CZ431098A3 - 7-Brom- a 7,7-dibrom-cefamové a cefemové deriváty, způsob jejich přípravy a je obsahující farmaceutické a veterinární prostředky - Google Patents

Description

Předmět předkládaného vynálezu se týká nových 7-brom- a 7,7-dibrom-cefamových a cefemovýsh derivátů, způsobu jejích přípravy a je obsahujících farmaceutických a veterinárních prostředků. Podle aM) HMMOilUK V pJlUlQdZ, Zu 1 OUlbK^ jlCy ILU t/UdlbldZy (JTUL/JDÍ) a pro pirofyíaxp reg nekontrolovanému uvolňování proteolytických enzymů, zejména mu, metastaz a cystu 7..7 3"methvlcef=3»em=4· v irefluxovaném xylenu zi maien

Moru kyseliny E. R. .li a S. L„ Andrews: I. Am. Chem. 7,7= anhydndu kyseliny octové na fbxldu, a tím byla získána směs 3~acetoxycefam, a i v mu rompenicilanát 1 -hi 2-acetoxy-msíhyu i-3"me ú I. Pearscn ies; J. Chem. Sos. Perkin. Trans 1 1974, 22-25) A-em·-^· / J ·' < • · • · • · /"·

Jbiektroiyzom Kamiyaova disuindu, to jest 3-renyiacetamido~4l· z něhož 7-fenylacetam senu : Chem. Lett. 1982 (11) 1829-32). (Micetich Roland G., Retageri Sucheta, Singti Rajeshwar, Payne Pamela, I. Qrg. Chem. 1987, 52 (5) 915-18).

Estery 3-brom-3methyl=7=fenyiacetanaido a -7-feiioxyacetamido eefame byly připraveny skupinou Fujisawy (Kamiya T., Teraji T., Saito Y., Hashimoto M., Nakaguehi O. a Oku T. : Tetrahedron Lett. 1973, 3001; GB 1 453 301), a jejich debromaee mimo jádro byla použita pro na Přeměna u trifenyleínu (Baldwin jack Jb., Aoungton Kooert lae Woi, Lc© JbíHL ocoíislcl

Christopher 1. : Tetrahedron 1988, 44 (18) 5953-7). Stejný produkt byl připraven homolytickou debromací 3-beta“brom-3-alřa=methyL7-fenoxyacetamídocefamu hydridem trifenyleínu (Baldwin Jack E., Adlington Robert M., Kang Tae Won, Lee Eun, Scofield Christopher J. i v reakeiien

• · • · · · • ·

sloučeninám (Corfield J. R. a Taylor C. G., 1978, Tetrahedrom Lett.

V literatuře jsou sloučeniny podobných struktur popsány jako inhibitory elastáz (Bissolíno P., Alpegiani M., Coriglí R„, Perrone E., Pharmacia & Upjohn S.p.A., WG 97/02268, 23. 01. 1997, PCT/EP96/02883; Grigoiry Veinberg et al. : Bioorganíc & Medicinal Chemistry Letters. č. 7, 843-6, 1997; Alpegiani M. et al. : Bioorganie & Medicinal

Paul E. Finke et al. : Journal of Medicinal Chemistry, 1992. č. 35,

Podle našich znalostí o stavu techniky, nebyly 7-brom- a 7,7-dibrom-

7-brom- a 7,7-d cefamových derivátů obecného vzorce na obr. I,

R, R· CORt u je C je Μ ·· • ♦ · · • · · · ·«· · *· • * ·· ·· JK4 je memyI, Rs je “ORó ne le Rf , alkyl, al

r1 ÍL

9 R4je vodík, 5 nebo CONRóR?, kde R5, R6 a 9 7 7- mírn ím esterů nebo amidů solfoxidů kyseliny 6=brom

é • α· ··· · ·· ···· *® ·* > · · · · · · , · · · · · ® I , « · ··· ··· » ·· * * . * · »· *· · ·

R

cor3

Obr. III !Μ -2 je 5Jrv6 5 KOw Jrv4? K.5

zahřátírn na te tetrabutylamoniumbromidu, bezvodý zbytek, který je po upravení purifikován Hasli chromatografií nebo cnromatogram na koloně plnene smkagelem nebo je krystalizován ne 1 a poté je činidly např. peroxidem vodíku nebo manganistanem draselným, s nebo bez přidání ledové kyseliny octové nebo kyseliny mravenčí, čímž vznikají 7"brom- a 7,7»díbrom-ceřamové deriváty obecného vzorce na obir. I, kde R* je vodík nebo brom, R2 je vodík nebo brom, 3RL4 je methyl, hydíroxyskupma, 9 ? 7JK.8, kde K6, K7 a • · I « I * « · · · . · · « l · * * • · · · · · / IL/ JI >V_/ JULJJ. tUJ· 'τ' R4 je vodík, -CGGRs nebo CONRóR?, kde R5, Rg a R7 jsou vodík, alkyl, m. 4 /« (1982) 3344-5; a Wayne E. Barth, US 4 234 579, 18 Nov 1980) (14) 1988, 1501-36. a ů nebo eit išín

1 J< tec a snadný na provedení. in a.

7 ·· ·*

ů elastáz.

