CZ55997A3 - Co-solvent parenteral formulation of lazaroid - Google Patents

Co-solvent parenteral formulation of lazaroid Download PDF

Info

Publication number
CZ55997A3
CZ55997A3 CZ97559A CZ55997A CZ55997A3 CZ 55997 A3 CZ55997 A3 CZ 55997A3 CZ 97559 A CZ97559 A CZ 97559A CZ 55997 A CZ55997 A CZ 55997A CZ 55997 A3 CZ55997 A3 CZ 55997A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
pharmaceutical composition
tirilazad
lazaroid
lazaroids
citrate
Prior art date
Application number
CZ97559A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ283875B6 (cs
Inventor
Ching Chiang Su
David S Baker
Susan M Machkovech
Original Assignee
Upjohn Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Upjohn Co filed Critical Upjohn Co
Publication of CZ55997A3 publication Critical patent/CZ55997A3/cs
Publication of CZ283875B6 publication Critical patent/CZ283875B6/cs

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
    • A61K31/58—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids containing heterocyclic rings, e.g. danazol, stanozolol, pancuronium or digitogenin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Description

Vynálezem jsou kosolventní parenterální farmaceutické
Ϊ V 3 formulace lazaroidnich sloučenin. —
Dosavadní stav techniky
Mezinárodní publikace číslo W087/01706, založená na mezinárodní patentové přihlášce číslo PCT/ US86/ 01797 a US patentu 5,175,281 popisuje 21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16alfa-methylpregna-1,4,9(11)trien-3,20-dion (příklad 83), který je znám jako tirilazad a mesylátovou sůl (příklad 109), která je známa jako tirilazad mesylát pro použití jako neurologická činidla.
Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics,
269, 145-50 (1994), International Journal of Clinical Pharmacology and Therapeutics, 32, 223-230 (1994) a Pharmaceutical Research, 11(2) 341 (1994) popisují 21-[4-[2,6-bis (l-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16alfa-methyl5alfa-pregna-l,9(11)-dien-3,20-dion (5alfa-tirilazad).
US patentová přihláška pořadové číslo 08/278,633 popisuje 21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl-]1-piperazinyl ]-16alfa-methyl-5alfa-pregna-1,9(11)-dien-3,20-dion (5alfa-tirilazad) a 5beta isomer (5beta-tirilazad) a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
US patentová přihláška pořadové číslo 08/361,818 popisuj e 6alfa-hydroxy-21-[4- [ 2,6-bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl- 1-piperazinyl]-16alfa- methylpregna-l,4,9(ll)-trien3,20-dion (6alfa-hydroxy-tirilazad) a 6beta-hydroxy-21-[42 [2,6-bis(l-pyrrolidinyl-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16alfa methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion (6beta-hydroxy-tirila zad) a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
US patent 4,968,675 popisuje parenterální formulace tirilazad mesylátu v citrátovém ústoji. Tento vynález mimo to používá kosolventy, které působí menší podráždění a bolest, když se použijí jak je zamýšleno (zředěné).
Kosolventy se staly široce používané jako prostředek pro solubilizaci léků, jak pro neparenterální, tak pro parenterální aplikaci. Účinek závisí primárně na polaritě léku vzhledem k rozpouštědlu (vodě) a kosolventu (spolurozpouštědlu). Stupeň o který lze zvýšit rozpustnost léku daným kosolventem závisí na nepolarité léku a nepolaritě kosolventu. Nejčastěji používané kosolventy jsou propylenglykol, ethanol, glycerol a polyethylenglykol. Solubilizační křivky řady farmaceuticky důležitých roztoků v kosolventních soustavách jsou známé, Techniques of Solubilization of Drugs, editor S. H. Yalkowsky, Marcel Dekker, INC, 1981, zejména viz Solubilizace léků kosolventy, s. 91-134.
US patent 4,794,117 a mezinárodní publikace číslo W08/ 04106 popisuje, že solubilizaci hydrofobních farmaceutik, například steroidů, lze dosáhnout rozpuštěním v polyethylenglykolu a přidáním vodných roztoků s kontrolovaným pH a pufrováním.
Ústoje pro parenterální formulace jsou známé.
Journal of Pharmaceutical Science and Technology, 48, 86-91 (1994) popisuje, že u zvláštního léku nižší koncentrace octanového ústoje působí menší podráždění, než vyšší koncentrace octanového ústoje. Dále se popisuje, že koncentrace citrátového ústoje 0,01 M u použitého zvláštního léku působí menší podráždění než koncentrace octanového ústoje 0,005 M.
Podstata vynálezu
Popisují se sterilní vodné farmaceutické kompozice pro parenterální podávání, které obsahují:
(1) asi 0,9 do asi 90 mg/ml lazaroidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, (2) asi 0,002 do asi 2,0 M citrátu, (3) až do asi 80 % kosolventu vybraného ze skupiny tvořené propylenglykolem, polyethylenglykolem, glycerolem, ethanolem, DMSO, DMAC, DMI a M-PYROLem, (4) vodu při pH od asi 2,4 do asi 3,5.
Také se popisují sterilní vodné farmaceutické kompozice pro parenterální podávání, které obsahují:
(1) 25 mg/ml 21-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl-4- pyrimidinyl]- 1-piperazinyl]-16alfa-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3, 20- dion mesylátu, (2) 0,25 M citrátu, (3) 40 % propylenglykolu (4) vodu při pH od asi 2,7 do asi 3,1.
Farmaceutické látky tirilazad, 5alfa-tirilazad, 5betatirilazad, 6alfa-hydroxy-tirilazad, 6beta-hydroxy- tirilazad) a jejich farmaceuticky přijatelné soli budou hromadně označovány jako lazaroidy. Dává se přednost tomu, aby lazaroidem byl tirilazad, ještě víc se dává se přednost tomu, aby lazaroidem byl tirilazad mesylát.
