CZ68097A3 - Implanted, partially biologically degradable corpuscle containing polymers and its application for transfer of active substances into plant organisms - Google Patents

Description

(57) Anotace:

Implatovatelné tělísko obsahující biodegradovatelné polymery, určené k přenosu účinných látek do organismů rostlin, obsahuje jeden hydrofobní polymer a rychlost uvolňování účinné látky je řízena rychlostí biodegradace. Tělíska jsou složena z polymeru, účinné látky a pomocných látek a mají tvar připomínající tvar hřebíku, jehož hrot je mechanicky odolný a jehož těleso i hlavička jsou rozděleny na segmenty, z nichž alespoň jeden obsahuje účinnou látku.

I σ» o

e/M rx

Implantovatelrys., částečně biodegradovateln# tělísky obsahující polymery, mrč^á^k přenosu účinných látek do organismů rostlin

Q $ΛΟ

Předmět techniky

Vynález se týká implantovatelných, částečně biodegradovatelných tělísek obsahujících polymery, určených k přenosu účinných látek do organismů rostlin.

Dosavadní stav techniky

Na rozdíl od lékařství a od veterinárního lékařství není přenos účinných látek do organismů rostlin prakticky znám. Obvykle se používané účinné látky buď přenášejí na rostliny stříkáním, nebo se přivádějí do blízkosti kořenů rostlin. Tyto obvyklé způsoby aplikace mají tu nevýhodu, že při nich dochází k vysokým ztrátám, které na jedné straně znamenají značnou zátěž pro životní prostředí (kontaminace vzduchu, půdy a vody), a na druhé straně způsobuj i, že množství používaných účinných látek značně stoupá.

Nevýhoda způsobená ztrátami účinných látek je zvláště závažná v případech, kdy opatření k ochraně rostlin jsou prováděna v zastavěných oblastech (aleje, městské parky), nebo pokud pokud aplikace účinných látek je během vegetačního období nutno několikrát opakovat, jako tomu je u zemědělských plodin, které jsou značnou měrou napadány škůdci.

Aby se na jedné straně minimalizovalo nebezpečí zatížení životního prostředí a na druhé straně se dosáhlo prodloužení doby po kterou účinné látky působí, byly v minulosti navrženy účinných látek. K takovým systémům různé systémy pro uvolňování náleží systémy popsané dokumentech

EP 0 254 196 a DE 39 22 366. Jedná se o zařízení sloužící k transkutikulární, resp. transperidermální aplikaci u rostlin. Jsou jimi depa ve systémových účinných látek formě plochých předmětů, připomínajících náplasti, které jsou schopny přilnutí na povrch rostliny a které se s výhodou umísťují na zvolené místo lodyhy rostliny. Dále je možno zmínit systém pro uvolňování účinných látek, popsané v dokumentech DE-GM 17 60 060 a US-PS 4 766 695. V tomto případě se jedná pouze o kroužky, navlékané na kmeny stromů, které obsahují látky odpuzující, případně usmrcující hmyz a tím poskytují rostlině vnější ochranu. V uvedených dokumentech se sice nenachází žádný výslovný poukaz na to, že se jedná o systémový přenos účinných látek, je však zřejmé, že popsané přípravky mohou být pro tento účel použity.

Systémy pro uvolňování účinných látek, které byly dosud v tomto dokumentu popsány, se umísťují z vnějšku na povrch rostliny. Z tohoto důvodu je jejich nevýhodou, že jejich funkce založená na jejich bezvadném přilnutí, je ovlivňována podmínkami okolního prostředí. Mimoto musí tato zařízení po vyčerpání systému zase odstraněna. Navíc tyto systémy nenabízejí uspokojující rychlost transportu účinných látek, protože resorpce těchto látek je ztížena nutností jejich přechodu přes bariéry, které představují těžko propustná pletiva na povrchu rostlin.

Přímý přenos účinných látek do cévních systémů rostliny injikováním, který je popsán v dokumentech US 4 078 087, US 4 103 456, CA 1 089 645 a US 3 576 276, se sice výše uvedeným nevýhodám vyhýbá, vykazuje však jiné nedostatky. Protože přenos účinné látky nestává velmi rychle a přímo do cévního systému, může při jeho použití docházet k výskytu příliš vysoké koncentrace účinné látky a v důsledku toho kpoškození rostliny. Nepříznivou skutečností je i to, že je třeba léčebný postup několikrát opakovat, aby bylo dosaženo požadované koncentrace účinné látky po delší dobu. Tyto nedostatky mohou být odstraněny použitím prostředků pro přenos účinných látek umístěných uvnitř organismu rostliny a zajišťujících zároveň kontinuální s dlouhodobé dodávání těchto látek.

Přenos účinných látek do organismů rostlin za použití implantabilních zařízení je sice již popsán v odborné literatuře (patentové spisy AU 8431497 a JP 58039602), není však dosud ve větším měřítku prováděn.

