1[H] 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylacetamide Chemical compound CN(C)C(C)=O FXHOOIRPVKKKFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N N-acetyl-N-thioacetyl-Lysine Natural products CC(=O)NCCCCC(N)C(O)=O DTERQYGMUDWYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N Ndelta-carbamoyl-DL-ornithine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=O RHGKLRLOHDJJDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N Orn-delta-NH2 Natural products NCCCC(N)C(O)=O AHLPHDHHMVZTML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N Ornithine Natural products OC(=O)C(C)CCCN UTJLXEIPEHZYQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 1
- 229920002684 Sepharose Polymers 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 239000012317 TBTU Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 208000007536 Thrombosis Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N [benzotriazol-1-yloxy(dimethylamino)methylidene]-dimethylazanium Chemical compound C1=CC=C2N(OC(N(C)C)=[N+](C)C)N=NC2=C1 CLZISMQKJZCZDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N acetyl chloride Chemical compound CC(Cl)=O WETWJCDKMRHUPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012346 acetyl chloride Substances 0.000 description 1
- 239000001361 adipic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011037 adipic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000002723 alicyclic group Chemical group 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003862 amino acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004103 aminoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N ammonium formate Chemical compound [NH4+].[O-]C=O VZTDIZULWFCMLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960003121 arginine Drugs 0.000 description 1
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 1
- 208000011775 arteriosclerosis disease Diseases 0.000 description 1
- 125000005098 aryl alkoxy carbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000003236 benzoyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C(*)=O 0.000 description 1
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002843 carboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000747 cardiac effect Effects 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000012876 carrier material Substances 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000013477 citrulline Nutrition 0.000 description 1
- 229960002173 citrulline Drugs 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 1
- HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N diethylamine Chemical compound CCNCC HPNMFZURTQLUMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N diphenylphosphoryl azide Chemical compound C=1C=CC=CC=1P(=O)(N=[N+]=[N-])C1=CC=CC=C1 MKRTXPORKIRPDG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 230000002500 effect on skin Effects 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000008451 emotion Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 1
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 1
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000009950 felting Methods 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 229920001002 functional polymer Polymers 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 125000005456 glyceride group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N hydratropic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC=C1 YPGCWEMNNLXISK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004464 hydroxyphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 125000004401 m-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C(=C1[H])C([H])([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000005358 mercaptoalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N n',n'-dibenzylethane-1,2-diamine Chemical class C=1C=CC=CC=1CN(CCN)CC1=CC=CC=C1 ACTNHJDHMQSOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N n'-cyclohexylmethanediimine Chemical compound N=C=NC1CCCCC1 PBMIETCUUSQZCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005441 o-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(C(*)=O)=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 229960003104 ornithine Drugs 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003232 p-nitrobenzoyl group Chemical group [N+](=O)([O-])C1=CC=C(C(=O)*)C=C1 0.000 description 1
- 125000005440 p-toluyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002993 phenylalanine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003016 phosphoric acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N picric acid Chemical class OC1=C([N+]([O-])=O)C=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O OXNIZHLAWKMVMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N sec-butyl acetate Chemical compound CCC(C)OC(C)=O DCKVNWZUADLDEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012064 sodium phosphate buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N sulfamic acid group Chemical class S(N)(O)(=O)=O IIACRCGMVDHOTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000542 sulfonic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000005425 toluyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 1
- YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N trichloroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(Cl)(Cl)Cl YNJBWRMUSHSURL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000003774 valeryl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/78—Connective tissue peptides, e.g. collagen, elastin, laminin, fibronectin, vitronectin or cold insoluble globulin [CIG]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K14/00—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- C07K14/435—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- C07K14/705—Receptors; Cell surface antigens; Cell surface determinants
- C07K14/70546—Integrin superfamily
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Description
Lineárne adhézne inhibítory
Oblasť techniky
Vynález ss týka nových lineárnych peptidov so všeobecným vzorcom I
X-A-B-C-Arg-E-G-L-Z (C) kde
X znamená H, acyl s 1 až 10 atómami uhlíka, H-Asn, H-Val-Asn, K-Asp-Val-Asn-, Fmoc-Gl.y-Gly, H-Lys-Glv-Gly, H-Lys-Pro, H-T,yr-Gly-Gly, H-Cys-Gly-Gly, H-Cys(Trt)-Glv-Gly, H-Cys-Gly-Gly-Thr-Asp-Val-Asn alebo H-Thr-Asp-Val-Asn,
A, B a C vždy nezávisle od srba nie sú prítomné alebo znamenajú aminok.vselinový zvyšok, zvolený zo skupiny, zahrnujúcej Ala, Arg, Asn, Asp(OR), Lys, Gin, Glu, Glv, Lis, Cle, Leu, Lys, Lvs(Ac), LysÍAcNH^,)
L.vs(AcSH), Het, Orn, Phe, 4-Hal-Phe, Pro, Ser, Thr, Trp alebo Val, pričom uvedené aminokyselinové zvv ;ky môžu tiež byť derivátizované,
E znamená Gly, His alebo Leu-His,
G chýba alebo znamená Asp alebo Asn,
L chýba alebo znamená Gly, íle, Leu alebo Leu-Leu,
Z znamená HH2 alebo OH,
Hal znamená P, Cl, Br, la
Ac znamená alksnoyl s 1 až 10 atómami uhlíka, ako aj ich fyziologicky prijateľných solí.
Doterajší stav techniky
Podobné zlúčeniny sú napríklad známe z európskej patentovej prihlášky EP 0406426.
Vynález rieši úlohu nájsť nové zlúčeniny s cennými vlastnosťami, najmä také, ktoré sa budú dať použiť na výrobu, liečiv.
Podstata vynálezu
Bolo zistené, že zlúčeniny so vzorcom L a ich soli vykazujú cenné vlastnosti. Predovšetkým pôsobia ako inhibítory integrinu, pričom najmä potláčajú vzájomné pôsobenie fS-j -integrín-rc-ceptorov a ligandov. Táto účinnosť sa dá napríklad dokázať metódou, ktorá bola popísaná J. W.Smithom a spol. v J. Biol. Chem. 265, 12267-12271 (1990) Celej vydujú protizápalové účinky. Tiež táto účinnosť môže bvť dokázaná pomocou metód známych z literatúry.
Zlúčeniny môžu byť použité ako účinné látky v liečivách v humánnej a veterinárnej medicíne, najmä na profylaxiu a liečbu chorôb obehových, trombózy, srdcového infarktu, artériosklerózy, zápalov, apoplexie, angíny pektoris, tumorov, osteolytických chorôb, predovšetkým osteoporózy, angiogenéze a restenóze po angioplssti i. í ale j môžu byť zlúčeniny použité ná zlepšenie preležanín.
Zlúčeniny sú navyše vhodné ako natimikrobiálnc účinné látky, ktoré môžu zabrániť infekciám ako su napríklad infekcie spôsobované baktériami, pliesňarni alebo kvasinkami. Substancie môžu byť výhodne použité ako sprievodné sntimikrobiálne účinné látky, pri zásahu do organizmu, pri ktorom sa užívajú telu cudzie látky ako napríklad biomateriály, implantáty, katéter alebo srdcové stimulátory. Pôsobia ako antiseptiká.
Predtým s dalej uvedené skratky aminokyselinových zvyškov predstavujú zvyšky týchto aminokyselín:
| Ala | alanín |
| Arg | arginín |
| Asn | asparsgín |
| Asp | kyseina asparágová |
| Asp(OP) (β-ester)kyseliny asparágovej | |
| C i t | citru citrulín |
| Cys | cysteín |
| Dab | kyselina 2,4-d iaminomaslová |
| Gin | glutamín |
| Glu | kyselina glutamínová |
| Glv | gl.vcín |
| E i s | h istidír. |
| Íle | izoleucín |
| Leu | leucín |
| Lv s | lv zín |
| Lys(Ac) N^-acyll.vzín | |
| LystAcEE^) W^-aminoacyllyzín | |
| L,y s ( A | cSH) N -merkaptoacvllyzín |
| Let | met ionín |
| Orn | ornitín |
| Phe | fenylalanín |
| 4-Hal· | -Phe 4-halogénfenvlalanín |
| Pro | prolín |
| Ser | serín |
| Thr | treonín |
| Trp | tryptofán |
| Tyr | tyrozín |
| Val | valín. |
Calej znamenajú:
BOC terc.butoxyksrbonyl
CBZ benzyloxykarbony1
ECCI óicyklohexvlkarbod1imid
LMF dimetylforinamid
EĽCI ]]-etyl-N'-(3-dimetvlaminopropyl )-karbod iimidhydrochlorid
Et etyl
Emoc 9-fluórenylmetoxyksrbonyl
HOBt 1-hydroxybenzotriszol tie n:etvl y BH A 4 -me ty 1 - be n z hyd ry 1 am í n íútr 4-metoxy-2,3,6-trimetylfenyl-sulfonyl
OBut terc.butylester
Olie metvlester
OEt etylester
BOA fenoxvscetyl
TEA kyselina trifluóroctová
Trt trityl (trifc-nylmetyl).