Lazaroidy jsou užitečné pro léčení či prevenci poranění míchy, lehkých a nebo středních až vážných poranění hlavy, subarachnoideální krvácení (SAV) a následnou ischemickou mrtvicí, astma a snížení tvorby a vylučování slizu v pli4 cích, svalové dystrofie, adriamycinové srdeční toxicity, parkinsonismu, jiných degenerativních neurologických potíží,roztroušené sklerózy, poškození orgánů při reperfuzi po transplantaci, zachování orgánů ošetřením dárce, odvržení transplantátů pokožky, krvácivých, úrazových a septických šoků a stavů, jako jsou vážné popálení, ARDS, poranění ledvin způsobená chemickými oxidanty (například inhibice kontrastní barvivové nefropathie a inhibice cyklosporinové toxicity), nefrotický syndrom (imunologický), systematický lupus erythematosus, alergické reakce, atheroskleróza, záněty (dermatologická protizánětová a protilupénková činidla), rozedma, rakovina (omezení metastáz, omezení růstu tumoru), žaludeční vředy (vyvolané stresem), vředová kolitida a Crohnova nemoc. Lazaroidy jsou též užitečné pro profylaktické ošetření před operacemi, jako jsou operace pánve a čelistí, kde lazaroidy snižují otoky. Jsou též užitečné pro prevenci neurologických poranění během chirurgických a neurologických zásahů, pro léčení infarktů myokardu, pro ošetření po resuscitacích, aby se zlepšil výsledek, zejména neurologický výsledek po resuscitaci, alergické reakce na léky a migrénové bolesti hlavy. Sloučeniny jsou použitelné v oftalmologii, například pro léčení diabetické retinopatie, stařecké makulární degenerace, záněty a zákaly, poškození sítnice světlem a ve výplachových směsích používaných v oční chirurgii, prevenci hyperoxických poranění u dospělých a dětí, zmenšení otoků tváře po chirurgických zákrocích, jako je chirurgie úst či tváře, nebo poranění po nehodách. Lazaroidy lze též podávat spolu s léky proti rakovině, jako je adriamycin, taxol nebo vinblastin, kdy nádor nebo buněčný kmen se stává odolný, protože lazaroidy jsou účinné inhibitory odolnosti
- 5 proti řadě léků. Lazaroidy jsou též užitečné pro ochranu před poraněním radiací, zejména mozku a střev. V případě střev se lazaroidy mohou podávat topicky (například čípky) nebo jinými obecnějšími cestami. To je zvlášt užitečné pro prevenci poranění střev během ozařování prostaty.
U lidí jsou lazaroidy užitečné pro léčení subarachnoideálního krvácení a následujícího spasma mozkových cév, celkové mozkové ischemie po resuscitaci (CPR), pro zabránění poischemického poškození mozku, tumorů mozku (neuroprotektivně), Bellsovy paralýzy, jiných degenerativních neurologických stavů, hepatické nekrózy (například po virové žloutence), některých forem radiačních poškození (například při radiačním léčení nebo při náhodném vystavení radiaci), poškození myokardu po ischemií myokardu, novorozenecké strangulace před porodem a syndromu dětské hypoxie, takových oftalmologických potíží, například uveitida a optická neuritida, a ischemického syndromu střev.
U lidí jsou lazaroidy užitečné pro zabránění poškození po kardiopulmonární resuscitaci, neurologické a kardiovaskulární chirurgii a srdečních záchvatech, poškození očí po oční chirurgii (například po chirurgii zákalů).
Dává se přednost, aby lazaroidy byly užitečné pro léčení chirurgických nebo traumatických komplikací, jako jsou otoky a neurologická poranění a poranění ledvin.
Obecně jsou lazaroidy užitečné jako glukokortikoidní farmaka pro léčení shora uvedených lidských stavů stejně jako stavů zvířecích, uvedených níže. Zatímco lazaroidy jsou užitečné jak u lidí, tak zvířat pro léčení mnoha podobných stavů a pro zabránění stejných problémů jako glukokortikoidy, lazaroidy jsou užitečné pro léčení řady nemocí a zabrá6 není poškození ze stavů, kde glukokortikoidy nejsou užitečné. Lazaroidy nemají žádnou glukokortikoidní aktivitu, a proto na rozdíl od glukokortikoidů se mohou podávat denně po dlouhá časová období bez postranních účinků spojených s glukokortikoidy. To je zřejmá výhoda. Nemají vliv na krevní glukózu a to je také výhoda.
Musí se rozumět, že lazaroidy budou užitečnější pro léčení některých těchto nemocí v různém stupni než jiných.
Za standardních podmínek léčení se lazaroidy podávají orálně nebo parentálně, například intravenózně (to je injekcí, infúzí nebo kontinuální kapačkou) nebo intramuskulárně ve standardní dávce od asi 5 do asi 20 mg/kg/den intravenózně až po 20 dní (10 dní pro některé podmínky je dostatečné) nebo od asi 5 do asi 30 mg/kg/den ústy jednou až čtyřikrát denně. Ženy mohou dostávat vyšší dávky než muži, poněvadž v průměru metabolizují lazaroidy rychleji než muži. Pro ženy je standardní dávka od asi 7 do asi 30 mg/kg/den intravenózně, nebo od asi 7 do asi 50 mg/kg/den ústy jednou až čtyřikrát denně. Muži mohou při léčení SAV dostávat 10 mg/kg/den a ženy 15 mg/kg/den. Dávka může být podána jako jednotlivá injekce nebo typičtěji v dělených dávkách (obvykle tři až čtyřikrát denně).
Pro léčení SAV pacient by měl dostávat od asi 6 mg/kg/den do asi 20 mg/kg/den, výhodně od asi 10 do asi 15 mg/kg/den.
Pro léčení lehkých anebo středních až těžkých poranění hlavy pacient by měl dostávat od asi 10 mg/kg/den do asi 20 mg/kg/den, výhodně od asi 10 do asi 15 mg/kg/den.
Pro léčení ischemické (tromboembolické) mrtvice pacient by měl dostat prvý den počáteční dávku od asi 10 mg/kg do
Ί asi 25 mg/kg, výhodně od asi 12,5 mg (muži) a 15 mg (ženy) následovanou dávkou asi 10 mg (muži) a asi 12,5 mg (ženy) do asi 20 mg/kg po tři dny.