Dokument AU 8431497 se týká implantovatelného zařízení ve formě porézního těliska z keramického materiálu, které se umístí do otvoru vyhloubeného v kmeni stromu a které je spojeno s externím zásobníkem účinné látky pomocí kapilár. Při uvolňování účinné látky, které probíhá ve dvou krocích, z nichž prvým je transport ze zásobníku a druhým je pronikání porézním tělískem, je využíván tlak v přívodním systému vyvolávaný transpirací a kapilární síly v porézním implantátu. Hlavním nedostatkem takového zařízeni je to, že přenos účinné látky do rostliny závisí výhradně na vodním hospodářství uvnitř organismu rostliny, což při vysoké intenzitě transpirace může vést k příliš vysoké koncentraci účinné látky. Přesné dávkování je při použití takového zařízení sotva možné. Navíc je používání takového systému velmi obtížné, protože po ukončení léčebného postupu musejí být implantovaná tělíska zase odstraněna. Implantovatelný systém popsaný v dokumentu JP 58039602 se pokouší o odstraněni popsaných nevýhod. V tomto případě se jedná o implantovatelná tělíska různého provedení tablety, tyčinky, disky a pod.), obsahující která jsou zhotovena z látek silně absorbujících vodu, jako jsou například směsi škrobu a kopolymerů akrylamidu nebo škrobu a kopolymerů akrylonitrilu a hydrofilní kopolymery jako je kopolymer ethylen- vinylacetát. Tyto systémy jsou používány pro přenos biologicky aktivních účinných látek do organismů stromů, mimo jiné při léčení onemocnění, která vyžaduji dlouhodobé léčení, jako je například ceratocystis, vyskytující se u pinus silvestris. Vkládají se do dutiny (otvoru) předem vyhloubeného v kmeni stromu, kde· jsou ponechány po delší dobu. Zbotnání, které je způsobeno absorpcí velkého množství vody je spojeno se značným zvětšením objemu, což vede k tomu, že celý prostor, který implantát implantát obklopuje, je jim vyplněn a příslušný otvor je pevně uzavřen, dokument sice neobsahuje žádnou informaci o tom, že se jedná o biodegradovatelné implantáty, vzhledem k jejich chemickému složení lze však usuzovat, že v organismu rostliny může docházet alespoň k jejich částečné biodegradaci. v důsledku toho je možno je zařadit mezi částečně biodegradovatelné materiály, jejichž výhodou je, že případně již nemusí být z rostlin odstraňovány.

U těchto systémů se však vyskytuje řada problémů, které jsou v prvé řadě důsledkem jejich chemického složení. Vzhledem k tomu, že obsahují výhradně hydrofilní polymery, jsou pouze v omezené míře vhodné pro silně lipofilní substance. To platí zvláště pro případy, kdy je potřebná vysoká koncentrace účinné látky.

Další nevýhodou těchto systémů je to, že po jejich implatací do buněčného pletiva rostliny, které je do značné míry hydratováno, dochází k poměrně rychlému uvolňování účinné látky, tím se sice dosáhne vysokých koncentrací účinné látky, po krátkém čase však dojde k vyčerpání systému. V řadě případů přenosu účinných látek na rostliny, například při léčení periodicky se vyskytujících onemocnění s vysokou intenzitou působení infekce nebo škůdců je však třeba zajistit udržování účinné koncentrace po delší dobu. Pro taková použití (jako příklady zde mohou sloužit napadení jabloní v oblastech s vysokým množstvím srážek nebo některá onemocnění banánový .h kultur) je nutné jako nosiče použít polymery, které dodávají systému vlastnosti depa.

Rovněž nelze u těchto systémů uspokoj ivě řešit problém ztrát účinné látky. Jak již bylo uvedeno, je vytvoření vnitřního kontaktu mezi implantovaným tělískem a stěnami dutiny závislé na schopnosti tělíska absorbovat vodu a tedy na hydratačním stavu buněk pletiva v místě aplikace. Jak je známo, podléhají rostlinných buněk velmi značným výkyvům nárocích, které jsou kladeny na systém hospodaření s vodou organismu rostliny. Velmi vysoký nebo naopak velmi nízký obsah vody v okolí implantátu mohou způsobovat značné změny objemu implantátu a tím mohou ovlivňovat i těsnost uzavření otvoru v kmeni.

Dalším nedostatkem tohoto systému je konečně jeho relativně obtížná zpracovatelnost thermoplastickém stavu, jakož i nedostatečné mechanické vlastnosti, které jsou rovněž důsledkem hydrofilního charakteru polymerů, tvořících síť přípravku.

osmotické poměry v závislosti na

Podstata vynálezu

Cílem tohoto vynálezu je navrhnout řešení shora vylíčené problematiky, kxeré spočívá v přípravě biodegradovatelných systémů přenosu účinných látek, které jsou vhodné jak pro rychlé a krátkodobé, jakož i pro pomalé a dlouhodobé uvolňování, vykazují uspokojivé mechanické vlastnosti a které je možno připravovat z dobře thermoplasticky zpracovatelných formovacích hmotn.