Pokiaľ môžu vyššie uvedená aminokyseliny exisJovať vo viacerých enant ioinérnych formách, sú v predtým a dalej uvedených, napr. ako časť zlúčeniny so vzorcom I, zahrnuté všetky tieto formy a tiež ich zmesi (napr. DL-formy). Ďalej môžu aminokyseliny príp. aminokyselinové zvyšky byť v o sebe známej derivatizovanej forme.
Podstatou vynálezu je dalej'spôsob výroby zlúčenín so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 alebo ich solí, ktorý sa vyznačuje tým, že sa takáto zlúčenina uvoľní zo svojho funkčného derivátu spracovaním so solvolyzujúcim alebo hydrogenolyzujúcim činidlom, alebo že sa peptid so všeobecným vzorcom II
M-OIÍ (II)
- b kde
M znamená (a) X, ale nie vodík, Emoc-Gly, K-Lys-Gly, H-L^s, H-Tyr-Gly, H-Asp-Val, Η-Tyr, H-Val, H-Asp, H-Cys-Gly-Gly-Thr-Asp-Val, H-Cys-Gl.y-Glv-Thr-Asp, H-Cys-Glv-Gly-Thr, H-Cys-Gly-Gly, H-Cys-Gly, Η-Cys, H-Cys(Trt)-Gly, H-Cys(Trt), H-Thr-Asp-Val, H-Thr-Asp alebo H-Thr, (b) X-A, (c) X-A-B, (d) X-A-B-C, (e) X-A-B-C-Arg, (f) X-A-B-C-Arg-Ε alebo (g) X-A-B-C-Arg-E-G nechá reagovať s aminozlúčeninou so všeobecným vzorcom ÍIT
H-Q-Z (III) kde Z má uvedený význam a Q znamená (a) A-B-C-Arg-E-G-L, Asn-A-B-C-Arg-E-G-L Val-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, Pro-A-B-C-Arg-E-G-L, Gly-A-B-C-Arg-E-G-L, Gly-Gly-A-B-C-Arg-E-G-L, Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, Vel-Asn-A-B-C-Arg-E-C-L, Asp-Val-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, Thr-Asp-Val-Asn-A-B-C-Arg-E-C—L, Gly-Thr-Asp-Val-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L alebo Gly-Gly-Thr-Asp-Val-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, (b) B-C-Arg-E-G-L, , (c) C-Arg-E-G-L, (d) Arg-E-G-L, (e) E-G-L, (f) G-L alebo (g) L a/alebo že ss poprípade voľná amino skúp ina acyluje a./slebo sa zlúčenina so všeobecným vzorcom I prevedie spra covaním s kyselinou alebo bázou na svoju sol.
Predtým a čalej uvedené zvyšky A,B,C ,E,G,L,M,Q,
X a Z majú významy uvedené vo vzorcoch i, I i a I CZ pokiaľ nie je uvedené inak.
V uvedených, vzorcoch predstavuje alkyl výhodne metyl, etyl, izopropyl alebo terc.butyl.
X je výhodne vodík, E-Asn, Fmoc-Gly-Gly alebo H-Cys(Trt)-Glv-Gly, predovšetkým výhodne ale H-Cys-Gly-Gly. Ďalej môže X tiež znamenať acyl s 1 až 10 atómami uhlíka, pričom acyl výhodne znamená slkanoyl s 1 až tí, predovšetkým 1, 2, 3 alebo 4 atómami uhlíka, jednotlivo výhodne ľormyl, acetyl, propionyl, butyrvl, izobutyrvl, pentanoyl alebo hex.anoyl, ale tiež ar.yl-CO, ako napr. bcnzovl, o-, m- alebo p-toluyl, o-, m- alebo p-mctoxybenzoyl ako aj 2-naftoyl alebo tiež ar.yl-C H2n-CO (n = 1-4) ako napr. Ph-CH2-C0, Ph(CH2)2-C0, Ph-ÍCH^CO alebo Ph-(CI^Í^-CO (Ph = fenyl), kde Ph môže tiež byť substituovaný skupinou OCH^- alebo CH^-.
Skupine A je výhodne Ala, Leu, Ser, najrna Gly alebo nie je prítomná. B je výhodne Asn, alebo Asp. C je výhodne Ala, tiež Ľ-Ala, His a najmä Gly. E je výhodne Gly alebo His. G je výhodne Asp, zatiaľ čo L výhodne predstavuje Leu. Z znamená NH2, ale najmä výhodne OH.
Podľa toho sú podstatou vvnálezu najmä tie zlúčeniny so všeobecným vzorcom [, kde aspoň jeden z uvedených zvvš- Ί kov má niektorý z uvedených výhodných významov.
Výhodnú skupinu zlúčenín je možné vyjadriť vzorcom la, ktorý zodpovedá vzorcu I s kde B, C, E, X s Z majú tam uvedené významy a
A znamená Gly,
G znamená Asp s
L znamená Leu.
Ďalšie skupiny výhodných zlúčenín môžu byť vvjsd rené čiastočnými vzorcami Eaa až lad, ktoré síce zodpovedajú vzorcu E popr. la, kde však
| v | lea: | |
| X | znamená | vodík alebo acet |
| A | znamená | Gly, |
| B | znamená | Asn alebo Asn, |
| C | chýba, | znamená Ale alebo |
| E | znamená | Gly alebo I’is, |
| G | znamená | Asp, |
| L | znamená | Leu a |
| r? V | znamená Isb: | NH„ alebo OH, |
| x | znamená | vodík alebo acyl |
| A | znamená | Gly alebo chýba |
| B | znamená | Asn alebo chýba |
| C | znamená | Giy, |
| n | znamená | Gly alebo His, |
| G | znamená | Asp, |
| L | znamená | Leu a |
| Z | znarnc-ná | KH2 alebo OH, |
v Iec :
| O ’ Λ | znamená | v od í k | |
| A | znsmená | Gly alebo | chýba |
| B | znamená | Asn alebo | chýba |
| C | znamená | t>lv alebo | chýba |
| TO | znamená | Gly alebo | His |
| G | znamená | Asp | |
| L | znamená | Leu a | |
| Z | znamená | OH alebo | nh2, |
v Isó :
X znamená Η-Asn, H-Val-Asn, H-Asp-Val-As, Émoc-Gly-Gly, H-Lys-Glv-Gly, II-Tyr-Glv-Gly, H-Cys(Trt)-Gly-Gl.y, H-Cys-Gly-Gly, H-Cys-Gly-Gl.v-Thr-Asp-Val-Asn alebo H-Thr-Asp-Vsl-Asn,
A znamená uly,
B znsmená Asn,
C znamená Gly,
E znamená Gly slebo His,
G znamená Asp,
L znamená Leu a
Z znamená NH2 slebo OH.
Osobitne výhodné sú tie zlúčeniny, ktoré zodpovedajú vzorcu I a kde A, B, C, X a Z’majú skôr uvedené výhodné významy, kde však predstavuje centrálny aminokyselinový 2vyšok L-Arg, nie Ľ-Arg, E znamc-ná Glv ako s j His, nie D-His, G znamená Asp s L Leu.
Zlúčeniny so vzorcom I a tiež východiskové látky na ich výrobu môžu všeobecne byť vyrobené podľa známych metód, ako sú popísané v literatúre (napr. v štandartných prácach ako je Houben-Weyl, Methoden der organischen Che- 9 mie, Georg-Thieme-Verlag, Stuttgard), a síce za reakčných podmienok, ktoré sú pre uvedené reakcie známe a vhodné.
Bá sa pritom postupovať aj podľa známych, tu bližšie neuvádzaných variantov postupu.
Východiskové látky môžu, ak je to žiadúce, byť tiež vytvorené in situ tak, že sa neizolujú z reakčnej zmesi, ale sa nechajú reagovať na óaläie zlúčeniny so vzorcom I priamo.
Zlúčeniny so vzorcom T môžu byť získané tak, že sa uvoľnia z ich funkčných derivátov solvolýzou, predovšetkým hydrolýzou, alebo hydrogenolýzou.
Výhodné východiskové látky pre solvolýzu popr. hydrogcnolýzu sú tie, ktoré obsahujú namiesto jednej alebo viacerých voľných amino- a/alebo hydroxyskupín zodpovedajúce chránené amino- a/alebo hydrox.yskupiny, výhodne také, ktoré namiesto H-atómu, ktorý je spojený s H-atómom, nesú chrániacu skupinu aminoskupiny, napr. tie, ktoré zodpovedajú vzorcu. I, ale namiesto skupiny NH2 obsahujú NHR'-skupinu (kde R znamená chrániacu skupinu aminoskupiny, napr. BOC alebo CBZ).
Ďalej sú výhodné tie východiskové látky, ktoré namiesto H-atómu hydrox.yskupiny nesú chrániacu skupinu, hydrox.yskupiny, napr. tie, ktoré zodpovedajú vzorcu í, ale namiesto hydroxyfenvlovej skupiny obsahujú RO-fenvlskupinu (kde R znamená chrániacu skupinu hydroxyskupiny).
V molekule môžu byť prítomné tiež viaceré - rovnaké alebo rozdielne - chránené amino- a/alebo hydroxyskupinv. V prípade, že ss uvedené chrániace skupiny od seba odlišujú, môžu byť v mnohých prípadoch selektívne odštiepené.