Pro léčení poranění míchy pacient by měl dostávat od asi 5 do asi 20 mg/kg/den jeden až několik dní. Je výhodné léčit pacienty s poraněním míchy s asi 10 do asi 20 mg/kg/den jeden den. Když se léčí pacienti s poraněním míchy, je též výhodné dávat jim jednorázovou velkou dávku steroidu, například methyIprednisolon jantaran sodný před podáním lazaroidů.
Pro léčení poškození po kardiopulmonární resuscitaci, srdečních záchvatech, poškození orgánů během reperfúze po transplantaci, šoků z krvácení, poranění a sepse, vážných popálení, ARDS a nefrotického syndromu i pro prevenci odmítání kožních štěpů se užívají standardní podmínky. Typické ošetření bude vyžadovat počáteční nosnou dávku, například intravenózně od 0,05 do 4 mg/kg následovanou udržovacím dávkováním, obvykle čtyřikrát denně, intravenózní infúzi po jeden bolusu jeden až deset dní v závislosti na zvláštnostech stavu daného pacienta a dané použité sloučeniny. To může být podporováno intramuskulárním nebo orálním dávkováním po dny až týdny, či měsíce.
Pro léčení zánětlivých nemocí plic, jako je astma, se lazaroidy podávají orálně, intravenózně a inhalačně ve standardní dávce. Při léčení nadměrného vylučování sliznicí orální dávka lazaroidů je od asi 5 do asi 30 mg/kg/den. Frekvence podávání je jednou až čtyřikrát denně. Orální podávání lazaroidů k léčení nadměrného vylučování sliznicí může probíhat měsíce a dokonce roky. Aerosolové formulace obsahující od asi 0,01 do asi 1 % lazaroidů se podává nebo užívá asi čtyřikrát denně podle potřeby.
Pro léčení svalové dystrofie, parkinsonismu a jiných degenerativních neurologických stavů (amyotrofní laterální sklerózy, roztroušené sklerózy) se lazaroidy podávají orálně v dávce od asi 5 do asi 30 mg/kg/den, podávané či používané jednou až čtyřikrát denně. Léčení může probíhat roky.
Při léčení adriamycinové srdeční toxicity se lazaroidy podávají orálně nebo intravenozně v dávce od asi 1 do asi 50 mg/kg/den, s výhodou od asi 5 do asi 20 mg/kg/den. Lazaroidy se s výhodou podávají současně s intravenózním adriamycinem nebo jednotlivec je ošetřen lazaroidy předem.
Pro profylakci zabránění poškození před a po neurologické nebo kardiovaskulární chirurgii se lazaroidy podávají za standardních podmínek. Pacient může být ošetřen předem jednou intravenózní nebo intramuskulární dávkou těsně před operací nebo orálně před a po operaci.
Pro léčení alergických reakcí na léky se lazaroidy podávají v dávce od asi 5 do asi 20 mg/kg/den intravenozně jednou až čtyřikrát denně a od asi 5 do asi 30 mg/kg/den orálně. Typické ošetření by byla počáteční nosná intravenózní dávka následovaná orálním dávkováním po několik dní či déle.
Pro léčení aterosklerózy a rozedmy se lazaroidy podávají orálně v dávce od asi 5 do asi 30 mg/kg/den, jednou až čtyřikrát denně po měsíce či roky. Lazaroidy jsou užitečné pro léčení nedonošených dětí, které se mohou chovat v prostředí s vysokým obsahem kyslíku. Lazaroidy zlepšují nemocnost a úmrtnost v těch případech, které jsou zvlášť citlivé k vnitrolebečnímu krvácení a bronchopulmonární dysplasii. V těchto situacích je standardní podávání intravenozně nebo orálně.
Pro léčení dermatologických zánětových stavů včetně lupenky se lazaroidy podávají orálně v dávce od asi 5 do asi 30 mg/kg/den, jednou, nebo se množství může dát dvakrát až čtyřikrát denně v dělených dávkách, nebo se aplikují místně jako krémy, masti nebo oleje či ekvivalentní dávková forma v koncentraci od asi 0,05 do asi 5 % tak dlouho, jak je potřeba. Pro léčení těchto stavů se lazaroidy mohou použít spolu se steroidními léky.
Lazaroidy jsou užitečné pro léčení vředů indukovaných stresem a gastritické nesnášenlivosti vyvolané léky, jako jsou nesteroidní protizánětové sloučeniny (NOSAC). Stresové vředy jsou vředy, které vznikají po vystavení tvrdým podmínkám, například poranění, popálení, sepse, rozsáhlé operace, akutní nemoc a podobně. Pacienti na odděleních intenzivní péče jsou zvláště náchylní k vývoji stresových vředů. Stresové vředy také zahrnují poškození, která mohou vést ke povrchovému gastrointestinálnímu krvácení. Takovému krvácení lze pravděpodobně předejít pomocí těchto sloučenin. NOSAC zahrnují léky jako ibuprofen, aspirin, indomethacin, naproxen, piroxicam a podobně, které se obyčejně berou pro uklidnění a tak jsou často spojeny s gastritickou nesnášenlivostí charakterizovanou bolestí a poškozením, které může vést ke krvácení.
Lazaroidy se budou podávat především orální cestou, buď jako tablety, kapsle či kapaliny, v dávkách od asi 25 do 500 mg, dvakrát až čtyřikrát denně. Ošetření by bylo buď preventivní, například započaté před vznikem vředů u rizikových pacientů, nebo terapeutické, to je po vzniku vředů. U pacientů, kde klinické podmínky vylučují polknutí orální dávkové formy by se lazaroidy podávaly bud nasogastrickou trubicí nebo parenterálně, například intravenózně nebo intramuskulárně. Parenterální dávky by byly od asi 5 do 100 mg a podávaly by se jednou až čtyřikrát denně nebo intravenosně.
U psů jsou lazaroidy užitečné pro léčení poranění, meziobratlových nemocí (uskřípnuté plotýnky), traumatických šoků, pokousání blechami a jiných alergií.
U koní jsou lazaroidy užitečné pro léčení endotoxického nebo septického šoku, který následuje koliku, pro ošetření před operací koliky a léčení zánětu kopyta (lamitidy). Lazaroidy mohou snížit poškození svalů při chirurgických zákrocích, které vyžadují, aby kůň byl nehybný během dlouhých operací.
U skotu jsou lazaroidy užitečné pro léčení akutní koliky, hovězího zánětu vemene, akutní alergickou reakci na vakcinaci a dopravní horečku.