Do roztoku kyseliny 6,6-dibrompenieilanové (7,2 g; 0,02 mol) v

/Π) šísk dvou

II (amid) cm'1. i 13, )> \ 48 (3H, s, 13 Me), 1,67 (3H, s, 14 Me-

<· ·Μ< • Μ · · * · • · · · · · • · « · « · 1 gem.

Jv.c 5,7 (1Η, §3 , bir t, 7,31 (5H, s, femyl) ppm. 13C NMR (CDC13,300 MHz), δ : 26,2 (010), 30,3 (09), 43,4 (Oll), 55,0 (06), 64,6 (02), 71,3 (03), 78,5 (05), 127,6 a 128,7 (02' až 06'), 137,0 (Ol') 165,9 (07), ' 15-0-1 s (12,5 ml, 20 faodm. Po dokončení 4,2 g produktu byl přidán methanol. Sraženina byla odsáta a kapalina odpařena pum a směsi m 1,3). Tíi oyio zisKano více tmyen Krystal

Rf 0,20 v soustavě enel

« · · · • · IR (KBr) vmax: 3305 (§), 1810 (vs), 1670 (s), 1535 (s), 1275 (vs), 1065 « · · · • · hi 3 > 9 9 9 9 , s, Me), 4,42 (1H, s, 3=H), 4,3 gem. 9 9

" VÍC C15H16Rr2N203 methylerniehloiridu (200 mí, bezvodý), který byl ochlazen ledem, byl při 9 míchán pří 0 0 kapkách přidáno 67 ml roztoku benzylaminu (9,6 ml; 0,088 mol benzylammu ve 100 ml methylenchloridu) až do pH 7,5 a reakční směs byla míchána při pokojové teplotě po dobu dalších dvou hodin. Sraženina byla odsáta a kapalina byla promyta 1N HCÍ, vodou a byla vysušena (Na2S04). Byla přidána ledová kyselina octová (91,2 ml) a

s a • * · * ·* aréna *· · * « * * · • · • *· ···· ΰί směsí memylencfalond=ac@ton (10 : 0, ě bylo získáno 9,3 g produktu (50,2%).

Of

hlorid (8 ; 2), b) poté /-¾ IR (KBr) vmax: , 1333 (m),

Z i -1 11 i inr ^ΤΊ^/ίΠΠ)

Atíq, j = 1=12 Hz, bemzyl), 5, « • · • M ·«·· * * · * • · « · « • · * « · · · * * * * • · * · s, 13 Me), 2.79 a 3 s , Air) ppm. 9 9 13 O (Me), 38,58 (C-4), 54,63 (03), 56,68 (07), 62,41 (02), 65,92 78= 9

Benzylester sulfoxidu kyseliny 6,6-dibrompenieilanové (13,9 9 thyleochlond a idi , vysušena a oomocí flash fier-ireí IR (KBr) vmax: 1771 (vs), 1747 (s), 1390 (s), 1261 (w), « · · · • * • « • ·* ·♦ *·· «* · · · 1 • · · ι * i2 t * ·: * * • · · ·*Μ 1 i 9 (CDC13, -1 9 9 , s, Me), 3, 9 13 3,300 MHz), 9 9 9 9

Benzylester 3 3 lifii

oriu 3 roztokem NalFfCOi a vodou vvsmi šelma směs byla puntíkována pomocí flash efaromatografíe se soustavou rozpouštědel petrolethernnethylenchlorid (7 : 3). Tím byl izolován

Rf 0,

Spektroskopické údaje jsou identické s těmi v příkladě 5,

Rf 0,30 (meíhylenchlorid=aceton (9 :1)) IR (KBr) vmax: 3422 (vs), 1773 (s), 1644 (vs), 1371 (s), 1033 (vs), cm'1. NMR (CDC13j300 MHz), δ : 1,88 (3H, s, Me), 3,27 a 3,60 (2H, ABq, 1=17,5 Hz, C2-H), 4,64 (1H, s, C4-H), 6,52 (1H, s, C6=H) ppm. Příklad 8