Řešením tohoto problému jsou tělíska podle tohoto vynálezu, popsaná v patentovém nároku 1. V dalším bude tento vynález podrobně popsán.

Jsou navržena implantovatelná, částečně biodegradovatelná těliska, která jsou v podstatě tvořena polymery, přičemž tato tělíska obsahují alespoň jeden hydrofóbní polymer.

Pod pojmem biodegradovatelný se v dalším textu rozumí degradovatelný za stimulačního vlivu biologicky aktivního okolí.

Tímto jsou míněna tělíska, která jsou přístupná látkové výměně vyšších rostlin a zároveň mohou podléhat rozkladu působením mikroorganismů. Biologická degradace zároveň způsobuje uvolňování účinných látek a je způsobována biologickou erozí v rostlině. Při degradaci produktů, které jsou předmětem tohoto vynálezu vznikají hlavně fragmenty, které jsou známy jako biokompatibilní, a které mohou být metabolizovány přirozenými pochody látkové výměny, probíhajícími v rostlině. Rychlost a rozsah rozkladu těchto tělísek v organismu rostliny závisejí na druhu materiálu, který je implantován. Dobu nutnou k rozkladu je tak možno přizpůsobit vhodnou volbou výchozích látek potřebám příslušné aplikace. Tato vlastnost vycházi zvláště vstříc různícím se požadavkům na rychlost přenosu účinných látek, které jsou obvyklé v zahradnictví, protože tyto systémy mohou být bez problému použity jak pro dlouhodobé, tak pro krátkodobé aplikace. V závislosti na schopnosti těchto látek podléhat biodegradaci ve vyšších rostlinách, jsou tyto produkty v průběhu přiměřené doby částečně nebo úplně rozkládány, což činí jejich odstraňování přebytečným. Navíc jsou se odumření rostliny stávají součástí přirozeného koloběhu látek. To je ve srovnání i

i s obvyklými systémy používanými pro přenos účinných látek výrazná výhoda, protože neznamenají žádné zatížení pro životní prostředí. Tělíska podle tohoto vynálezu mohou totiž být v mikrobiologicky aktivním prostředí částečně nebo zcela odbourávána (t.j. na vodu, oxid uhličitý a na přirozené produkty látkové výměny).

Bidegradovatelnost se v prvé řadě týká polymerů, které jsou u implantátů podle tohoto vynálezu použity jako nosiče. Přitom jsou zabudovávány do inertní polymerní matrice bioaktivní sloučeniny, bez toho, že by byly chemicky vázány. Jsou používány polymery, které se na jedné straně vyznačují vysokou absorpční kapacitou pro účinné látky (vysokým stupněm naplnění) a na druhé straně mají vhodné vlastnosti z hlediska technického použití (dostatečnou mechanickou pevnost a zpracovatelnost), nejsou fytotoxické a jsou v širokých mezích mísitelné s jinými látkami. Pro dosažení těchto vlastností je nutné, aby polymerní matrice obsahovala hydrofóbní polymer.

Jako hydrofóbní biodegradovatelné polymery jsou používány tato typy polymerů:

- alifatické polyestery jako kaprolaktam, kyselina poly-3-hydroxymáselná, kopolymer kyseliny polyhydroxymáselné a kyseliny hydroxyvalerové a kyselina polymléčná,

- deriváty celulózy se substitučním stupněm 2, jako jsou étery celulózy, estery celulózy nebo směsné estery celulózy,

- polyanhydridy,

- chitin

Jako příklad alifatického polyesteru je uváděn kopolymer kyseliny 3-hydroxymáselné s kyselinou 3-hydroxyvalerovou o polymeračnim stupni 450 000.

jako příklad esteru celulózy je uváděn diacetát celulózy nebo směsný acetát-butyrát celulózy.

Všechny zde uváděné hydrofóbní polymery jsou dokonale biodegradovatelné a lze je bez problému tvářet za tepla.

Podstatnou výhodou tělísek podle tohoto vynálezu, oproti všem implantovatelným systémům popsaným v dosavadním stavu techniky je to, že zabudováním hydrofóbnich polymerů do jejich matrice nesoucí účinnou látku se dosáhne bezproblémové inkorporace silně

- Ί lipofilních účinných látek, jakož i možnosti prodloužení doby uvolňování účinné látky.

Jak je známo, mají hydrofilní vlastnosti implantátů obsahujících účinné látky velký význam, protože umožňují rychlé uvolňování účinných látek založené na botnání a bioerozi. Hydrofilita takových systémů je však nevýhodná nebo dokonce nežádoucí ve vztahu k možnosti inkorporace silně lipofilních účinných látek. Použitím hydrofobních polymerů, které při dispergaci účinných látek fungují jako zprostředkujíc! fáze, se dosáhne relativně homogenního rozdělení inkorporované substance.