Výraz chrániaca skupina aminoskupiny je všeobecne známy s vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné na to, aby chránili aminoskupinu pred chemickými reakciami (blokovali ju), ktoré sú ale ľahko odstrániteľné potom, čo bola uskutočnená požadovaná chemická reakcia na iných miestach molekuly. Typicky sú takýmito skupinami najmä nesubstituované alebo substituované acyl-, arvl- aralkoxymetyl-alebo aralkvlskupiny. Pretože ss chrániace skupiny aminoskupiny po požadovanej reakcii (alebo slede reakcií) odstránia, nie je vo všeobecnosti ich druh a veľkosť kritická; Výhodné sú skupiny, majúce 1 až 20, predovšetkým 1 až £ atómov uhlíka. Výraz ac.vlskupina je v súvislosti s uvedeným spôsobom a predkladanými zlúčeninami chápaný v širšom zmvlse. Zahrnuje alifatickými, aralifatickými, aromatickými alebo heterocyklickými karboxylovými kyselinami alebo sulfónovými kyselinami zavádzané acvlskupin.y ako aj najmä alkoxykarbonyl-, arvloxykarbonyl- a predovšetkým aralkoxykarbonylskupiny. Príkladmi takýchto skupín sú slkanoyl ako acet.vl, propionyl, butyryl; aralkanoyl ako fenylacetyl; aroyl ako benzoyl alebo toluyl; aryloxyalkanoyl ako POA; alkoxykarbonyl ako mc-toxykarbonyl, etoxykarbonyl, 2,2,2-trichlóretoxykarbonyl, BOC, 2-jódetoxykarbonyl, aralkyloxykarbonyl, ako CBZ (karbobenzoxy), 4-metoxybenzyloxykarbonyl, FmOC; arvlsulfonyl ako Mtr. Výhodnými chrániacimi skupinami sú BOC a Mtr, ciele j CBZ, Fmoc, benzyl a acet.vl.
Výraz chrániaca skupina hydroxyskupiny je takisto všeobecne známy a vzťahuje sa na skupiny, ktoré sú vhodné na chránenie hydroxyskupiny pred chemickými reakciami, ktoré ale sú ľahko odstrániteľné potom, čo na iných miestach molekuly prebehla požadovaná reakcia. Takýmito typickými skupinami sú vyššie uvedené nesubstituované alebo substituované aryl-, aralkyl- alebo acvlskupiny, óalej tiež elkylskupiny. Charakter a veľkosť chrániacich skupín hydroxyskupiny nie je kritický, pretože ss po požadovanej chemickej reakcii alebo reakčnom slede opäť odstránia; výhodné sú skupiny s 1-20, predovšetkým 1-10 atómami uhlíka. Príkladmi chrániacich skupín hydroxyskupiny sú orírem iného benzyl, p-nitrobenzoyl, p-toluánsulfonyl a acetyl, pričom osobitne výhodní sú benzyl a acetyl. COOH-skupiny v kyseline asparágovej a kyseline glut amínovej sú výhodne chránené vo forme ich terc.butylesteru (napr. Asp(OBut)).
Ako východiskové látky používané funkčné deriváty zlúčenín so vzorcom í môžu bvť vyrobené obvyklými metódami syntézy aminokyselín a peptidov, ako sú napr. popísané v uvedených štandartných prácach a patentových prihláškach, napr. tiež metódou v pevnej fáze podľa í.'errifielda (B.P.Gysin a P.B.Merrifield, J. Am .Chem. Soc . 94, 310ff. (1972)).
Uvoľnenie zlúčenín so vzorcom I z. ich funkčných derivátov sa darí - podľa použitej chrániacej skupiny napr. silnými kyselinami, výhodne pomocou TPA alebo kyseliny chloristej, ale tiež pomocou iných silných anorganických kyselín ako je kyselina chlorovodíková alebo kyselina sírová, silnej organickej karboxylovej kyselina ako je trichlóroctová kyselina alebo sulfónových kyselín ako je benzén- alebo p-toluénsulfónová kyselina. Prítomnosť niektorého Óalšieho inertného rozpúšťadla je možná, ale nie vždy potrebná. Ako inertné rozpúšťadlo sú vhodné predovšetkým organické, napríklad karboxylové kyseliny ako je kyselina octová, éter ako tetrahydrofurán alebo dioxán, amidy ako DMF, halogénové uhľovodíky ako dichlórmetan, äalej tiež alkoholy ako metanol, etanol alebo izopropanol ako aj voda. Ďalej prichádzajú do úvahy zmesi uvedených rozpúšťadiel. TPA sa výhodne použije v prebytku bez prídavku áalšieho rozpúšťadla, k.yse12 lina chloristá vo forme zmesi kyseliny octovej s IQú kyseliny chloristej v pomere 9:1. Reakčné teploty štiepenie ležis vhodne medzi asi 0 s asi 90 °C, výhodne se pracuje medzi 1> s 30 °C (teplote miestnosti).
Skupiny BOC, OBut a Etr môžu byť odštiepené napr. výhodne pomocou TFA v dichlórmetáne alebo asi 3 až 5N KCl v dioxáne pri 15 až 30 °C, Fmoc-skupina asi 5 až 50% roztokom dimetylamínu, dietylamínu alebo poperidínu pri 15 až 30 °C v DMF.
Kydrogenolvticky odstrániteľné chrániace skupiny (nepr. CBZ alebo benzyl) môžu byť napr. odštiepené spracovaním s vodíkom za prítomnosti katalyzátora (napr. katalyzátora na báze vzácneho kovu eko je paládium,výhodne ne nosiči eko je uhlie). Ako rozpúšťadlo sú pritom vhodné vyššie uvedené rozpúšťadlá, predovšetkým nepr. alkoholy eko metanol alebo etanol alebo amidy ako DEF. Kydrogenolýza sa obvykle uskutočňuje pri teplotách medzi 9 e 100 °C e tlaku asi 0,1 až 20 MPa, výhodne pri 20 až 30 °C a 0,1 až 1 Mpa. Kydrogenolýza CBZ-skupiny sa darí dobre ne 5 až, 10% Pd-C v metanole alebo mravenčanorn amónnym (namiesto ne Pd-C v motanole/DEF pri 20 až 30 °C.
Zlúčeniny so vzorcom í môžu byť tiež získané reakciou zlúčeniny so vzorcom II s aminozlúčeninou so vzorcom IEI za. o sebe známych, kondenzačných podmienok peptidovej syntézy, ako sú napr. popísané v Kouben-V/eyl,
l.c. diel 1-5/.ΙΓ, str. 1-606 (1974).
Reakcia sa darí výhodne za prítomnosti dehydratačného Činidla, napr. karbodiimidu ako je ĽCCI alebo EĽCI ciele j anhydridu kyseliny propánf osf ónove j (porov. Angew. Chem. 92, 129 (1980)), difenylfosŕorvlazidu alebo 2-etoxy-N-etoxykarbonyl-1,2-dihydrochinolínu, v inertnom roz- 13 púšťadle, napr. halogénovanom uhľovodíku ako je dichlórmetán, éteri ako je tetrahydrofurán alebo dioxán, amide ako je IMF alebo dimetylacetamid, nitrile ako acetonitril, alebo v zmesiach týchto rozpúšťadiel, pri teplotách medzi asi -10 a 40, výhodne medzi 0 a 30 °C.
Namiesto zlúčenín so vzorcom II môžu byť tiež v reakcii použité vhodné reakcie schopné deriváty týchto látok, napr. tie, v ktorých reaktívne skupiny sú intermediárne blokované chrániacimi skupinami. Aminokysc-linové deriváty so vzorcom II môžu byť napríklad použité vo forme svojich aktívnych esterov, ktoré sa účelne vytvárajú in situ, napr. prídavkom HOBt alebo N-hydroxysukcín imidu.
Východiskové látky so vzorcom II sú obvykle nové. Ičôiu byť pripravené o sebe známymi metódami, napr. vyššie uvedenými metódami syntézy peptidov a odštiepením chrániacich skupín.
Obvykle sa najprv syntetizuje chránený peptidester so vzorcom r'-M'-OR , kde M zodpovedá zvyšku M na N-terminálnom konci, redukovanému o jeden H-atórn, napr. BOC-M -OMe alebo Fmoc-M -OMe. Tieto sa zmydeľňuju na kyseliny so vzorcom R- -Lí'-OH napr. BOC-M'-OH alebo Fmoc-M -OH a potom sa kondenzujú so zlúčeninou so vzorcom III, ktorá je poprípade ak je to žiadúce·, vybavená zodpovedajúcimi chrániacimi skupinami v polohách, ktoré nemajú byť pre reakciu prístupné.
V prípade zlúčenín so vzorcom III sa syntetizuje poprípade peptidester so vzorcom R -Q-Z'-R , ako napr. BOC-Q-Z'-OMe alebo Fmoc-Q-Z'-OMe, kde Z'-NE- alebo -0znamená a potom sa odštiepi, skôr než· sa uskutoční kondenzácia na výrobu zlúčenín so vzorcom I, chrániaca sku14 pina R známym spôsobom, nspr. Fmoc sprscovením s roztokom piperidín/ĽMP.