Benzylester kyseliny 7,7~dibrom=3=methylcef“3=em-4=karboxylové

Benzylester sulfoxidu kyseliny 6,6=dibroinpenicilanové (13,95 g; 0,03 mol) byl rozpuštěn v aeetonítrilu (150 ml) a přidán byl tetrabutylamoniumbromid (19,32; 0,06 mol). Reakčeí směs byla míchána při teplotě varu za použití kondenzátem refluxm. Když výchozí látka zmizela (10 hodin), což bylo zjištěno pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelové vrstvě (methyleeehlorid), byla reakcní směs odpařena do sucha. K bezvodému zbytku byl přidán meítiylencklorid a voda. Vrstvy byly dobře protřepány a odděleny. Methylenchloridová vrstva byla promyta vodou, roztokem NaHCGr a vodou, vysušena a odpařena do sucha. Reakcní směs byla purifikována pomocí flash chromatografie se soustavou rozpouštědel 1) petrolethem methylenchloirid (1 : 1) a 2) methylenehloríd. Tím byl izolován produkt. M.p. 111-113 °C (ether)

Rf 0,50 (methyleeehlorid) IR (KBr) vmax: 3070=2920 (vs), 1790 (vs), 1740 (vs), 1375 (m), 1356

Ι· * • * •t

*· Μ • · · * t * · · 9·· ♦·« • » • 9 ** -1 9 Ί> Ί> Δ <ίΊ Τ ΪΗ, d, 1=16,6 Hz, C2-H), 5,2 ,27 a 5,31 (každý 1H d, 13 i, API δ : 19,77 ( 52 (C-6), 123,06; 7,72 (C=Q), 161,5 “2), 56,42 5 (feny!), ( Br2), 356 ΓΊΒιγ2), 270 (/yBr2)

? 9

XII,

, což bylo zjištěno

O 3 »u, vysaseea a oopareinia ao se Reakčmí směs byla pitrifíkována pomocí flash chromatcgrafíe postupně (8 : 2) a 16 ·· ·· *#** «« *♦ • · · * « · · * ··· ·♦· • · IR (KBr) vmax: 3446 (m), 1784 (vs), 1736 (vs), 1394 (m), 1375 (m

i -i 3, s, Me), 2,57 a 3,51 ABq, 1=14 Hz, CH2), ? 9

9 9 9 1H, d, 1=12 izyl), 7,37 (1 13 ),

,38 (C-7), 62,89 (C- 128, 9 9 158,74 m/e M 463 (2Br), 384 (Br), 91 (bemzvi). kyseliny 6,6=ciibrompenieilanové

zjištěno pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelové vrstvě (methylenchlorid), byla reakční směs odpařena do sucha. Bezvodý 17 I* «· «·«· * ♦ ·

M t* • · · · ♦ · # * •·· ··· • ♦ # « * * ο/Π

IR (KBr) vmax: 3336 (m), 178 lK NMR (CDC13, 300 MHz), δ : 1,89 ABq, 1=14,5 Hz, H-C2~H), 4,28 a 4,5 Jgem. 14,6 Hz, Jvic 5,0 a 6,2 Hz, NCH2 Í1H, s, C6”H), 7,30--7,36 Í5H, s, Ar), 7, 13C NMR (CDC13,300 MHz), ΑΡΤ δ : 29,69 (Me), 38,91 (02), 43,64 (N-CH2fenyl), 54,34 (C-7), 59,23 (C-3), 62,66 (C-4), 66,15 (06), 127,77=128,84 (fenyl), 159,52 (C=

Do roztoku 1 itlu

ml

varu za • t ·♦ ♦ · · · • ·«·· · · · · • » · t · · ♦ ·#·*#* • I « * · t · * »M ·♦♦· ·♦ ** *e ♦♦ (10 : 0,3). Tím byl izolován produkt. ,n-

Rf 0,70 (methylenehlorid: aceton (10 : 0,3)) 7,7= reflexu pn sněni 1,3)) soikagelem se

Ir) vmax: 3330 (m), 1785 (vs), 1600 (s), 1535 (s), 75 cm 3,35 a 3,57

J=17 Hz, H-C2=H), 4,32 a 4,48 (2H, každý 1H, ABX systém, I ? «‘'gem. 19 • ·· II IIM II ♦♦ «··· · · · * · · ♦ • lili #·*· • I I I · I I ····♦♦ I | «III · * lil lili Μ *♦ Μ ♦* 5,56 (1H, s, C6~H), 7,20=7. (5H, m, Air), 9,07 (1H, itn, NH) ppm. ^de +D2O, 1=17,4 Hz 3 3

\ / ? ppm.

