CZ393292A3 - Microbiological process of preparing 2-halogen pyrimidine-4-carboxylic acids - Google Patents

Microbiological process of preparing 2-halogen pyrimidine-4-carboxylic acids Download PDF

Info

Publication number
CZ393292A3
CZ393292A3 CS923932A CS393292A CZ393292A3 CZ 393292 A3 CZ393292 A3 CZ 393292A3 CS 923932 A CS923932 A CS 923932A CS 393292 A CS393292 A CS 393292A CZ 393292 A3 CZ393292 A3 CZ 393292A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carboxylic acid
formula
substrate
carboxylic acids
halopyrimidine
Prior art date
Application number
CS923932A
Other languages
English (en)
Inventor
Andreas Dr Kiener
Rainer Dipl Biol Glockler
Gerhard Dr Stucky
Original Assignee
Lonza Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lonza Ag filed Critical Lonza Ag
Publication of CZ393292A3 publication Critical patent/CZ393292A3/cs
Publication of CZ279305B6 publication Critical patent/CZ279305B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/30—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C12N1/20—Bacteria; Culture media therefor
    • C12N1/205—Bacterial isolates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12P—FERMENTATION OR ENZYME-USING PROCESSES TO SYNTHESISE A DESIRED CHEMICAL COMPOUND OR COMPOSITION OR TO SEPARATE OPTICAL ISOMERS FROM A RACEMIC MIXTURE
    • C12P17/00—Preparation of heterocyclic carbon compounds with only O, N, S, Se or Te as ring hetero atoms
    • C12P17/10—Nitrogen as only ring hetero atom
    • C12P17/12—Nitrogen as only ring hetero atom containing a six-membered hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12R—INDEXING SCHEME ASSOCIATED WITH SUBCLASSES C12C - C12Q, RELATING TO MICROORGANISMS
    • C12R2001/00—Microorganisms ; Processes using microorganisms
    • C12R2001/01—Bacteria or Actinomycetales ; using bacteria or Actinomycetales
    • C12R2001/38—Pseudomonas
    • C12R2001/40—Pseudomonas putida

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových 2-halogenpyrimidin—4-karboxylových kyselin obecného vzorce I
CCOH
Cl) kde X znamená atom halogenu, způsobu jejich přípravy, kdy se vychází z 2-ha1ogen-4-methy1pyrimidinu. Vynález se také týká jejich použití pro přípravu nových derivátů kyseliny 2-s.ubst ituovaný-pyrimidin—4-karboxylové obecného vzorce III
Y kde Ri znamená atom halogenu, skupiny NHz-, HO- nebo. Ci-CL-i-alkoxy θ ^2 znamená Ci —C-í—alkoxyskupinu nebo atom halogenu s tou výjimkou. že když Ri znamená HO-skupinu. R2 neznamená atom halogenu.
—ha 1ogenpyrimidin—4 —karboxy1ové kyseliny podle vynálezu jsou ve formě amidů kyselin důležitými meziprodukty pro farmaceutické účinné látky, jak je uvedeno v EP 435 749.
Dosawad-nf stav techniky
Ze stavu techniky EP-A 442 430 je sice známo, že se methylové skupiny na pěti- nebo šestičlenných heterocyk1 ech přeměňují pomocí mikroorganismů rodu Pseudomonas na odpovídající karboxylovou kysel inu.
Není však znán ani chemický ani mikrobiologický způsob přípravy konkrétních 2-halogenpyrimidin-4-karboxy1ových kyselin.
Podstata vynálezu
Úkolem předloženého vynálezu je tedy dát k použití hospodárný a ekologický mikrobiologický způsob přípravy nových 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin.
Úkol se řeší pomocí nových 2-halogenpyrimldin-4-karboxylových kyselin podle patentového nároku 1 a novým způsobem jejich přípravy podle patentového nároku 3.
Způsob se podle vynálezu provádí tak. že se jako substrát 2-ha1ogen-4-methylpyrimidin obecného vzorce II
CH,
N
Cil) x
kde X má uvedený význam, přemění pomocí mikroorganismu Pseudomonas putIda CDSM 67375. který zužitkuje xylen, nebo pomocí jeho descendentů a mutantů na konečný produkt podle vzorce I.
Mikroorganismus Pseudomonas putida (DSM 6737) byl uložen li.10.1991 u Německé sbírky mikroorganismů a buněčných kultur GmbH CDSM>. Masčheřoderweg lb, 3300 Braunschweig, BRD.
Jako substrát se pro reakci používají komerční 2-halogen-4methy1pyrimidiny obecného vzorce II
X kde X znamená atom halogenu jako je fluor, chlor, brom nebo jod.
Výhodně se jako 2-halogen-4-methylpyrimidin používá 2-chlor-4-methy1pyrimidin. kde X znamená chlor- Před vlastní biotrans3
- p ϊι formací je vhodné indukovat enzymy mikroorganismu xylenem nebo jeho izomery, jako například p-xylenem nebo m-xylenem, popřípadě jejich směsmi, výhodně m-xylenem.