Osobitne výhodne môžu tu nájsť použitie novšie metódy pc-pt.idovej syntézy podľa modifikovaných Perrifieldových techník s použitím prístrojov peptiäovej syntézy, ako sú ne.; r. popísané v Peptides, Proc. 8th Am Pept. Symp., Fds.V.Hruby n Ľ.H.Pich, Pierce Comp. TIE, str. 73-77 (1963) A.Jonczykom a J.Maienhoferom (Fmoc-stratégia) alebo techník uvedených v Angew.Chem. 104, 375-391 (1992). Podobné metódy sú známe samé o sebe a ich popis tu nie je nutný.
Báza vzorca E môže byť prevedená kyselinami na príslušnú adičnú soľ s kyselinou. Pre túto premenu prichádzajú do úvahy najmä kyseliny, ktoré poskytujú fyziologicky prijateľné soli. Môžu byť tak použité anorganické kyseliny, napr. kyselina sírová, kyselina dusičná, kalogénovodíkove kyseliny ako kyselina chlorovodíková alebo kyselina brómovodíková, fosforečné kyseliny ako kyselina ortofosí'orečná, sulfamínovó kyseliny, óalej organické kyseliny, najmä alifatické, alicyklické, aralifatické, aromatické alebo heterocyklická jedno alebo viacsýtne karboxylové, sulfónové alebo sírové kyseliny, napr. kyselina mravčia, kyselina octová, kyselina propiónová, kyselina pivalova, kyselina dietyloctová, kyselina melónová, kyselina jantárová, kyselina pimelová, kyselina fumárová, kyselina maleínová, kyselina mliečna, kyselina vínne, kyselina jablčná, kyselina benzoová, kyselina salicylová, 2- alebo 3-fenylpropiónová kyselina, kyselina citrónová, kyselina askorbová, kyselina nikotínová, kyselina izonikotínová, metán- alebo etánsulfónová kyselina, etándisulfónová kyselina, 2-hydroxyetánsulfónová kyselina, benzénsulfónová kyselina, p-toluénsulfónová kyselina, naftalénsulfónová mono a disulfónová kyselina, kyselina laurylsírová. Soli s fyziologicky neprijateľnými
- 15 kyselinami, napr. pikráty, môžu byť použité ne izoláciu a/alebo prečistenie zlúčenín so vzorcom I.
Ns druhej strsne môžu kyseľinv so vzorcom I byť reakciou s bázou prevedené ns svoje fyziologicky prijateľné soli kovov alebo· smóniové soli. Ako soli tu prichádzajú do úvahy najmä soli sodné, draselné, horečnaté, vápenaté s smóniové, čalej substituované smóniové soli, napr. dimetyl-, diet.vl alebo diizopropvlamóniová soľ, monoetsnol-, dietanol- alebo trietanoamóniové soli, cyklohexyl-, dicyklohc-xylamóniové soli, dibenzyletyléndiamóniová soli, óalc-j napr. soli s N-metyl-D-glukamínom alebo s argi/íínom alebo lyzínom.
Ďalej môžu nové zlúčeniny so vzorcom t byť použité ako integrínové ligsndy na výrobu stĺpcov pre afinitnú chromatografiu pri čistení integrínov.
Ligand, tj. peptidový derivát so vzorcom í sa pritom pripojí cez výmenné funkčné skupiny na polymérny nosič .
Ako polymérne nosičove materiály sú vhodné tie, ktoré sú známe v chémii peptidov ako polymérne pevné fázy s výhodne hydrofilnými vlastnosťami, napríklad priečne zosietenýpolycukor, ako celulóza, Sepharose alebo Sepha·
R dex akrylamid, polyméry na báze polyetylénglykolu alebo p
Tentakelpolymere .
Ako výmenné funkčné skupiny, ktoré sú spojené s polyrnérnvmi nosičmi sú najmä vhodné lineárne alkylénové reťazce s 2 až 12 atómami uhlíka, ktoré sú jedným koncom pripojené na polymér a druhý ich koniec vykazuje funkčnú skupinu ako napr. hydroxy, amino, merkapto, maleínimido alebo -COOH a sú vhodné na to, aby sa spojili s C- alebo
N-terminálnou časťou každého peptidu.
Je pritom možné, že peptid je viazaný priamo alebo poprípade cez druhú výmennú funkčnú skupinu s výmennou skupinou polyméru. Ďalej je možné, že peptidy, ktoré obsahujú aminokyselinové zvyšky s funkcionalizovanými vedľajšími reťazcami, budú cez ne spojené s výmennými funkčnými skupinami polyméru.
Preto môžu určené aminokyselinové zvyšky, ktoré sú časťou peptidu so vzorcom I, byť vo svojich bočných reťazcoch tak modifikované, že je možné ich využiť na zakotvenie cez napr. SH-, OK—, Ι\Ή2 β1θβο COOH-skupiny výmennej, skupiny funkčnej polyméru.
Sú tu možné neobvyklé aminokyseliny, ako napr. fenylalanínové deriváty, ktoré v polohe 4 fenylového kru hu nesú merkapto-, hydroxy-, amino- alebo karboxyslkylový reťazec, pričom se funkčná skupina nechádza na konci re ťazca.
Príkladmi amLnokvselinových zvyškov, ktorých bočný reťazec môže priamo slúžiť ako výmenná funkcia, sú napr. Lys, Orn, Arg, Bab, Asp, Asn, Glu, Ser, Thr, Cys, Cit alebo Tyr.
Príkladmi N-terminálnej funkčnej skupiny sú zvyšky ako napr. -CO-CnH2n-WH2, -CO-CnH2n-OH, -C0-CnH2n-5H alebo -CO-CnH2 -COOH s n = 2-12, pričom dĺžka alkylénového reťazca nie je kritická a tento môže tiež napr. byť čiastočne alebo úplne nahradený aryl- alebo alkylarylzvy š kom.
C-terminálne výmenné funkčné skupiny môžu byť napríklad -O-C H9 -SH, -O-C Ho -OH, -O-C Ho -WH, -O-C Ho 1 n 2n ’ n 2n ’ n 2n ’ n 2n
-COOH. -NH-C H.. -SH, -NK-C H9 -OH, -NK-C H9 -NH9 slebo ’ n n c n ' n cfi á
-NH-CnH2n-COOH, pričom plstí pre n aj alkylén ivý reťazec čo už bolo uvedené v predchádzajúcom odstavci.
N- s C-terminálne výmenné funkčné skupiny môžu tiež slúžiť sko výmenná funkčná zložke pre už funkcionalizovsný bočný reťszc aminokyselinového zvyšku. Tu prichádzajú do úvahy napríklad srninokyselinové zvyšky ako je Lys(CO-C5Hig-xNH2), AspGMH-C^-COOH) alebo Cys(C^H^-NH), pričom výmenná funkčná skupina je vždy naviazaná na funkčnú skupinu bočného reťazca.
Výroba materiálov pre afinitnú chromatografiu sa uskutočňuje za podmienok, ktoré sú bežné pre kondenzáciu aminokyselín a už boli spomenuté v odstavci pre výrobu zlúčenín so vzorcom 1, popr. v práci Pierce, Immuno Technology Catalog and .Handbook (1990).
Nové zlúčeniny so vzorcom I a ich fyziologicky prijateľné soli môžu byť použité na výrobu farmaceutických preparátov, kedy sa uvádzajú do vhodnej dávkovej formy spoločne s aspoň jedným nosičom alebo pomocnou látkou a ak je to žiadúce, spolu s jednou alebo viacerými óalšími účinnými látkami. Takto získané prípravky môžu byť používané v humánnej alebo veterinárnej medicíne.
Ako nosiče prichádzajú do úvahy organické alebo anorganické látky, ktoré sú vhodné pre enterálen (napr. orálne alebo rc-ktálne), parenterálne (napr. intravenózne injekcie) alebo lokálen (napr. topické, dermálne, oftalmické alebo nazálne) aplikácie alebo pre aplikácie vo forme inhalačného spreja a nereagujú s novými zlúčeninami, napríklad voda alebo izotonický vodný roztok chloridu sodného, nižšie alkoholy, rastlinné oleje, benzylalkohol, polyetylénglykol, glyceríntriacetát, a iné glyceridy mastných kyselín, želatína, sójový Ic-citín, uhľohydráty ako je laktóza alebo škroby, stearát horečnatý, mastenec, celulóza, vazelína. Pre orálne podanie slúžia najmä tablety, dražé, kapsule, sirupy, šťavy alebo kvapky; zaujímavé sú špeciálne lakované tablety a kapsule s poťahmi odolnými voči žalúdočnej šťave popr. s takýmito kapsulovými obalmi. Pre rektálen podanie slúžia čipky, pre parenterálen podanie roztoky, výhodne olejové alebo vodné roztoky, cíalej suspenzie, emulzie alebo implantátv. Pre topické podanie sú vhodné napr. roztoky, ktoré sa môžu používať vo forme očných kvapiek, óslej napr. suspenzie, emulzie, krémy, masti alebo komprimátv. Pre aplikácie ako inhalačný sprej môžu byť použité spreje, ktoré účinnú, látku obsahujú, bud rozpustenú alebo suspendovanú v nosnom plyne alebo zmesi nosných plynov (npar. C·^ elebo fluórchlórovodíky popr·. vhodné náhradné látky). Účelne sa účinná látka používa v mikronizovsnej forme, pričom môže byť pridaná jedno alebo viac prídavných fyziologicky prijateľných rozpúšťadiel, napr. etanol. Inhalačné roztoky môžu byť vydávané pomocou bežných inhalátorov. Nová zlúčeniny môžu byť tiež lyofilizované a takto získané lyofilizáty napr. použité na výrobu injekčných preparátov. injekcie môžu byť podané ako bolus alebo ako kontinuálna infúzia (napr. intravenózne, intramuskulárne, subkutánne alebo intrathekálen). Uvedené prípravky môžu byť sterilizované a/alebo obsahujú pomocné látky ako konzervačné, stabilizačné a/alebo zosieťujú.ce činidlo, emulgátory, soli na ovplyvnenie osmotic-kého tlaku, pufrovacie substancie, farbivá a/alebo aromatické látky. Môžu tiež, ak je to žiadúce, obsahovať jednu alebo viac áalších účin ných látok, napr. jeden alebo viac vitamínov.