Z tělísek podle tohoto vynálezu se po jejich implantaci v organismu rostliny uvolňuji účinné látky. Toto uvolňování může přitom probíhat difúzí a/nebo botnáním resp. bioerozi implantovaných tělísek.

Protože botnavost a biodegradovatelnost jsou hydrofilními vlastnostmi polymerů pozitivně ovlivňovány (aktivovány), způsobuje zabudování hydrofobní fáze do polymerní kompozice prodloužení životnosti tělíska implantovaného do rostliny, které bylo vyrobeno z takové polymerní kompozice, a v důsledku tohoto prodloužení životnosti i ke zpomalení uvolňování účinné látky. Vzhledem k tomu mohou tělíska podle tohoto vynálezu (v závislosti na množství hydrofóbního polymeru je do nich zabudovaného) být použita i pro pomalé a dlouhodobé uvolňování účinné látky.

Další výhoda tělísek podle tohoto vynálezu spočívá v tom, že materiál, ze kterého jsou zhotoveny je možno bez problému formovat za tepla. Zlepšení zpracovatelnosti se přitom v prvé řadě týká tekutosti a viskoelastických vlastností hmoty, ze kterých jsou tato tělíska formována. Zlepšení zpracovatelnosti je výrazné zvláště v tom případě, je-li použito polymerní směsi tvořené dvěma nemísitelnými fázemi, u které je k dosažení dobrého promísení těchto fází nutný přídavek plastifikátoru.

Tělíska podle tohoto vynálezu mají s výhodou toto složení, vztažené na celkovou hmotnost tělíska: 0,5 až 90 hmotn. % alespoň jednoho polymeru, přičemž obsah hydrofóbního polymeru je alespoň 30 až 80 hmotn. %, výhodněji 50 až 65 hmotn. %. Poměr mezi materiálem matrice (polymerem) a pomocnými látkami, které společně tvoří nosičový systém tělísek podle tohoto vynálezu, je možno v širokých mezích měnit.

Jako biodegradovatelné nosičové materiály mohou být použity kyseliny glykolové těchto dvou kyselin

Zvláště vhodné jsou kyselin vytvářející různé polymery. Vhodné jsou polymery a kyseliny máselné, jakož i kopolymery (s různými poměry zabudovaných monomerů). deriváty shora uvedených karboxylových polylaktidy, polyglykolidy a jejich kopolymery. Zcela obecně jsou vhodné homopolymery a kopolymery α-hydroxyderivátů mastných kyselin se 2 až 16 atomy uhlíku a od nich odvozených monomerů, pokud jsou v organismu rostliny resorbovány. Takovými látkami jsou například kyselina α-hydroxymléčná, a-hydroxyisovalerová, a-hydroxyisokapronová, α-hydroxyheptanová, α-hydroxyoktatová, α-hydroxydekanová a α-hydroxymyristová. Zvláště vhodnými deriváty α-hydroxykyselin jsou polyhydroxyvalerát a polyhydroxybutyrát, jakož i příslušné, kopolymery.

Dalšími polymery, které jsou vhodné jako matrice obsahující účinnou látku u tělísek podle tohoto vynálezu jsou polyamidy, z nichž jako zvláště vhodné je možno jmenovat polymery amidů kyseliny fumarové a směsného methyl/ethylesteru lysinu, amidů kyseliny fumarové a methylesteru lysinu a amidů kyseliny fumarové a methylesteru lysinu, amidů kyseliny fumarové a ethylesteru lysinu a amidů kyseliny fumarové a butylesteru lysinu.

Biodegradovatelné implantáty posle tohoto vynálezu mohou rovněž obsahovat jako nosiče účinných látek přírodní polymery. Za zvláště vhodné pro tento účel je možno považovat škrob, lignin získávaný při výrobě sulfátové celulózy, chitin, celulózu a deriváty celulózy.

Jako hydrofóbní komponentu polymerní matrice je možno pro tělíska podle tohoto vynálezu použít různé biodegradovatelné polymery. Pro ilustraci je možno uvést tyto polymery:

- alifatické polyestery, například polymery kaprolaktonu,

- deriváty celulózy se substitučním stupněm 2, například diethyéter celulózy,

- polyanhydridy, například směsný polyanhydrid 1,3-di(p-karboxy-fenoxy)-propanu a kyseliny sebakové.

Účinnými látkami, které mohou být předávány do organismů rostlin z implantovaných tělisek podle tohoto vynálezu jsou takové látky, které jsou schopny ovlivňovat pochody ve zvířecím nebo rostlinném organismu. Takovými látkami jsou v prvé řadě systémově působící prostředky používané pro ochranu rostlin (insekticidy, akarizidy, fungicidy a baktericidy).

Systémově působícími insekticidy jsou například butoxykaroxim, dimethoát, fenoxykarb, methamyl, oxamyl, oxydemteton-methyl, pirimikarb nebo propoxur.