U prasat jsou lazaroidy užitečné pro léčení vepřového stresového syndromu a tepelného stresového syndromu.
Termín léčení nebo ošetření se používá v tomto patentovém spise široce a zahrnuje jak léčení existujících potíží jakož i prevenci výskytu těchto potíží, kde jsou možné, jak je dobře známo odborníkům. Například lazaroidy se mohou použít k léčení existujících astmatických potíží i k zabránění jejich vzniku. Například lazaroidy léčí poranění páteře a brání odmítání kožních štěpů.
Lazaroidy se mohou použít s jinými lazaroidy a nebo spolu s jinými farmaky pro léčení potíží uvedených shora a odborníkům známých.
V mnoha případech může být výhodné podávat inhibitor metabolismu lazaroidů, jako je ketoconazol nebo TAO (triacetyloleandomycin), před nebo současně s podáváním lazaroidů, aby se zvýšila hladina lazaroidů a nebo jejich jistých metabolitů v krvi. Poněvadž ženy metabolizují lazaroidy rychleji než muži, podávání inhibitoru metabolismu lazaroidů může zvýšit hladinu lazaroidů v krvi u žen více než u mužů. Například ketoconazol by se měl podávat množství od asi 50 do 300 mg/kg/den, výhodně asi 200 mg/kg/den během asi 1 až 2 hodin pro akutní použití a během asi 1 až asi 3 hodin pro opakované dávkové situace.
Poněvadž látky jako fenobarbital a fenytoin snižují hladinu lazaroidů v krvi, s výhodou se zvýší dávka lazaroidů jednotlivcům, kteří bud brali nebo budou brát jakoukoliv látku, která snižuje hladinu lazaroidů v krvi.
Sterilní vodné parenterálni kompozice tohoto vynálezu obsahují jeden či více lazaroidů nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli, citrát (ústoj) a kosolvent a vodu. Vhodné farmaceuticky přijatelné adiční soli zahrnují hydrochlorid, hydrobromid, hydrojodid, síran, fosfát, octan, laktát, citrát, jantaran, benzoát, salicylát, pamoát, cyklohexansulfonát, methansulfonát, naftalensulfonát, p-toluensulfonát, maleát, fumarát a štavelan, preferovaná je mesylátová (monomethansulfonát) sůl. Potřebné množství lazaroidů je od asi 0,9 do 90 mg/ml volné báze nebo ekvivalentů volné báze. Pokud se použije forma soli, je potřebné molární ekvivalentní množství, jak je známo odborníkům.
Citrát je přítomný pro svoji ústojnou schopnost. Ústoj se může přidat jako ústojná soustava (kyselina citrónová plus sůl kyseliny citrónové), nebo se mohou vytvořit in šitu přidáním buď kyseliny nebo soli kyseliny a pak úpravou pH.
Vhodné soli kyseliny citrónové zahrnují sodnou, draselnou a amonnou a jejich ekvivalenty. S výhodou se ústojná soustava přidává předem připravená, než se vytvoří in šitu. Operační množství citrátu je od asi 0,002 do asi 2,0 M.
Operační kosolventy zahrnují například alkoholy propylenglykol, polyethylenglykol, glycerol a ethanol, jakož i DMSO, DMAC, DMI a M-PYROL a jejich ekvivalenty. S výhodou je kosolventem alkohol vybraný ze skupiny tvořené propylenglykolem, polyethylenglykoiem, glycerolem a ethanolem, výhodněji je kosolventem propylenglykol.Množství potřebného kosolventu je každé množství až do 80 %, v závislosti na daném použitém kosolventu. S výhodou je kosolvent přítomný od asi 1 do 80 %, výhodněji od asi 20 do asi 60 %. Když je množství lazaroidu, který se má solubilizovat 25 mg/ml, dává se přednost tomu, aby propylenglykol byl přítomný asi v 40 %.
Voda se přidává v dostatečných množstvích, aby se upravil objem směsi.
Sterilní vodné parenterální kompozice podle tohoto vynálezu se připraví, jak je známo odborníkům. Přesněji a s výhodou se citrátové ústoje rozpustí v asi 50 až asi 70 % dostupné vody. Pak se přidá kosolvent a zamíchá. Po přidání kosolventu se přidá lék, upraví se pH a přidá se dostatečně vody, aby se upravil objem. Případně lze upravit isotonicitu na fyziologické úrovně, pokud se přidá s přidáním citrátu látka upravující isotonicitu. Nakonec se směs steriluje, jak je známo odborníkům.
Sterilní vodné farmaceutické kompozice pro parenterální podávání je v koncentrované formě a je určena k ředění (na žádanou koncentraci lazaroidu) před podáním pacientovi. Může se ředit fyziologickou (normální nebo 0,9 %) solankou nebo 5 % dextrosou ve vodě, nebo jejich směsmi, nebo jakoukoliv jinou přísadou používanou pro parenterální podávání s výjimkou laktátovaného Ringersova roztoku. Kritickým požadavkem je pH. Pokud je příliš vysoké nebo upravené příliš vysoko (nad asi 5), bude se lazaroid srážet.
Alternativně lze sterilní vodné farmaceutické kompozice pro parenterální podávat v koncentrované formě. To se nejspíše provádí v pohotovostních situacích, kdy není dost času na ředění. Jediným problémem podávání v koncentrované formě je podráždění a poškození svalů. Avšak některé pohotovostní situace mohou opravňovat k takovému použití. Pokud se provede, nedoporučuje se použít stejnou žílu pro následující podávání .
Sterilní vodné farmaceutické kompozice pro parenterální podávání by se měly chladit, nikoliv však skladovat pod -5°C
Sterilní vodná farmaceutická kompozice obsahující lazaroid pro parenterální podávání je užitečná pro léčení stavů uvedených v US patentu 5,175,281, které lze léčit parenterální dávkovou formou způsobem uvedeným v US patentu 5,175,281. Parenterální farmaceutická kompozice obsahující lazaroid je užitečná stejným způsobem jako farmaceutická kompozice US patentu 4,968,675.
Přesná dávka a frekvence podávání závisí na daných léčených potížích, závažnosti léčených potíží, na věku, hmotnosti a všeobecné tělesné kondici daného pacienta, jiných lécích, které jednotlivec může brát, jak je dobře známo odborníkům. Může být přesněji stanovena měřením hladiny v krvi nebo koncentrace lazaroidu v pacientově krvi anebo pacientově odpovědi na dané léčené potíže.