Substancie podľa vynálezu môžu obvykle byť podávané analogicky ako iné známe, obchodne dostupné peptidy, ale najmä analogicky ako iné zlúčeniny popísané v US-A.4472305, výhodne v dávkach asi 0,05, najmä medzi
- 19 0,5 s 100 mg ns dávkovú jednotku. Eenná dávka leží výhod né medzí asi 0,01 a 2 mg/kg telesnej hmotnosti. Špeciálna dávka pre každého určitého pacienta však závisí od najrôznejších faktorov, napríklad od účinnosti použitej špeciálnej zlúčeniny, od veku, telesnej hmotnosti, všeobecného zdravotného stavu, pohlavia, potravy, časového momc-ntu podania a spôsobu podania, od rýchlosti vylučovania, kombinácie liečiv a obtiažnosti jednotlivého ocho renia, pre ktoré je použitá terapia. Výhodná je parenterálna aplikácia.
Predtým a óalej sú všetky teploty udávané v °C.
V nasledujúcich príkladoch znamená obvyklé spracovanie: pridá sa, ak je to potrebné voda, neutralizuje sa, extrahuje sa éterom alebo dichlórmetánom, oddelí sa, organická fáza sa suší nad síranom sodným, filtruje, odparí a čistí sa chromatografiou na siliksgéle a/alebo kryštalizáciou. RZ = retc-nčný čas (minúty) pri HPLC na Lichrosorbe RP^ select B (250-4,7/Um)-stípec, elučné činidlo: 0,3 % TFA vo vode, izopropanolový gradient od 0 do BO obj. počas 50 min. pri 1 ml/min. Tok a detekcia pri 215 “t” z nm. M = molekulový pik v hmotnostnom spetre, získanom pri Rast Atóm Bombardrnent-metóde (FAB), obvykle predstavuje M .+ H, tiež o 1 hmotnostné jednotku zvýšenú hmotu každej zlúčeniny.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príklad 1
2,2 g BOC-Äsp-Gly-OH sa rozpustí v zmesi 150 ml dichlórmetánu a 20 ml DMF, ochladí sa na 0 C a potom sa zmieša s 0,5 g ECCI, 0,3 g HOBt, 0,23 ml N-rnetylmorfolínu a 1 ekvivalentom H-Arg-His-Asp-Leu-OMe (obidva peptidv sú pripraví teľné metódami modifikovaných iíerri20 fieldových techník). Miešs ss 20 hodín pri 0 °C a 6 hodín pri teplote miestnosli. Reakčná zmes ss zahustí, spra čuje ss so zmesovým lôžkom ionexu s vloží se do vodného hsHCO^-roztoku. Vylúčený produkt sa odsaje a premyje sa vodou. Po premytí etylacetátom/petroléterom sa získa BOC-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OMe.
Analogicky ss získa kondenzáciou H-Arg-His-Asp-Leu-OBe s BOC-Gly-OH:
BOC-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Ome, s BOC-Asn-Gly-Asp-Gly-OH:
BOC-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OMe, s BOC-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-OB:
BOC-Val-Asn-Cly-As p-Gly-Arg-His-As p-Leu-OMe, s BOC-Asp-Vel-Asn-Gly-Asp-Gly-OH:
BOC-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OHe, s BQC-Lys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-QH:
BOC-Lys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OMe, s BOC-Tyr-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-OH:
BOC-Ty r-Gly-Gly-Gl.y-As p-Gly-Arg-His-Asp-Lc-u-OBe , s BOC-Ala-Asp-Gly-OH:
BOC-Ala-As p-Gly-Arg-Hi s-As p-Leu-OMe, s BOC-D-Ala-Asp-Gly-OH:
BOC-D-Ala-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Ome, s BOC-Gly-Asp-Ala-OH:
s BOC-Glv-Asp-Ala-Arg-His-Asp-Eeu-OKe, s BOC-Gly-Ľ-Asp-Gly-OH:
BOC-Gly-D-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OMe, s BOC-Gly-Asp-Ľ-Ala-OH:
BOC-Gly-Asp-D-Ala-Arg-His-Asp-Leu-OMe, s BOC-Glv-Asp-OH:
BQC-Gly-Asp-Arg-Kis-Asp-Leu-OMe, s BOC-Cys (Trt )-Gl,y-Gly-Gl.y-Asp-OH:
BOC-Cys (Trt )-Gl,y-Gly-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-Ome, s BOC-Cys-Gly-Gly-Glv-Asp-OH:
BOC-Cys-Gly-Gly-Glv-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OMe, s BOC-Cys (Trt )-Gly-Glv-Gly-Asp-Gl,v-QH:
BOC-Cys (Trt )-Gly-Gly-Gl,y-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OMe s BOC-Cy s-Gly-Gl.y-Gly-Asp-Gly-OH:
BOC-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Glv-Arg-His-Asp-Leu-OMe, s BOC-Cys-Gly-Gly-Thr-Asp-Vsl-Asn-Gly-Asp-Gly-OH: BOC-Cys-Gly-Gl.v-Thr-Asp-Vsl-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OMe, s BOC-Tbr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-OH:
BOC-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-Kis-Asp-Leu-OMe.
Príklad 2
Analogicky ako'v príklade 1 sa získa reakciou BOC-Gly-Asp-Gly-OH s H-Arg-His-Asp-OMe:
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-OMe, s E-Arg-Eis-OMe:
B O C - G1 y - A s p - G1 y - A r g - H i s - O M e, s H-Arg-Kis-Asn-Leu-OMe:
BOC-Glv-Asp-Gly-Arg-Eis-Asn-Leu-OMe, s K-Arg-Gly-Asp-Leu-OMe:
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-Gly-Asp-Leu-OMe, s H-Arg-His-D-Asp-Leu-OMe:
BOC-Gly-Asp-Gly-Arg-His-D-Asp-Leu-OMe, s H-Arg-Ľ-His-Asp-Leu-OMe:
BOC-Gl.v-Asp-Gly-Arg-Ľ-Hi s-Asp-Leu-OMe, s H-Ľ-Arg-His-Asp-Leu-OMe:
BOC-Gly-Asp-Gl.v-D-Arg-His-Asp-Leu-OMe .
Analogicky ako v príklade 1 sa získa reakciou BOC-Gly -Asn-Gly-OH s H-Arg-His-Asn-Leu-OMe:
BOC-Gly-Asn-Glv-Arg-Kis-Asn-Leu-OMe, s H-Arg-His-Asp-Leu-OMe:
BOC-Gly-Asn-Glv-Arg-Hi s-As p-Leu-OMe.
Príklad 3
Analogicky ako v príklade 1 sa. získa kondenzáciou:
BOC-Leu-Asp-His-Arg-Oh s H-Gly-Asp-Gly-OEt:
BOC-Leu-Asp-His-Arg-Gly-Asp-Gly-OEt,
BOC-Lys-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-Leu-OH s H-His-Asp-Gly-OEt:
BOC-Lys-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-Leu-His-Asp-Gly-OEt,
BOC-Lys-Pro-Ser-Asp-OH s H-Gly-Arg-Gly-OEt:
BOC-Lys-Pro-Ser-Asp-Glv-Arg-Gly-OEt,
BOC-Arg-His-OH s H-Asp-Leu-OMe:
BOC-Arg-His-Asp-Leu-OMe,
BOC-L-Lys-Ľ-Pro-D-Ser-C-Asp-L-Gly-OH s H-Ľ-Arg-D-Gly-OMe BOC-E-Lys-Ľ-Pro-Ľ-Ser-B-Asp-D-Gly-Ľ-Arg-Ľ-Gly-OMe
BOC-Leu-^sp-His-OH s H-Arg-Gly-Asp-OMe:
BOC-Le u-As p-H i s-Arg-Glv-As p-OMe, bOC-Leu-Asp-His-OK s . H-Arg-Gl.y-OMe :
BOC-Leu-Asp-His-Arg-Gl.y-OMe,
BOC-Glv-Arg-His-OH s H-Asp-Leu-Leu-OMe:
SOC-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-OMe,
BOC-Arg-Gly-OH s H-Asp-Leu-OMe:
BOC-Arg-Gly-Asp-Leu-OMe,
BOC-Cys-Gly-Glv-Gly-Asp-Arg-OH s H-Leu-His-Gly-OMe:
BOC-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-Leu-Pis-Gly-OMe,
BOC-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-OH s H-His-Asp-Ile-OMe;
BOC-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Ile-OMe.