Systémovými akaricidy jsou například klofentizin, fenbutation-oxid a hexythiazox.

Systémovými fungicidy jsou například benomyl, bromukonazol, bitertanol, etakonazol, flusilazol, furalaxyl, fosetyl-Al, imazalil, metalaxyl, penkonazol, propikonazol, triabendazol, triadimefon, triadimenol nebo triforin.

Jako systémový baktericid je možno uvést například flumenkin. Systémovými regulátory růstu jsou například etephon a kyselina β-indolyloctová (IES).

Jak je známo, mohou být tyto systémově působící účinné látky po jejich aplikaci ve formě obvyklých přípravků resorbovány orgány rostlin (listy/ kořeny, lodyhami) a tím proniknout do cévního systému a být rozmísťovány do různých částí organismu rostliny.

Dalšími biologicky aktivními látkami, které mohou být do organismu rostliny předávány pomocí tělísek podle tohoto vynálezu jsou přípravky podporující růst rostliny, jako jsou například rostlinné výtažky z kopřiv, vratiče, přesličky nebo z rdesna, které mohou mít buď lokální nebo systémové účinky.

Účinné látky mohou být v tělíscích podle tohoto vynálezu přítomny buď jednotlivě nebo ve směsích. V inertní matrici mohou být rozpuštěny nebo dispergovány. V rámci tohoto vynálezu jsou možné i různé variace, co se týče velikosti částeček inkorporovaných účinných látek. Jako výhodnou velikost částeček je možno uvést velikost s 10 μιη.

Úloha pomocných látek spočívá v tom, aby umožnily přítomnost účinných látek ve fyzikálně-chemické formě, která je vhodná pro její přenos do organismu rostliny a tím aby bylo dosaženo žádoucího terapeutického účinku. Navíc tato vhodná forma umožňuje, aby byly vlastnosti účinné látky uplatnily optimálním způsobem. Jako pomocné látky mohou být v tělíscích podle tohoto vynálezu přítomny látky usnadňující penetraci, látky zrychlující degradaci, látky vytvářející póry, regulátory pH, emulgátory, plnidla a plastifikátory.

Látky usnadňující penetraci podporují přenos biologicky aktivních látek do cévního systému rostliny. K tomuto účelu mohou být používány například alkylsulfáty, alkylsulfonáty, mastné kyseliny, aminoxidy, mono-, di- a triglyceridy, vyšší alkoholy, kyselina salicylová, deriváty 2-pyrrolidonu nebo močovina.

Látky zrychlující degradaci jsou takové látky, které zvyšují rychlost degradace implantátů. Vhodnými látkami tohoto typu jsou například estery kyseliny octové jako methyl-, ethyl-, «-propyl- isopropyl-, «-butyl, isobutyl, «-pentyl a isopentylester kyseliny octové. Zvláště výhodné je použití octanu ethylnatého, který je rovněž nazýván octový ester.

Vedle látek, které zvyšují rychlost odbourávání nosiče obsahuj i implantáty podle tohoto vynálezu rovněž látky vytvářející póry, které umožňují řízení rychlosti uvolňování účinných látek. Systémem pórů, který je v tělíscích působením látek vytvářející póry vzniká, může totiž účinná látka bez problémů difundovat ven z těchto tělísek, nebo jejich pomocí vyvoláván případně urychlován proces bioeroze. Vhodnými látkami vytvářejícími póry jsou například vodorozpustné monosacharidy a disacharidy, jako je glukóza, fruktóza, xylóza, galaktóza, sacharóza, maltóza a příbuzné sloučeniny jako manit a sorbit. Zvláště výhodné je použití laktózy.

Vhodnými pH regulátory pro použiti při postupech podle tohoto vynálezu jsou glycin, citrátový pufr, borátový pufr, fosfátový pufr nebo pufr kyselina citrónová - fosfát.

Jako emulgátory mohou být například použity vyšší mastné alkoholy, částečné estery vyšších mastných kyselin, polyoly, částečné estery mastných kyselin a cukrů, estery mastných kyselin a polyethylenglykolu, směsné estery mastných kyselin se sorbitem a polyethylenglykolem, jakož i fosfolipidy, kvartérní amoniové soli a pyridiniové sloučeniny.

Jako plniva přicházejí v úvahu oxid hlinitý, oxid zinečnatý, oxid titaničitý a oxid křemičitý.

Přídavek plastifikátorů usnadňuje zpracování formovacích fází a formování. Vodnými polyethylenglykol (Pycal 94), palmitová, kyselina laurová směsí zvláště během míšení plastifikátory jsou například glycerol, sorbitol, kyselina a deriváty kyseliny olejové.