Příklady provedení vynálezu
Následující definice a vysvětlení termínů se používají v celém dokumentu včetně popisu a nároků.
Všechny teploty jsou v stupních Celsia.
Tirilazad znamená 21-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl-4pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16alfa-methylpregna-1,4,9(11)trien-3,20-dion.
5alfa-tirilazad znamená 21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl)4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16alfa-methyl-5alfa-pregna1,9(11)-dien-3,20-dion.
5beta-tirilazad znamená 21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl)4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16alfa-methyl-5beta-pregna1,9(11)-dien-3,20-dion.
6alfa-hydroxy-tirilazad znamená 6alfa-hydroxy-21-[4(2,6-bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-I6alfamethylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion.
6beta-hydroxy-tirilazad znamená 6beta-hydroxy-21-[4[2,6-bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16alfamethylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20-dion.
Lazaroid znamená skupinu bispyrrolidinylpyrimidinylpiperazinyl steroidů, která zahrnuje tirilazad, 5alfa- tirilazad, 5beta-tirilazad, 6alfa-hydroxy-tirilazad, 6beta- hydroxy- tirilazad a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Tirilazad mesylát znamená 21-[4-[2,6-bis(1- pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16alfa-methylpregna-1,4,9 (11)- trien-3,20-dion monomethansulfonátovou sůl.
TAO znamená triacetyloleandomycin.
Farmaceuticky přijatelný se týká takových vlastností nebo látek, které jsou přijatelné pro pacienta z pohledu farmakologického či toxikologického a pro vyrábějícího far15 maceutického chemika z pohledu složení, formulace, stability, přijatelnosti od pacienta a biodostupnosti.
Pokud se používá rozpustnost pevné látky v rozpouštědle, poměry pevné látky k rozpouštědlu jsou hmotnost/objem (hm/o).
qs ad znamená přidání dostatečného množství daného materiálu, aby se upravilo konečné složení směsi na daný objem.
DMSO znamená dimethylsulfoxid (CH3-SOCH3).
DMAC znamená dimethylacetamid (CH3-CO-N-(CH3)2)·
DMI znamená dimethylisosorbid.
M-PYROL znamená N-methyl-2-pyrrolidon.
Příklady
Věříme, že odborníci mohou s využitím předcházejícího popisu využít tento vynález v nejplnějším rozsahu. Následující podrobné příklady popisují přípravu různých sloučenin anebo provedení různých procesů podle tohoto vynálezu. Jsou tedy konstruovány pouze jako osvětlující, nikoliv však limitující předcházející popis jakýmkoliv způsobem. Odborníci snadno poznají vhodné odchylky od postupů, jak při reaktantech, tak reakčních podmínkách a technikách.
Příklad 1
Výhodná formulace
21-[4-[2,6-bis(1- pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-l- piperazinyl]- 16alfa-raethylpregna-l,4,9 (11)- trien-3,20-dion mesylát 2,5 kg
4,42 kg kyselina citrónová, bezvodá citrát sodný, vodný propylenglykol
588,0 g
40,0 1 pH upraveno kyselinou/bazí na 2,9 voda pro injekce qs ad 100,0 1
Kyselina citrónová a citrát sodný se rozpustí asi v 25 vody pro injekce. K citrátové směsi se přidá propylenglykol a důkladně se smísí. pH se upraví asi na 2,9. 21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-1-piperazinyl ]-16alfa-methylpregna-1,4,9 (11)- trien-3,20-dion mesylát se přidá a rozpustí. Zkontroluje se pH a upraví se dle potřeby. Nakonec se upraví smés na daný objem vodou pro injekce. Nakonec se smés steriluje.
Příklad 2
Vysoká dávka 21-[4-[2,6-bis(1-pyrrolidinyl)-4- pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16alfa-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20dion mesylátu a nízký poměr ústoje
21-[4-[2,6-bis(1- pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-l- piperazinyl]- 16alfa-methylpregna-1,4,9 (11)- trien-3,20-dion mesy-
lát 10,0 kg
kyselina citrónová, bezvodá 10,8 kg
citrát sodný, vodný 1,18 kg
propylenglykol 60,0 1
pH upraveno kyselinou/bazí na 2,9
voda pro injekce qs ad 100,0
Podle obecného postupu příkladu 1 s nekritickými obměnami, avšak použitím složek shora se připraví parenterální farmaceutická kompozice.
Přiklad 3
Vysoký poměr ústoje, alternativní kosolvent
21-[4-[2,6-bis(1- pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-l- piperazinyl]- 16alfa-methylpregna-1,4,9 (11)- trien-3,20-dion mesylát kg kyselina citrónová, bezvodá
3,46 kg citrát sodný, vodný
588,0 g chlorid sodný
300,0 g ethanol
10,0 1 pH upraveno kyselinou/bazí na 2.9 voda pro injekce qs ad
100,0 1
Podle obecného postupu příkladu 1 s nekritickými obměnami, avšak použitím složek shora se připraví parenterální farmaceutická kompozice.
Příklad 4
Nízká dávka 21-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl)-4- pyrimidinyl)-1-piperazinyl)-16alfa-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20dion mesylátu, nízká koncentrace propylenglykolu, ústoj in šitu a téměř fyziologická isotonicita
21-[4-[2,6-bis(1- pyrrolidinyl)-4-pyrimidinyl]-l- pipera zinyl]- 16alfa-methylpregna-1,4,9 (11)- trien-3,20-dion mesylát 100,0 g kyselina citrónová, bezvodá 115,3 g chlorid sodný 850,0 g propylenglykol 1,0 1 pH upraveno kyselinou/bazí na 2,9 voda pro injekce qs ad 100,0 1
Podle obecného postupu příkladu 1 s nekritickými obměnami, avšak použitím složek shora se připraví parenterální farmaceutická kompozice.