Xyleny používané k indukci mohou bud být přítomné během reakce substrátu, anebo se zamezí jejich přísun před reakcí substrátu. Koncentrace induktoru se obvykle volí tak, aby byla nižší než minimální inhibiční koncentrace enzymů zodpovědných za reakc i.
Přísun sloučenin používaných k indukci se výhodně zamezí během reakce substrátu podle způsobu provedení bud zastavením přísunu nebo odstředěním buněkJmenovaný kmen roste obvykle s xyleny, jako je p-xylen, m-xylen, popřípadě jejich směsi, výhodně s m-xylenem jako jediným zdrojem uhlíku a energie v minerálním mediu (Ku.lla a spol . , Arch. Mikrobiol. 135, 1983, str. 1 - 7), v komplexním mediu (Nutrlent Broth Nr. 2 Oxoid Ltd., GB? nebo v minimálním mediu, jehož složení je uvedeno v tabulce 1. Růstový substrát se přivádí do media v plynné formě podle údajů od Clause a Walkera (J. Gen. Microbiol. 36, 1964, str. 107-122), přičemž rychlost plynování je účelně 0,5 V/min.
Před přidáním substrátu se buňky pěstují v kultivačním mediu az na optickou hustotu od 1 do 200 při 650 nm, výhodně až na optickou hustotu od 5 do 100 při 650 nm.
Reakce se může provádět bud při jednorázovém nebo kontinuálním přidání substrátu, tak aby koncentrace substrátu v kultivačním mediu nepresáh1a 20 % Chmotn./obj.). Výhodně se přidání subtrátu provádí tak. aby koncentrace substrátu v kultivačním mediu nepřesáhla 5 % Chmotn./obj.). Přidání substrátu může být také podle způsobu provedení současně s enzymovým induktorem, například se přidá směs enzymového induktoru a substrátu.
Reakce se účelně provádí v rozmezí pH od 4 do 11, výhodně
od 6 do 10.
Reakce se účelně provádí při teplotě od 15 do 50 °C, . výhod-
ně od 25 do 40 °C.
R ea k c e- se obvykle provádí po dobu od 1 do 24 hod.
Při reakci vzn i k 1 é 2-ha 1ogenpyrimidin-4-karboxy1ové kyseli -
ny obecného vzorce I
¢1)
X kde X znamená atom halogenu. jsou chemickou cestou obtížně dostupné a nejsou dosud v literatuře popsány. Výhodnou sloučeninou je 2-chlorpyrimidin-4-karboxylová kyselina.
Vynález se rovněž týká použití 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin vzorce I k přípravě derivátů 2-substituovanýpyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce III
kde Ri znamená atom halogenu, skupinu NHz -. HO- nebo Ci-C-4-alkoxy a R2 znamená Ci-C-i-alkoxyskupinu nebo atom halogenu s výjimkou, že když Ri je HO-skupina, R2 neznamená atom halogenu.
Tyto _ deriváty 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce III s výjimkou, že Ri neznamená NH2-skupinu, nebyly rovněž dosud chemicky dostupné a jsou tím součástí vynálezu. Způsob jejich přípravy se provádí chemickou cestou, vychází se z 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce I klasickou esterifikací. amidací, halogenací nebo alkohol olýzou .
Vhodné zbytky Ri a R2 nových derivátů 2-substiutovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin jsou:
Ri =* atom halogenu jako je fluor. chlor brom nebo jod, výhodně chlor nebo Ci-C-q-alkoxy-, jako například methoxy-, ethoxy-. propoxy- nebo butoxy—, výhodně methoxy- nebo butoxy- a
R2 = atom halogenu jako je f luor, chlor', brom nebo jod. výhodně ch 1 or nebo když Ri znamená HO-skupinu
R2 = Ci -C-4-alkoxy- jako například methoxy-, ethoxy-. propoxynebo butoxy-, výhodně ethoxy-.
Příklady provedení . ..... , ·
Příklad 1
Příprava kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylově
Pseudomonas putida <DSM 6737) se pěstuje podle EP-A 442
430 s m-xyleněn jako jediným zdrojem uhlíku a energie, v 7 litrovém fermentoru o pracovním objemu 4.5 1. Dávkování růstového substrátu se spojí přes měření xylenu v odpadních plynech bioreaktoru s rozvodem (EP-P 442 430),
Když se dosáhne optické hustoty při 650 nra hodnoty 20. zamezí se přívod růstového substrátu a buněčná suspenze se smísí s 5.0 g (0.04 mol) 2-chlor-4-methylpyrimidinu. Po 4,5 hod. se již výchozí materiál nedá prokázat chromatografií na tenké vrstvě. Kyselina 2-chlorpyrimidin-4-karboxylová se dále nemetabolizovala. Bezbuněčný fermentační roztok se zahustí až na 100 ml a pH se upraví pomocí H2SO4 na 2.0 a extrahuje se 5krát pokaždé se 100 ml ethylacetátu. Organická fáze se zahustí až dosucha a* zbytek· se dvakrát prekrystalizuje z vody. Získají se 2,2 g (0.014 mol) kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové. což odpovídá výtěžku 28¾. vztaženo na použitý 2-chlor-4-methy1pyrimidin.