Kvalitativní a kvantitativní složení směsi polymerů a pomocných látek, která je nosičem účinné látky, určuje průběh uvolňování účinné látky. Tato skutečnost může být odborníkem využita pro nastavení požadované rychlosti uvolňování. S výhodou používané varianty tělísek podle tohoto vynálezu jsou založeny na bázi uvolňování látek, jehož rychlost může být řízena. Podle jednoho z provedení těchto tělisek je nosičová matrice tělísek tvořena kombinací biodegradovatelných polymerů o různých molekulových hmotnostech. Degradací polymerů s vyšší molekulovou hmotností dochází k uvolňováni účinné látky, které nastává nejdříve, zatímco zpomalená degradace polymerů s vyšší molekulovou hmotností způsobuje uvolňování účinné látky v pozdější době. Jako polymery s relativně nízkou molekulovou hmotností mohou být pro přípravu implantátů podle tohoto vynálezu použity například kyselina póly-(L-mléčná), kyselina póly-(D-mléčná), kyselina póly-(DL-mléčná), kyselina polyglykolová, a kopolymery jejichž monomerní jednotky jsou monomerními jednotkami uvedených polymerů. Molekulové hmotnosti těchto polymerů jsou 1000 až 4000, s výhodou 1500 až 2500.

Dalším preferovaným provedením tělísek podle tohoto vynálezu jsou implantáty, které jsou opatřeny povlakem z polymeru s relativně nízkou molekulovou hmotností, který neobsahuje žádnou účinnou látku. Tím je zajištěno, že bezprostředně po implantaci nedojde k příliš rychlému uvolňování.

Zabudováním vhodných biologicky aktivních látek , například organokovových sloučenin, do nosiče účinné látky je rovněž možno dosáhnout řízeni rychlosti degradace implantátu a tím i rychlost uvolňování účinné látky.

Zvláště výhodná jsou tělíska podle tohoto vynálezu, tvořená polyestery. U těchto polymerů je totiž možné nepřímo regulovat rychlost jejich degradace počtem esterových vazeb. Jak je známo, zvyšují karboxylové skupiny, vznikající hydrolytickým nebo enzymatickým štěpením hydrofilitu polymeru tvořícího matrici a tím i jeho botnavost ve stavu, kdy je po implantaci obklopen buněčnými pletivy rostliny. Použitím polyesterů se známou chemickou strukturou a fyzikálními vlastnostmi může odborník předem určovat dobu odbourávání tělísek, která může být zkracována do té míry, že tato tělíska se stanou v mezním případě rozpustnými.

Fyzikální kombinace účinná látka, nosič, pomocná látka, kterou jsou tvořena tělíska podle tohoto vynálezu, vytváří značně tvrdý, mechanicky stabilní avšak zároveň formovatelný kompozit. Tento kompozit může být zpracováván ne nej různější trojrozměrné tvary.

Všechna provedení mohou být vícevrstvá, přičemž alespoň jedna vrstva takové vícevrstvé struktury obsahuje systémově působící účinnou látku. Jednotlivé a koherentní, (označené na vrstvy tohoto kompozitu mohou být spojené mohou však být rovněž rozděleny na segmenty obr. 1 až 3 jako 1). Možnosti variací vzájemného uspořádání segmentů jsou prakticky nevyčerpatelné. Může se například jednat o uspořádání s tzv. jádrem, ve kterém je určitá vrstva mnohovrstevné struktury obklopena vrstvou ležící výše a níže a tak vytváří jádro (viz obr. 1). Jiným možným uspořádáním segmentů je alternující uspořádání (viz obr. 2 a 3).

Kombinací několika segmentů mohou být jednoduchým způsobem kombinovány účinné látky a segmenty s rozličnou koncentrací účinných látek. Jednotlivé segmenty se mohou značně lišit rychlostí, kterou jsou z nich uvolňovány účinné látky. Není bezpodmínečně nutné, aby všechny segmenty obsahovaly účinné látky.

V případě použití segmentů s různými profily kontrolovaného uvolňování mohou být z jednoho implantátu předem stanoveným způsobem postupně uvolňovány různé účinné látky, což je zvláště výhodné při léčení různých, avšak společně se vyskytujících nemocí.

(obr. 4) s odolnost je například z

Implantáty podle tohoto vynálezu mohou být připravovány ve formě výlisků různého tvaru. S výhodou je možno použít tvarů malých tyčinek, destiček, kuliček různé velikosti a granulátů. Vhodné je použití takových rozměrů, aby s částečkami bylo možno lehce manipulovat. Obecně je velikost částeček 0,1 až 50 mm, s výhodou 0,2 až 20 mm.

Zvláště výhodnými tvary jsou tvar hřebíku nebo šroubu, protože usnadňují použití a manipulace s nimi je velmi jednoduchá. Mimořádně výhodné je tělísko ve tvaru hřebíku mechanicky odolným hrotem 2. Tuto mechanickou možno získat použitím potahu z tvrdého materiálu, kovu. Toto provedení je zvláště výhodné proto, že umožňuje použití speciálních implantačnich zařízení, a jeho aplikace může být prováděna i neodborníky. Další výhoda tohoto provedení spočívá v tom, že při jeho použití je možno dutinu vzniklou v kmeni rostliny uzavřít hlavičkou hřebíku. Tím je zmenšeno potenciální nebezpečí úniku účinné látky.