Claims (17)

1. Sterilní vodná farmaceutické kompozice pro toaren|%- 1 rální podávání, která obsahuje:
(1) asi 0,9 do asi 90 mg/ml lazaroidu nebo jeho farmaceuticky přijatelné soli, (2) asi 0,002 do asi 2,0 M citrátu, (3) až do asi 80 % kosolventu vybraného ze skupiny tvořené propylenglykolem, polyethylenglykolem, glycerolem, ethanolem, DMSO, DMAC, DMI a M-PYROLem, (4) vodu při pH od asi 2,4 do asi 3,5.
2. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že lazaroid vybraný ze skupiny tvořené tirilazadem, 5alfa-tirilazadem, 5beta-tirilazadem, 6alfa-hydroxy- tirilazadem a 6beta-hydroxy-tirilazadem.
3. Farmaceutické kompozice podle nároku 2 vyznačená tím, že lazaroid je tirilazad.
4. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že farmaceuticky přijatelná sůl je vybraná ze skupiny tvořené hydrochloridem, hydrobromidem, hydrojodidem, síranem, fosfátem, octanem, laktátem, citrátem, jantaranem, benzoátem, salicylátem, pamoátem, cyklohexansulfonátem, methansulfonátem, naftalensulfonátem, p-toluensulfonátem, maleátem, fumarátem a šťavelanem.
5. Farmaceutické kompozice podle nároku 4 vyznačená tím, že farmaceuticky přijatelná sůl je methansulfonát.
6. Farmaceutické kompozice podle nároku 2 vyznačená tím, že lazaroid je tirilazad mesylát.
7. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že množství lazaroidu je od asi 20 do asi 40 mg/ml.
8. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že množství citrátu je od asi 0,25 do asi 0,4 M.
9. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že kosolvent je vybrán ze skupiny tvořené propylenglykolem, polyethylenglykolem, glycerolem a ethanolem.
10. Farmaceutické kompozice podle nároku 9 vyznačená tím, že kosolvent je propylenglykol.
11. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že množství kosolventu je od asi 1 do asi 80 %.
12. Farmaceutické kompozice podle nároku 11 vyznačená tím, že množství kosolventu je od asi 20 do asi 60 %.
13. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že pH je od asi 2,7 do asi 3,1.
14. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že je přibližně isotonická.
15. Farmaceutické kompozice podle nároku 14 vyznačená tím, že je isotonická.
16. Farmaceutické kompozice podle nároku 1 vyznačená tím, že molární poměr celkového citrátového ústoje k lazaroidu je od asi 4,3:1 do asi 14,5:1.
/ /
17. Sterilní vodnet farmaceutická kompozice pro parenterální podávání, která obsahuje:
(1) 25 mg/ml 21-[4-[2,6-bis(l-pyrrolidinyl)-4- pyrimidinyl]-1-piperazinyl]-16alfa-methylpregna-1,4,9(11)-trien-3,20dion mesylátu, (2) 0,25M citrátu, (3) 40 % propylenglykolu, (4) vodu při pH od asi 2,7 do asi 3,1.
CZ97559A 1994-09-01 1995-08-29 Kosolventní parenterální formulace tirilazadu CZ283875B6 (cs)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US29937094A 1994-09-01 1994-09-01
US38225695A 1995-02-01 1995-02-01