J= 15 Hz, NCHZ 13 =d6

3

Me), 29,88 2), 57. Í7. lam umo n míchána v ac varu za

lve soustavou rozpouštědel methylenehlorid : aceton (10 : 0,3), byla reakční směs odpařena do sucha. Zbytek po odpaření byl oxidován v ml mravenci reakční směs refluxována po dobu 30 min. Do směsi byl přidán methylenehlorid. Vrstvy byly odděleny a methylenehloriáová vrstva byla promyta vodou, roztokem NaHCGb a vodou, vysušena a odpařena arem • *· ·* ♦·♦« ♦ · ·♦ ···· ·· t · · ♦ ♦ • ···· · · · · 7A · ···· ·· ··· ··· · · « · · t · ♦ «·♦···· *♦ ·· #· ♦♦ ' max· 9 , 1560 (s), 9

i / 9

V 9 cm"1. 3 3 , δ : 1,90 (s, 3H, Me), 3,69 a 4, 9 gem. AJoq, j = 14,6 Hz, Jvic 5,0 a 6,0 Hz, NCH2fenyl), 4,56 (1H, s, C4-H), 5,35 (1H, s, C6-H), 7,14 (m,lH, NH), 7,28=7,38 (5H, m, Ar), ppm. 13 [zY API δ : 30.1 ÍMeA 43„90 (C-2Y 50„74

if\ 11 9 i

9 m/e M+

Claims (6)

1. 21 ·· ·· ··«« ** ·♦ • · ·· · · · · · » · · « · · · · • ·· · · · ··· ·· · • « · · 9 9 9 • #«99 99 99 99 99 PATENTOVÉ

   4 je memylí, nydroxyskupma,

   2. '/“Brom- a 7,7=dibrom»cefemové deriváty obecného vzorce na obr. II,

   1M © u ll π vyznám 22 »* ··!« ι · » · • · · · t • · · · * ··« ·· ·♦ ·· ·* • * « • · · ·· · ··· « * ·« ··

   9 9 J 6 .7, kde Ks, K6 a R7 9 9 brom, R2 je brom, R3 je brom, R4 je methyl, R5 je =QR6, kde Ró je ^3 JO Iliy UJl Uaj billupilJíld9 JCV4 J<& MJlQlLIiy Ji9 iTV5 Jq 1 je , V y n, 3 je 5 je ,4 je -2 je
2. 7. Sloučenina podle nároku 2, vyznačující se tím, žeRije brom, R2je brom, R3je methyl, R4je vodík, n = 0.
3. 8. Sloučenina podle nároku 2, vyznačující se tím, žeRije brom, R2 je brom, R3 je methyl, R4je vodík, n = 1. « ·* ·* ·· *· f« « · » · • • · • * • « • · • • · • ♦ • · • · · • • ·♦ * »1« • · • · • · • • ·· · «·«· • * *· • * » ·
4. 9. Sloučenina podle nároku 2, vyznačující se tím, žeRj je orom, K2je orom, Kjje memyi, jmJ© ουυκ5, Ks l JI VJÍUdtUJltl 9 vzorce na 6

   7Kg, irae JK6, K7 a K8 jsou 9 stejně jako 7-brom- a '//'/“dibrom-cefemovýck derivátů obecného vzorce na obir. II, • M • t ·» «·> ·· · · • · • · • « • · * ♦ « • · « · « · • · · • • ··> · ··« • · « · • · 9 • • · · «»«· • « • · 9 9 ··

   1x4 VOOllK,, II600 Jtx6Jíx79 K.U.Q 3 3 3

   vyznačující se tím, R 1

   Obr. III cor3 R3 je OR4 nebo NR5R6, kde R4, R5 a Re jsou vodík, alkyí, aSkyaryl, n = 1 • 4# »« • 4 4# 44 4 4 • • 4 · 4 4 • 4 • » • • · 4 4 • 4 4 • • • « 444 444 • · 4 • « 4 • 4 • v « 4444 44 4 4 » 4 • 4 zahřátí m na teplotu varu v nějakém organickém rozpouštědle např.

   teirý je je ne je

   re
5. 12. Farmaceutická nebo veterinární smě
6. 13. Sloučenina podle nároků 1 až 10 pro použití při léčbě zánětlivých nebo degenerativních onemocnění, zapříčiněných proteolytickými enzymy, u savců včetně člověka.