Príklad 4
1,3 g BOC-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OMe sa rozpustí v 60 ml metanolu, zmieša s 1,5 ml 2N roztoku NaOH a 4 hodiny sa mieša pri 25 °C. Po odstránení rozpúšťadla ss zvyšok vyberie do vody, hodnota pH sa nastaví na 3 prídavkom zriedenej HCl a extrahuje sa etvlacetátom. Extrakt sa suší nad Wa2SO^. Po odstránení rozpúšťadla sa získa BOC-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, ktorý sa odparí dosucha s zvyšok sa prečistí HPLC chromatografiou. Získa sa H-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, RZ = 9,5, M 712.
Analogicky sa získa odstránením chrániacich skupín zo zlúčenín z príkladu 1 ako východiskových látok:
H-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH .; RZ = 9,2; ľ? 597;
H-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OK; RZ = 11,3; 883;
Π-Val-Asn-Glv-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 12,9; M+ 982;
H-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 13,4; P? 1097;
H-Lys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 11,5; 1011;
H-Tvr-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-4rg-His-Asp-Leu-0H; RZ - 13,8; K+ 1046;
H-Ala-Asp-Gl.y-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 10,7; M+ 783; H-B-Ala-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 11,1; M+ 783; H-Gly-Asp-Ala-Arg-His-Asp-Leu-OIí; RZ = 11,0; I'.? 764 ; H-Gly-B-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ - 10,5; 770;
H-Gly-Asp-B-Ala-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 11,9; M+ 784;
H-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 8,1; M 712;
H-Cys (Trt )-Gly-Gly-Gl.y-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 27,7 M+ 1171;
H-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 11,7; M
929;
H-Cys (Trt )-Gly-Gly-Gly-Asp-Gl,y-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ =
27; M+ 1228;
H-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 11,7; W+ 987;
H-Cys-Gly-Gly-Thr-Asp-Vel-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-IIis-Asp-Lcu-OH; RZ = 12,7; 1415;
H-Thr-^sp-Vsi-Asn-Gly-Asp-Glv-Arg-His-Asp-Leu-OH.
Príklad 5
Analogicky ako v príklade 4 sa získa zmydelnením a odštiepením BOC-cbrániacich skupín zo zlúčenín z príkladu 2 ako východiskových látok:
H-Gly-Asp-Gl.y-Arg-His-Asp-OH; RZ = 3,5; M+ 656; H-Gly-nsp-Gly-Arg-His-OH; RZ = 3,5; M+ 541; K-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asn-Leu-OH; 11,2; M+ 769; H-Gly-Asp-Gly-Arg-Gly-Asp-Leu-OH; RZ = 11,4; M4 689; H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Ľ-Asp-Leu-OH; RZ = 11,7; M+ 769; H-Gly-Asp-Gly-Arg-D-His-Asp-Leu-ΟΠ; RZ = 11,3; M+ 769;
H-Glv-Asp-Gly-Ľ'-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 10,9; M 769;
H-Glv-Asn-Gly-Arg-His-Asn-Le-u-OH; RZ = 10,8; M 767;
K-Gly-Asn-C-ly-Arg-His-Asp-Leu-OH; RZ = 11,6; M 768.
Príklad 3
Analogicky ako v príklade 4 sa získa zo zlúčenín z príkledu 3 zrnvdelnením a odštiepením BOC-chrániscich skupín:
H-Leu-Asp-His-Arg-Gly-Asp-Gly-OH; RZ = 11,1; M+ 769;
H-Lys-Glv-Gly-Glv-Asp-Arg-Leu-His-Asp-Gly-OH; RZ = 9,8; l/ 1011;
H-Lys-Pro-Ser-Asp-Gly-Arg-Gly-OH; RZ = 3,5; M4 716; H-Arg-His-Asp--LJeu-OH; RZ = 8,0; I,í+ 540;
H-D-Ľys-Ľ-Pro-Ľ-Ser-Ľ-Asp-D-Gly-Ľ-Arg-G-Gl.y-OH; RZ = 24,7; 938;
H-Leu-Asp-His-Arg-Gly-Asp-OH; RZ = 11,5; M+ 712;
K-Leu-Asp-His-Arg-Gly-OH; RZ = 3,9; M+ 597;
H-Gly-Arg-His-Asp-Leu-Leu-OH; RZ = 15,3; M+ 710;
H-Arg-Gly-Asp-Leu-OH; RZ = 7,0; M+ 460;
H-Cys-Gly-Gly-Glv-Asp-Arg-Leu-His-Gly-OH; RZ = 7,2; M+
871;
H-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Ile-OH; RZ = 15,1;
I
Μ+ 986.
Príklad 7
0,9 g H-Arg-His-Asp-Leu-OH sa rozpustí v 200 ml vodnéh-» ĽMF a za miešania sa pridá po kvapkách 0,5 g acetylchloridu, rozpusteného v 10 ml dichlórmetánu a Hea kčná zmes sa 15 minút mieša a silne odparí. Vylúčený pro dukt sa oddelí. Získa sa H^C-CO-Arg— His-Asp-Leu-OH, HZ = 12,4; M+ 582.
Analogicky sa získa, acetyláciou
II-Gly-Asp-Gly-Arg-His-OH:
H^C-CO-Gly-Asp-Glv-Arg-Kis-OH;
H-Arg-Gly-Asp-Leu-OIÍ:
H^C-CO-Arg-Gly-Asp-Leu-OH; HZ = 13,0; M+ 502; '
H-Lys-Pro-Ser—^sp-Gly-Arg-Gly-OH:
HjC-CO-Lys-Pro-Ser-Asp-Gl.y-Arg-Gly-OH;
H-Arg-His-Asp-Leu-OH:
KjC-CO-Arg-Kis-Asp-Leu-OH;
Η-Γ-Lys-D-Pro-Ľ-Ser-Ľ-Asp-D-Gly-Ľ-Arg-D-Gly-OH:
HjC-CO-Ľ-Lys-Ľ-Pro-Ľ-Ser-Ľ-Asp-B-Gly-Ľ-Arg-D-Gly-OH;
K-Leu-Asp-His-Arg-Gly-Asp-OH:
H^C-CO-Leu-Asp-His-Arg-Gly-Asp-OH;
H-Leu-Asp-His-Arg-Gly-OH:
H^C-CO-Leu-Asp-His-Arg-Gly-OH,
Príklad 6
Analogicky ako v príklade 1 sa získa kondenzáciou H^C-CO-Gly-Asp-Glv-Arg-His-OH s H-Asp-Leu-OMe a potom zmydelncním H^C-CO-Gly-Asp-Gly-Arg-Ris-Asp-Leu-OH; RZ =
14,1; 811.
Príklad 9
2,0 g BOC-Gly-Arg-Kis-Asp-Leu-OMe sa mieša v 25 ml 4N kyseliny chlorovodíkovej na báze dioxánu dve hodiny. Potom sa reakčná zrnes zahustí, zvyšok sa rozpustí volOO ml ĽMF a ochladí sa na 0°C. Potom sa postupne pridá ekvivalent Fmoc-Gly-Gly-Gly-Asp-OK, 1,3 g TBTU a 1,0 ml trietvlemínu. Roztok sa mieša 2 hodiny pri 0 °C s 12 hodín- pri teplote miestnosti. Po znovuzahustení sa naleje koncentrát do roztoku NaKCO^. Vylúčený produkt sa odfiltruje, torzpustí sa v 50 ml metanolu, zmieša s 1,5 ml 2N roztoku NsOH, mieša 4 hodiny pri 25 °C a spracuje obvyklým spôsobom. Získa sa Fmoc-Glv-Gly-Glv-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, RZ = 28,0, J-,’+ = 1105.
Analogicky sa kondenzáciou H-Arg-His-Asp-Leu-OMe:
s Fmoc-Gly-OH získa :
Fmoc-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Asn-Gly-Asp-Gly-OH získa :
Fmoc-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OII, s Fmoc-Vel-Asn-Gly-Asp-Glv-OIí získa :
Fmoc-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Asp-Vgl-Asn-Gly-Asp-Gly-OH získa :
Fmoc-Asp-'v al-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Lys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-OH získa :
Fmoc-Lys-Gly-Gly-Gly-Asp-Glv-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Tyr-Gly-Gly-C-ly-Asp-Gly-OH získa :
Fmoc-Tyr-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Ala-Asp-Glv-OH získa :
Frnoc-Ala-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Ľ-Ala-Asp-Gly-OH získa :
Fmoc-D-Ala-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Frooc-Gly-Asp-rtls-OH získa :
Fmoc-Gly-Asp-Ala-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Fmoc-uly-Ľ-Asp-Gly-OH získa :
Fmoc-Gl.y-E-Asp-Gly-Arg-Kis-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Gly-Asp-Ľ-Ala-OH získa :
Pmoc-Gly-Asp-Ľ-Ala-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Gly-Asp-OH získa :
Fmoc-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Cys(Trt)-Gly-Gly-Gly-Asp-OK získa :
Fmoc-Cys (Trt )-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-Iíis-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-OH získa:
Pmoc-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Cys(Trt)-Gly-Gly-Glv-Asp-Gly-OH získa :
Fmoc-Cys(Trt)-Gly-Gl,y-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH s Fmoc-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-OH získa :
Fmoc-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-Eis-Asp-Leu-OH, s Fmoc-Cys-Glv-Gly-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-OH získa : Fmoc-Cys-Gly-Gly-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH,' s Fmoc-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-OH získa :
Finoc-Thr-Asp-Vsl-Asn-Gl,y-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH.