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ55997A3 true CZ55997A3 (en) 1997-06-11
CZ283875B6 CZ283875B6 (cs) 1998-06-17

Family

ID=26971187

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ97559A CZ283875B6 (cs) 1994-09-01 1995-08-29 Kosolventní parenterální formulace tirilazadu

Country Status (23)

Country Link
US (1) US5858999A (cs)
EP (1) EP0778775B1 (cs)
JP (1) JPH10505063A (cs)
KR (1) KR100359556B1 (cs)
CN (1) CN1156962A (cs)
AT (1) ATE175875T1 (cs)
AU (1) AU696856B2 (cs)
BR (1) BR9508655A (cs)
CA (1) CA2196063A1 (cs)
CZ (1) CZ283875B6 (cs)
DE (1) DE69507493T2 (cs)
DK (1) DK0778775T3 (cs)
ES (1) ES2128761T3 (cs)
FI (1) FI970858A (cs)
GR (1) GR3029396T3 (cs)
HU (1) HUT76808A (cs)
MX (1) MX9701342A (cs)
NO (1) NO311405B1 (cs)
NZ (1) NZ292690A (cs)
PL (1) PL181244B1 (cs)
RU (1) RU2152789C2 (cs)
SK (1) SK280278B6 (cs)
WO (1) WO1996006618A1 (cs)

Families Citing this family (40)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6254564B1 (en) 1998-09-10 2001-07-03 Percardia, Inc. Left ventricular conduit with blood vessel graft
US6017948A (en) * 1998-10-30 2000-01-25 Supergen, Inc. Water-miscible pharmaceutical compositions
PT1143962E (pt) * 1999-01-28 2005-03-31 Kurani Shashikant Prabhudas Solucao parenterica de propofol (2,6-di-isopropilfenol) e 2,5-di-o-metil-1,4;3,6-di-anidro-d-glucitol, como dissolvente
DE10010073B4 (de) 2000-02-28 2005-12-22 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Verankerung für implantierbare Herzklappenprothesen
DE10010074B4 (de) 2000-02-28 2005-04-14 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Vorrichtung zur Befestigung und Verankerung von Herzklappenprothesen
FR2828263B1 (fr) 2001-08-03 2007-05-11 Philipp Bonhoeffer Dispositif d'implantation d'un implant et procede d'implantation du dispositif
US7148211B2 (en) * 2002-09-18 2006-12-12 Genzyme Corporation Formulation for lipophilic agents
US20040058895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-25 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
US20040053895A1 (en) * 2002-09-18 2004-03-18 Bone Care International, Inc. Multi-use vessels for vitamin D formulations
CA2550459C (en) * 2003-12-18 2009-12-15 Biomas, Ltd. Tellurium derivatives for prevention and treatment of neurodegenerative processes
WO2006030437A2 (en) 2004-09-17 2006-03-23 Biomas Ltd. Novel tellurium compounds and their use as immunomodulators
WO2006110172A2 (en) * 2004-09-29 2006-10-19 Hollis-Eden Pharmaceuticals.Inc. Steroid analogs and characterization and treatment methods
DE102005003632A1 (de) 2005-01-20 2006-08-17 Fraunhofer-Gesellschaft zur Förderung der angewandten Forschung e.V. Katheter für die transvaskuläre Implantation von Herzklappenprothesen
DE102005051849B4 (de) 2005-10-28 2010-01-21 JenaValve Technology Inc., Wilmington Vorrichtung zur Implantation und Befestigung von Herzklappenprothesen
DE102005052628B4 (de) 2005-11-04 2014-06-05 Jenavalve Technology Inc. Selbstexpandierendes, flexibles Drahtgeflecht mit integrierter Klappenprothese für den transvaskulären Herzklappenersatz und ein System mit einer solchen Vorrichtung und einem Einführkatheter
US20070213813A1 (en) 2005-12-22 2007-09-13 Symetis Sa Stent-valves for valve replacement and associated methods and systems for surgery
US7896915B2 (en) 2007-04-13 2011-03-01 Jenavalve Technology, Inc. Medical device for treating a heart valve insufficiency
US9138315B2 (en) 2007-04-13 2015-09-22 Jenavalve Technology Gmbh Medical device for treating a heart valve insufficiency or stenosis
AU2008250552B2 (en) 2007-05-15 2012-03-08 Jenavalve Technology Inc. Handle for manipulating a catheter tip, catheter system and medical insertion system for inserting a self-expandable heart valve stent
US8317858B2 (en) 2008-02-26 2012-11-27 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US9168130B2 (en) 2008-02-26 2015-10-27 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US8465540B2 (en) 2008-02-26 2013-06-18 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
ES2903231T3 (es) 2008-02-26 2022-03-31 Jenavalve Tech Inc Stent para el posicionamiento y anclaje de una prótesis valvular en un sitio de implantación en el corazón de un paciente
US8398704B2 (en) 2008-02-26 2013-03-19 Jenavalve Technology, Inc. Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis in an implantation site in the heart of a patient
US9044318B2 (en) 2008-02-26 2015-06-02 Jenavalve Technology Gmbh Stent for the positioning and anchoring of a valvular prosthesis
JP5780521B2 (ja) 2008-05-28 2015-09-16 リベラジェン・バイオファーマ・インコーポレイテッドＲｅｖｅｒａＧｅｎ ＢｉｏＰｈａｒｍａ，Ｉｎｃ． 疾患を治療するための、ＮＦ−κＢの非ホルモン性ステロイド調節因子
US8468667B2 (en) 2009-05-15 2013-06-25 Jenavalve Technology, Inc. Device for compressing a stent
EP2556083A4 (en) 2010-04-05 2013-12-04 Validus Biopharma Inc NONHORMONAL STEROID MODULATORS OF NF-KAPPA-B FOR DISEASE TREATMENT
US10856978B2 (en) 2010-05-20 2020-12-08 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system
US11278406B2 (en) 2010-05-20 2022-03-22 Jenavalve Technology, Inc. Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect
AU2011257298B2 (en) 2010-05-25 2014-07-31 Jenavalve Technology Inc. Prosthetic heart valve and transcatheter delivered endoprosthesis comprising a prosthetic heart valve and a stent
CA2852369A1 (en) 2011-10-21 2013-04-25 Jenavalve Technology Inc. Catheter system for introducing an expandable heart valve stent into the body of a patient, insertion system with a catheter system and medical device for treatment of a heart valve defect
CN104470471B (zh) 2012-05-16 2017-05-31 耶拿阀门科技有限责任公司 用于引入可扩张的心脏瓣膜假体的导管递送系统和用于治疗心脏瓣膜缺陷的医疗设备
CN103861090B (zh) * 2012-12-18 2017-06-13 美迪思生物科技(北京)有限公司 含蛋白或多肽的疏水溶液、其制备方法及用途
EP3038567B1 (en) 2013-08-30 2022-09-07 JenaValve Technology, Inc. Radially collapsible frame for a prosthetic valve and method for manufacturing such a frame
EP3632378A1 (en) 2015-05-01 2020-04-08 JenaValve Technology, Inc. Device and method with reduced pacemaker rate in heart valve replacement
US10799514B2 (en) 2015-06-29 2020-10-13 Reveragen Biopharma, Inc. Non-hormonal steroid modulators of NF-kappa beta for treatment of disease
EP3454795B1 (en) 2016-05-13 2023-01-11 JenaValve Technology, Inc. Heart valve prosthesis delivery system for delivery of heart valve prosthesis with introducer sheath and loading system
EP3573579B1 (en) 2017-01-27 2023-12-20 JenaValve Technology, Inc. Heart valve mimicry
US11382922B2 (en) 2019-03-07 2022-07-12 Reveragen Biopharma, Inc. Aqueous oral pharmaceutical suspension compositions