Dalším zvláště výhodným provedením implantátů podle tohoto vynálezu je použití zařízení, pomocí kterého je navzájem spojeno více dílů ve tvaru hřebíku 5 tím způsobem, že jsou připevněny na tuhé destičce (obr. 5). Tato destička může mít v závislosti na počtu implantátů, které mají být použity různé rozměry. Destička je zhotovena z mechanicky odolného materiálu snášenlivého pro pletiva rostliny. Zvláště vhodným materiálem pro tento účel je dřevo. Zvláštní výhoda tohoto provedení spočívá v tom, že vkládání tělísek do dřevnatých lodyh rostlin je velmi usnadněno. Toto provedení je výhodné zvláště z toho důvodu, že je k dispozici více tělísek tvaru hřebíku, se kterými je vzhledem k jejich velikosti obtížné manipulovat jednotlivě a jsou proto tímto způsobem spojena do jednoho aplikačního souboru. Mimo to dochází k rovnoměrnému rozdělení síly vynakládané při aplikaci a tím k minimalizaci nebezpečí, že dojde k mechanickému porušeni pletiva rostliny.

Tělíska podle tohoto vynálezu je možno zpracovávat využitím jejich termolasticity a je tedy možné je zhotovovat různými metodami jako například extruzí, lisováním nebo vstřikovým odléváním

Tělíska podle tohoto vynálezu mohou být s výhodou použita pro přenos biologicky aktivních látek do rostlin. Účinný mi látkami při tom mohou obecně být látky používané pro ochranu rostlin (insekticidy, fungicidy, baktericidy, akarizidy), látky podporující a ovlivňující růst rostlin (fytohormony, hnojivá). Tyto implantovatelné systémy pro kontrolované uvolňováni je možno s výhodou použít v případech, kdy běžné aplikační techniky nevyhovují, nejsou spolehlivé nebo jejich použití není vhodné. Zvláště výhodnou oblastí použití jsou proto městské parky, ve kterých je použití běžných technik při aplikaci prostředků sloužících k ochraně stromů je sotva použitelné. Tyto biodegradovatelné implantáty se výborně hodí pro dlouhodobé ošetřování rostlin, například stromů v sadech a lesních stromů, při kterých dochází pravidelně k onemocněním v určitých ročních obdobích.

Tělíska podle tohoto vynálezu se implantují do lodyhy rostliny, přičemž výhodným místem implantace je místo, kde vyrůstá výhonek. Zvláště vhodné jsou tyto implantáty pro použití pro rostliny s dřevnatými výhonky (keře a stromy).

Přehled obrázků na výkrese

Obr. 1 znázorňuje tělísko sestávající z více segmentů 1, přičemž vnitřní segment je obklopen segmentem vnějším.

Obr 2a 3 znázorňují tělíska, jejichž jednotlivé segmenty jsou uspořádány plternujícím způsobem. Při provedení znázorněném na obr. 2 obsahují jednotlivé segmenty různé, navzájem oddělené účinné látky. Při provedení znázorněném na obr. 3 obsahuje jeden segment dvě nebo více účinných látek.

Obr. 4 je znázorněním tělíska ve formě hřebíku, jehož hrot 2 může případně být zpevněn a jehož součástí jsou další segmenty 3.

Obr. 5 je znázorněním zvláštního provedeni, ve kterém je větší počet tělísek ve tvaru hřebíků spojeno do jedné aplikační jednotky tím způsobem, že tato tělíska jsou upevněna na pevné destičce.

Tento vynález je v následujícím textu blíže objasněn příklady provedení vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 g kyseliny poly-a-hydroxymléčné (Poly-3-hydroxybuttersáure - PHB) a 40 g polyvinylacetátu se rozpustí ve 20 g chloroformu. Tento roztok se při 30 °C opatrně odpaří a odpařování se dokončí za sníženého tlaku. Takto získaný pevný kompozit se převede na práškovitou formu v kulovém mlýně, přidá se 6 g polyethylenglykolu 400 (PEG 400) a 18 g přípravku Fosetyl-Al a poté se ve vhodném zařízení, například v extrudéru pro thermoplaty, zahřívá na teplotu 180 °C tak dlouho, až vznikne formovatelná masa. Hnětením se účinná látka Fosetyl-Al homogenně disperguje ve změklém polymeru. Takto vzniklá suspenze účinná látka/polymer se poté protlačuje tryskou vhodného průměru (> 2 mm). Z takto vzniklé monofibrily se připraví tyčinkovité agregáty, obsahující množství účinné látky dané jejich rozměry.