Príklad 10
0,7 g BOC-Gly-Asp-Gly-Arg(BOC)-His-Asp-Leu-OH sa rozpustí v 100 ml dichlórmetánu, zmieša s 1,4 ekvivalentu MBHA-živice a 24 hodín sa mieša pri teplote miestnosti. Po odstránení rozpúšťadla sa získa BOC-Gly-Asp-Gly-Arg(B0C )-l!is-Asp-Leu-ľ‘BHA-živice, ktorá sa vyberie do 20 ml 2N HCl na báze dioxánu a 2 hodiny sa mieša pri teplote miestnosti. Nasledujúce spracovanie s TFA poskyine H-Gly-Asp-Glv-Arg-His-Asp-Íjeu-NH2, RZ = 8,8, R!+ 768.
Analogicky sa získajú reakciou s MBHA-živicou tieto peptid amidy :
z B0C-Arg(B0C)-His-Ásp-Leu-OH:
H-Arg-His-Asp-Leu-NH2; RZ = 5,4; M+ 539;
z BOC-Arg(BOC)-Gly-Asp-Leu-OH:
H-Arg-Gly-Asp-Leu-NH2; RZ = 4,7; M+ 459;
z I30C-Gly-Asp-Gly-Arg(B0C)-Gly-Asp-Leu-OH: H-Gly-Asp-Gly-Arg-Gly-Asp-Leu-NH2.
j , Príklad 11 í
Analogicky ako v príklade 7 sa získa z východiskového H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-NH2 acetyláciou peptid H-^C-CO-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-NH2; RZ - 12,4; 810.
Analogicky sa získa;
- 31 z H-Arg-His-Asp-Leu-NH2 :
H^C-CO-Arg-His-Asp-Leu-NH2; RZ = 11,1; M 581;
z H-Arg-Gly-Asp-Leu-NH2:
Hý>CO-Arg-Gly-Asp-Leu-NH2; RZ = 11,3; M+ 501.
Príklad 12 mg H-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH sa trikrát až štyrikrát rozpustí v 0,01 M HC1 a po každom rozpustení sa vysuší vymrazením. Nasledujúce čistenie na HPLC poskytne H-Thr-Asp-Val-Asn-Glv-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-QH x HC1.
Analogicky sa získa z H-Thr-Asp-Vel-Asn-Gly-Hsp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH spracovaním s TFA:
H-Zhr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH x TFA, RZ = 11,8, M+ 1198.
Príklad 13
Na výrobu afinitných fáz sa suspenduje 0,9 g N-maleínimido-C-H^Q-CO-NH-C-jH^-polyméru (pripraviteľný kondenzáciou N-maleínimido-C^H-^Q-COOH s I^N-C^Hg-polymérom) v 10 ml O,1M pufri fosfátu sodného pri pH 7 a pridá sa pri 4 °C 1 ekvivalent H-Cys-Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OH. Ivíieša sa 4 hodiny pri súčasnom zahriatí reakčnej zmesi na teplotu miestnosti, pevný zvyšok sa odfiltruje a premyje sa dvakrát vždy 10 ml roztoku pufra (pH 7) a potom sa trikrát vždy 10 ml vody premyje. Získa sa H-C,ys/3- (N-nial cín im ido-C^HyQ-CO-NH-C^Hg-polymér)/ -Gly-Gly-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OII.
Príklad 14
- 32 Analogicky sko v príklade 1 sa získa kondenzáciou polymér—O-C^Hg-Nl·^ (obchodne dostupný) a HOOC-C^HgCO-Gly -Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OMe (dostupný kondenzáciou kyseliny adipovej s H-G.ly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OMe za uvedených podmienok) táto polymérns fáza:
polymér-O-C^Hg-NH-CO-C^Hg-CO-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu -OMe. Z nej sa získa po zmydelnení v metanole s 21M NaOH roztokom podľa príkladu 4 polymér-O-C^Hg-HH-CO-Gly-Asp-Glv-Arg-His-Asp-Leu-OH.
nasledujúce príklady sa týkajú farmaceutických prípravkov :
Príklad A Injekčné fľaštičky
Roztok 100 g účinnej látky so vzorcom I a 3 g hyd rogenťosfátu sodného v 3 1 dvakrát destilovanej vody sa upraví na pH 6,5, sterilné sa filtruje, naplní sa do injekčných fľaštičiek, za sterilných podmienok sa lyofilizuje a sterilné ss uzatvorí. Každá injekčná fľaštička obsahuje 5 mg účinnej látky.
Príklad B čipky
Roztaví sa zmes 20 g účinnej látky so vzorcom I so 100 g sójového lecitínu a 1400 g kakaového masla, naleje sa do foriem a nechá sa vychladnúť. Každý čípok obsahuje 20 mg účinnej látky.
Príklad C Roztok
Pripraví sa roztok 1 g účinnej látky so vzorcom I 9,38 g NaH2P04 x 2 H20, 28,48 g Ka2HP-J x HgO a 0,1 g benzalkóniumchloričlu v 940 ml dvakrát destilovanej vody. pH sa nastaví na 6,8, doplní sa na 1 1 a sterilizuje sa ožiarením. Tento roztok môže bvť používaný vo forme očný c 1- kvapiek.
Príklad P I.iasť
Zmieša sa 300 mg účinnej látky so vzorcom E s 99,5 ·' g vazelíny za aseptických podmienok.
Príklad E Tablety
Zmes!1 kg účinnej latky so vzorcom I, 4 kg laktózy, 1,2 kg zemiakového škrobu, 0,2 kg mastenca a 0,1 kg stearátu horečnatého sa zlisuje spôsobom na tablety obvyklým, tak, že každá tableta obsahuje 10 mg účinnej látky.
Príklad F Drsžé
Analogicky ako v príklade E sa zlisujú tablety, ktoré sa potom potiahnu obvyklým spôsobom poťahom zo sacharózy, zemiakového škrobu, mastenca, tragantu a farbi• va.
» Príklad G Kapsuly i 2 kg účinnej látky so vzorcom I sa obvyklým spô! sobom naplnia do tvrdých želatínových'kapsúl, tak, že ; každá kapsula obsahuje 20 mg tejto účinnej látky.
i Príklad H Ampuly j
i ' š Poztok 1 kg účinnej látky so vzorcom I v 60 ml i ' í dvakrát destilovanej vody sa sterilné filtruje, naplní j do ampúl, lyofilizuje za sterilných)podmienok a sterilné sa uzatvorí. Každá smpula obsahuje 10 mg účinnej lát-
Claims (9)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Lineárne- peptidy so všeobecným vzorcom IX-A-B-C-Arg-E-G-L-Z (I) kde znamenáX H, acyl s 1 až 10 atómami uhlíka, Η-Asn, H-Val-Asn, H-Asp-Val-Asn, Fmoc-Gly-Gly , Ií-Lys-Gly-Gly, H-Lys-Pro, H-Tyr-Gly-Gly, II-Cys-Gly-Gly, H-Cys(Trt)-Gly-Gly, H-Cys-Gly-Gly-Thr-Asp-Val-Asn alebo H-Thr-Asp-Val-Asn,A, B a C nezávisle od seba buč chýbajú, alebo znamenajú vždy aminokyselinový zvyšok vybraný zo skupiny zahrnujúcej Ala, Arg, Asn, Asp, Asp(OR), Cys, Gin, Glu, Gly, His, ľle, Phe, 4-Kal-Phe, Pro, Ser, Thr, Trp, Tyr alebo Val, pričom uvedené aminokyselinové zvyšky môžu tiež byť derivatizovsné,E znamená Gly, His alebo Leu-His,G chýba alebo znamená Asp alebo Asn,L chýba alebo znamená Gly, íle, Leu alebo Leu-Leu,Z znamená NH2 θΐθ^ο OH,Bal znamená F, βΓ) I aAc znamená alkanoyl s 1 až 10 atómami uhlíka,, eko aj ich fyziologicky prijateľné soli.I
- 2. Enantiomér alebo dlastereomér zlúčeniny so vzorcom I podľa nároku 1.
- 3.(a) H-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, (b) Π-Thr-Asp-Val-Asn-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu -OH, (c) H-Lys-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, (d) Fmoc-Gly-Gly-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, (e) CH^-CO-Gly-Asp-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH, (f) H-Cys-Gly-Gly-Asp-Arg-His-Asp-Leu-OH, (g) H-Gly-Arg-His-Asp-Leu-OH.