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3580140D1 (de) * 1984-03-14 1990-11-22 Jerome Corbiere Verfahren zum loesen von wirksubstanzen und auf diese weise erhaltene arzneimittel.
WO1987001706A2 (en) * 1985-09-12 1987-03-26 The Upjohn Company C20 through c26 amino steroids
US5175281A (en) * 1985-09-12 1992-12-29 The Upjohn Company Pharmaceutically active pyrimidinylpiperazinylsterioids
US4968675A (en) * 1988-10-28 1990-11-06 Upjohn Non-hemolytic lazaroid parenteral formulation
US5124154A (en) * 1990-06-12 1992-06-23 Insite Vision Incorporated Aminosteroids for ophthalmic use
AU3125695A (en) * 1994-07-21 1996-02-22 Pharmacia & Upjohn Company Neurologically active aminosteroids
US5614515A (en) * 1994-11-17 1997-03-25 University Of Southern California Lazaroid-based compositions and method for preventing adhesion formation using the same

Also Published As

Publication number Publication date
EP0778775B1 (en) 1999-01-20
ES2128761T3 (es) 1999-05-16
CA2196063A1 (en) 1996-03-07
DK0778775T3 (da) 1999-09-13
PL318901A1 (en) 1997-07-21
MX9701342A (es) 1997-05-31
PL181244B1 (pl) 2001-06-29
SK26297A3 (en) 1997-09-10
KR100359556B1 (ko) 2002-12-18
FI970858A0 (fi) 1997-02-28
WO1996006618A1 (en) 1996-03-07
AU3493895A (en) 1996-03-22
NO970935L (no) 1997-04-11
RU2152789C2 (ru) 2000-07-20
EP0778775A1 (en) 1997-06-18
FI970858A (fi) 1997-02-28
NO311405B1 (no) 2001-11-26
SK280278B6 (sk) 1999-10-08
NZ292690A (en) 1998-06-26
ATE175875T1 (de) 1999-02-15
AU696856B2 (en) 1998-09-17
DE69507493T2 (de) 1999-06-10
HUT76808A (en) 1997-11-28
CZ283875B6 (cs) 1998-06-17
CN1156962A (zh) 1997-08-13
JPH10505063A (ja) 1998-05-19
BR9508655A (pt) 1997-08-12
GR3029396T3 (en) 1999-05-28
NO970935D0 (no) 1997-02-28
DE69507493D1 (de) 1999-03-04
US5858999A (en) 1999-01-12

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ55997A3 (en) Co-solvent parenteral formulation of lazaroid
JP6378408B2 (ja) マクロライド抗生物質を投与するための非経口製剤
BRPI0818118B1 (pt) Composição farmacêutica na forma de uma suspensão aquosa estabilizada de carisbamato e seu processo de formação
JP6117939B2 (ja) ジクロフェナク組成物
EP2129400A2 (en) Pharmaceutical compositions comprising flibanserin and a further agent in the treatment of sexual disorders
JP2002500616A (ja) 神経学的に活性なアミノステロイド
US20050222182A1 (en) Stabilized pharmaceutical compositions of halofuginone and other quinazolinone derivatives
WO2016177269A1 (zh) 一种治疗和/或预防男性型脱发的复方外用药
US20210046025A1 (en) Injection for Protecting Ischemic Myocardium and Preparation Method thereof
CN116265017A (zh) 一种包含本维莫德和皮质类固醇的药物组合物
JP2753972B2 (ja) インポテンツの治療
CZ299676B6 (cs) 7-Hydroxyepiandrosteron s neuroprotektivním úcinkem
JPH11511479A (ja) １，２，４−ベンゾトリアジンオキシド製剤
CN104427982B (zh) 治疗炎性和免疫障碍的组合物
US9339458B2 (en) Use of vaginal insulin sensitizing agents
JP3193028B2 (ja) ニトロイミダゾール系化合物を含むアトピー性皮膚炎治療用の外用剤
WO2005046680A1 (ja) 経皮吸収型脳保護剤
JP3538367B2 (ja) 皮膚組織障害治療・予防・改善用外用剤
JP3568881B2 (ja) 皮膚疾患治療用外用剤
WO2022206716A1 (zh) 含有促肾上腺皮质激素或其衍生物的药物及其用途
DK2399583T3 (en) The use of insulin-sensitizing agents administered vaginally
CA2384685A1 (en) Use dexrazoxane for treating psoriasis
WO2001035946A2 (en) Intranasal administration of raloxifene and tamoxifen

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20050829