Přiklad 2

Rouno z chitinových vláken, které je možno získat jako obchodní produkt, se rozemele v kulovém mlýně a 375 g takto získaného prášku se smísí s 25 g kopolymerů obsahujícího 75 mol% laktidu a 25 mol% glykolidu as 20 g tritikonazolu. Potom se tato směs lisuje při teplotě 135 °C a tlaku asi 63 MPa po dobu 2 min. za použití kovové negativní formy na tělíska tvaru hřebíku. Každé toto tělísko obsahuje 89,2 hmotn. % polymeru, 6,0 hmotn. % kopolymeru a 4,5 hmotn. % thiabendazolu.

Příklad 3

Směs sestávající z 64 hmotn. % poly-e-kaprolaktonu, 22 hmotn. % kyseliny polymléčné, 4 hmotn. % glycerolu a 10 hmotn. % účinné látky Fosetyl-Al se roztaví v extrudéru při teplotě 120 až 145 °C a poté se z této směsi nanesením na nanášecím stolku vytvoří film o tloušťce 2 mm. Po ochlazení se tento film rozřeže na tělíska tvaru tyčinek. Tato tělíska mohou případně být dále srolována.

Claims (8)

1. PATENTOVÉ

   O

   XK

   NÁR O co s σ

   1. Implantovatelné, částečně biodegradovatelné tělísko obsahující polymery, určené k přenosu účinných látek do organismů rostlin, obsahující alespoň jeden hydrofobní polymer, přičemž zmíněné polymery jsou biodegradovatelné, rychlost uvolňování účinné látky je řízena rychlostí biodegradace a složkami tohoto tělíska jsou dále uvedené látky v koncentracích vztažených na jeho celkovou hmotnost:

   a) 0,5 až 90 hmotn. % alespoň jednoho polymeru, přičemž podíl hydrofóbního polymeru je alespoň 30 až 80 hmotn. %, s výhodou 50 až 65 hmotn. % vztaženo na celkovou hmotnost tělíska,

   b) 0,5 až 15 hmotn. % alespoň jedné účinné látky,

   c) 0,0 až 50 hmotn. % pomocných látek, vyznačující se tím, že má tvar připomínající tvar hřebíku, jehož hrot (2) je mechanicky odolný a jehož těleso i hlavička jsou rozděleny na segmenty (3), z nichž alespoň jeden obsahuje účinnou látku.
2. 2. Tělísko podle nároku 1,vyznačuj ící se tím, že uvolňování účinných látek z jeho různých segmentů probíhá různou rychlostí.
3. 3. Tělísko podle nároku 1 nebo 2, vyznačující se tím, že je konstruováno jako přípravek, tvořený více díly (5), které jsou navzájem spojeny nosičem (4).
4. 4. Tělísko podle nároku 2 nebo 3, vyznačující se t í m, že zmíněné biodegradovatelné polymery jsou zvoleny ze skupiny sestávající z kyseliny polymléčné, kyseliny polyglykolové, z polylaktidů, jakož i jejich kopolymerů, z homopolymerů a kopolymerů α-hydroxyderivátů mastných kyselin s 2 až 16 atomy uhlíku, jakož i jejich derivátů, z polyamidů, polyorthoesterů, polyanhydridů, škrobu, ligninu, chitinu, a celulózy a jejich derivátů.
5. 5. Tělísko podle nároku 2 nebo 3, vyznačuj ící se t í m, že zmíněným hydrofóbním polymerem je alespoň jeden z následujících polymerů:

   - alifatický polyester jako polykaprolakton, kyselina polyhydroxymléčná, kyselina póly(hydroxymléčná-co-hydroxyvalerová) a kyseliny polymléčná,

   - derivát celulózy se substitučním stupněm á 2, jako ether celulózy, ester celulózy, nebo směsný acetát-butyrát celulózy,

   - chitin,

   - lignin vznikající při výrobě sulfátové celulózy,

   - polyanhydridy
6. 6. Tělísko podle jednoho nebo více nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že obsahují alespoň jednu z účinných látek zvolených z následujících skupin:

   insekticidy: butoxykaroxim, dimethoát, fenoxykarb, methamyl, oxamyl, oxydemteton-methyl, pirimikarb nebo propoxur, fungicidy: benomyl, bromukonazol, bitertanol, etakonazol, flusilazol, furalaxyl, fosetyl-Al, imazalil, metalaxyl, penkonazol, propikonazol, triabendazol, triadimefon, triadimenol nebo triforin, baktericidy: flumenkin, akaricidy: klofentizin, fenbutation-oxid a hexythiazox, regulátory růstu: etephon a kyselina β-indolyloctová (IES).
7. 7. Použití tělíska podle jednoho nebo více předcházejících nároků jako implantátu umístěného v organismu rostliny a sloužícího k přenosu účinných látek do této rostliny.
8. 8. Použití tělíska s výhodou prováděna výhodně prováděna do podle nároku 7 k implantaci, do lodyhy rostliny a která místa, kde vyrůstá výhonek.