- 4. Spôsoby výroby zlúčenín so vzorcom I podľa nároku 1 alebo ich solí, vyznačujúci sa tým, že sa tieto zlúčeniny uvoľnia z ich funkčného derivátu spracovaním so solvolyzujúcim alebo hydrogenolyzujúcim č inidlom, alebo že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom IIM-Z ( Π)Z má uvedený význam aIvi znamená (a) X, ale nie vodík, Emoc-Gly, H-Lvs-Gly, H-Lys, H-Tyr-Gly, H-Asp-Val, II-Tyr, H-Val, II-Asp, H-Cys-Gly-Gly-Thr-Äsp-Val, H-Cys-Gly-Gly-Thr-Asp, H-Cys-Glv-Gly-Thr, H-Cys-Gly-Gly, H-Cys -Gly, H-Cys, H-Cys(Trt)-Gly, H-Cys(Trt), H-Thr-Asp-Val, H-Thr-Asp alebo H-Thr, (b) X-A,- 36 (c) X-A-B, (d) X-A-B-C, (e) X-A-B-C-Arg, (f) X-A-B-C-Arg-E alebo (g) X-A-B-C-Arg-E-G nechá reagovať s aminozlúčeninou so všeobecným vzorcom IIIH-Q-Z (III) kdeZ má uvedený význam aQ znamená (a) H-A-B-C-Arg-E-G-L, H-A§n-A-B-C-Arg-E-G-L, H-Val-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, H-Pro-A-B-C-Arg-E-G-L, H-Gly-A-B-C-Arg-E-G-L, H-Gly-Gly— A-B-C-Arg-E-G-L, II-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, H-Val-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, H-Asp-Val-Asn-A-B-C-Arg -E-G-L, H-Thr-Asp-Val-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, H-Gly-Thr-Asp-Val-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L alebo H-Gly-Glv-Thr-Asp-Val-Asn-A-B-C-Arg-E-G-L, (b) P-B-C-Arg-E-C—L, (c) H-C-Arg-E-G-L, (d) H-Arg-E-G-L, (e) K-E-G-L, (f) H-G-L alebo (g) H-L, a/alebo sa poprípade voľná aminokyselina scyluje s/'alebo sa zlúčenina so vzorcom I spracuje s kyselinou alebo bázou a prevedie sa tak na svoju soľ,Spôsob výroby farmaceutických prípravkov, v y z 37 nečujúci sa t ý m, že sa zlúčenina so všeobecným vzorcom I podľa nároku 1 a/alebo niektorá z ich fyziologicky prijateľných solí uvedie do vhodnej dávkovej formy spolu s aspoň jedným pevným, kvapalným alebo polopevným nosičom alebo pomocnou látkou.
- 6. Farmaceutický prípravok, vyznačujúci sa t ý m, že obsahuje aspoň jednu zlúčeninu so všeobec ným vzorcom í podľa nároku 1 e/alebo jej fyziologicky prijateľnú soľ.
- 7. Použitie zlúčenín so vzorcom I podľa nároku 1 alebo ich fyziologicky prijateľných solí na výrobu liečiva na hubenie chorôb.
- 8. Použitie zlúčenín so vr-orcom I podľa nároku 1 ale bo ich fyziologicky prijateľných solí pri hubení chorôb.
- 9. Použitie zlúčenín so vzorcom I podľa nároku 1 na výrobu imobilizovaných ligandov pre afinitnú stĺpcovú chromatografiu.
- 10. . Použitie zlúčenín so vzorcom [ podľa nároku 1 na čistenie integrínov aťinitnou chromatografiou.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE4310632A DE4310632A1 (de) | 1993-04-01 | 1993-04-01 | Lineare Adhäsionsinhibitoren |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK38494A3 true SK38494A3 (en) | 1995-02-08 |
Family
ID=6484423
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK384-94A SK38494A3 (en) | 1993-04-01 | 1994-03-31 | Linear adhesive inhibitors |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0618225A1 (sk) |
| JP (1) | JPH06321988A (sk) |
| CN (1) | CN1099040A (sk) |
| AU (1) | AU5798494A (sk) |
| CA (1) | CA2120302A1 (sk) |
| CZ (1) | CZ70394A3 (sk) |
| DE (1) | DE4310632A1 (sk) |
| HU (1) | HU9400932D0 (sk) |
| NO (1) | NO941151L (sk) |
| SK (1) | SK38494A3 (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5770565A (en) * | 1994-04-13 | 1998-06-23 | La Jolla Cancer Research Center | Peptides for reducing or inhibiting bone resorption |
| US5874562A (en) * | 1995-06-07 | 1999-02-23 | Progenitor, Inc. | Nucleic acid encoding developmentally-regulated endothelial cell locus-1 |
| CA2230209A1 (en) | 1995-08-30 | 1997-03-06 | G.D. Searle & Co. | Meta-guanidine, urea, thiourea or azacyclic amino benzoic acid derivatives as integrin antagonists |
| US6100423A (en) * | 1995-08-30 | 2000-08-08 | G. D. Searle & Co. | Amino benzenepropanoic acid compounds and derivatives thereof |
| IL125756A (en) | 1996-02-15 | 2003-05-29 | Biosense Inc | Catheter for use in surgery |
| US6443974B1 (en) | 1996-07-28 | 2002-09-03 | Biosense, Inc. | Electromagnetic cardiac biostimulation |
| ES2255155T3 (es) | 1998-02-05 | 2006-06-16 | Biosense Webster, Inc. | Dispositivo para la administracion intracardiaca de farmacos. |
| KR20010109275A (ko) | 1998-12-23 | 2001-12-08 | 로저 에이. 윌리암스 | 종양치료의 병용치료로서 사이클로옥시게나제-2 억제제와기질 금속단백분해효소 억제제를 사용하는 방법 |
| US6858581B2 (en) | 2000-06-16 | 2005-02-22 | Arizona State University | Chemically-modified peptides, compositions, and methods of production and use |
| GB0323378D0 (en) * | 2003-10-07 | 2003-11-05 | Univ Leicester | Therapeutic agent |
| USRE46830E1 (en) | 2004-10-19 | 2018-05-08 | Polypeptide Laboratories Holding (Ppl) Ab | Method for solid phase peptide synthesis |
| KR20100059859A (ko) * | 2007-09-11 | 2010-06-04 | 몬도바이오테크 래보래토리즈 아게 | 치료제로서의 ｃ형 나트륨이뇨 펩티드 단독 또는 뉴로펩티드 ａｆ와의 배합물의 용도 |
| US20100204157A1 (en) * | 2007-09-11 | 2010-08-12 | Dorian Bevec | Use of a peptide as a therapeutic agent |
| CN106279362B (zh) * | 2015-06-23 | 2019-07-12 | 首都医科大学 | Arg-Leu-Val-Cys-Val，其合成，药理活性和应用 |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5049659A (en) * | 1988-02-09 | 1991-09-17 | Dana Farber Cancer Institute | Proteins which induce immunological effector cell activation and chemattraction |
| US5196511A (en) * | 1989-12-01 | 1993-03-23 | The Scripps Research Institute | Peptides and antibodies that inhibit integrin-ligand binding |
-
1993
- 1993-04-01 DE DE4310632A patent/DE4310632A1/de not_active Withdrawn
-
1994
- 1994-03-21 EP EP94104395A patent/EP0618225A1/de not_active Withdrawn
- 1994-03-23 AU AU57984/94A patent/AU5798494A/en not_active Abandoned
- 1994-03-25 CZ CZ94703A patent/CZ70394A3/cs unknown
- 1994-03-29 NO NO941151A patent/NO941151L/no unknown
- 1994-03-30 CA CA002120302A patent/CA2120302A1/en not_active Abandoned
- 1994-03-30 CN CN94104073A patent/CN1099040A/zh active Pending
- 1994-03-31 HU HU9400932A patent/HU9400932D0/hu unknown
- 1994-03-31 JP JP6096828A patent/JPH06321988A/ja active Pending
- 1994-03-31 SK SK384-94A patent/SK38494A3/sk unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE4310632A1 (de) | 1994-10-06 |
| CN1099040A (zh) | 1995-02-22 |
| NO941151D0 (no) | 1994-03-29 |
| AU5798494A (en) | 1994-10-06 |
| HU9400932D0 (en) | 1994-06-28 |
| CA2120302A1 (en) | 1994-10-02 |
| CZ70394A3 (en) | 1994-12-15 |
| EP0618225A1 (de) | 1994-10-05 |
| JPH06321988A (ja) | 1994-11-22 |
| NO941151L (no) | 1994-10-03 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2157379C2 (ru) | Циклопептиды, способ их получения, содержащая их фармацевтическая композиция, способ ее получения | |
| KR100304201B1 (ko) | 환상의부착저해제 | |
| MXPA96004100A (en) | Cyclic compounds, adhes inhibitors | |
| US5693612A (en) | Cyclopeptides of the formula I | |
| US6127335A (en) | Cyclic adhesion inhibitors | |
| US5705481A (en) | Cyclopeptides | |
| SK38494A3 (en) | Linear adhesive inhibitors | |
| RU2188205C2 (ru) | Циклические азапептиды с ангиогенным действием | |
| EP0576898A2 (en) | Linear peptides | |
| JP3681764B2 (ja) | シクロペプチド |