(DMSQ-d6, 300 MHz) δ v ppm 2.5. s;
8,05. d;
9,05. d.
Tabulka 1:
Složení media-’
- íígCl2 - 6 H20 0.8 g/1
- CaCl2 0.16 g/1
- (NH<)2SO4 2 g/i
- NH^Cl 5 g/i
- Na2SO4 0.25 g/1
- KH2 PCkj 0.4 g/i
- Na2HP0^ 0,9 g/i
stopové prvky 1 ml/l
- FeEDTA 15 ml/l
Složení roztoku stopových prvků:
- KOH 15 g/i
- EDTAN32 . 2H20 10 g/1
ZnSCtej . 7H20 9 g/i
- MnCl2 . 4H20 , ~ 4 g/i
- h3 bo3 2.7 g/i
- C0CI2 - 6H20..... h.'.·-------- ----------'·........ ......1.8 g/i
- CuCl2 ·.·.· 2H20 . i. 5 g/l
- NiCl2 - 6H20 0.18 g/i
Na2Mo0-4 2H2G 0.2 g/i
Složení FeEDTA:
- EDTA Na2 - 2H20 5 g/i
- FeS0<i . 7H20 2 g/i
Příklad 2
Příprava chloridu kyseliny 2-chlorpyrimidin—4-karboxy1ové
K roztoku 3,0 g (18.9 mmol) kyseliny 2-chlorpyrimidin—4-karboxylové v 60 ml thionylchloridu se přidá 12 kapen dimethylformamidu. Reakční roztok se pak po dobu 6 hod. zahřívá na teplotě zpětného toku. Po ochlazení na teplotu místnosti se přebytečný thiony1chlorid odstraní na rotačním odparovacím zařízení a zbytek se destiluje (teplota varu přibližně 100 °C/0.1 kPa). Získají se 2. 5 g produktu. což odpovídá výtěžku 88 %, vztaženo na použitou kyselinu 2-chlorpyrimidin-4-karboxylovou, který v předloze krystalizuje.
Teplota tání - 52,2 - 53, i °.C 1H-NMR: (CDCI3. 300 MHz) 5 v ppm 7,25 s: 7,95. d: 9,0. d.
Příklad 3
Příprava methylesteru kyseliny 2-chlorpyrimidin—4-karboxylove
Roztok 0.5 g (2,82 mmol) chloridu kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové v 10 ml methanolu se míchá 45 min. při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vleje na 80 ml nasyceného roztoku NAHCO3 a 3krát se extrahuje pokaždé s 50 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze se prorayje 60 ml nasyceného roztoku NaCl, suší se nad NazSCU a zahustí na rotačním odpařovacím zařízeníPo susení při vysokém vakuu se získá 0,50 g produktu jako bílá pevná látka, což odpovídá výtěžku 100 %, vztaženo na použitý chlorid kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové.
Teplota tání: 93.6 - 96,6 °C.
1H-NMR: (DMSO. 300 MHz) S v ppm 2.5. s: 3.95, s: 8,1. d:
9.1, d.
Př í k 1 ad 4
Příprava but.y lesteru kysel iny 2-ch 1 orpyrim i d i n-4-karboxy 1 ové
Roztok!) .52 g (2.93 mm o 1) chloridu kyše líny 2-chl orpy r i m i d i n -4-karboxylové v 10 ml butanolu se míchá 1,5 hod. při teplotě místnosti. Pak se reakční roztok vleje na 80 ml nasyceného roztoku NAHCO3 a 3krát se extrahuje pokaždé s 60 ml ethylacetátu.
Spojená organická fáze se promyje 60 ml nasyceného roztoku NaCl, suší se nad NazSO^ a zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Po sušení produktu při vysokém vakuu se získá 0.53 g produktu jako bílá pevná látka. což odpovídá výtěžku 85 vztaženo na použitý chlorid kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karboxylové.
Teplota tání: 67.9 - 68,8 °C.
iH-NMR: CCDCI3, 300 MHz) S v ppm 1.0, t: 1.5, m: 1.8, m;
4,5, t: 7.25, s: 7,55, d:
8,9. d.
Příklad 5
-6 °C po g <8,47 mmol)
Příprava 2-chlorpyrimidin-4-karboxamidu
Ke 20 ml tetrahydrofuranu se přivádí plynný amoniak pří dobu 35 min., pak se zahřeje na 10 °C a přidá se 1.5 chloridu kyseliny 2-chlorpyrimidín-4-karboxylové.
Reakční směs še míchá po dobu 45 min. při teplotě místnosti. Pak se zahustí na rotačním odpařovacím zařízení. Pak se zbytek vleje na 90 ml nasyceného roztoku NAHCO3 a vodní fáze se 3krát extrahuje pokaždé s 50 ml ethylacetátu. Spojená organická fáze se promyje nasyceným roztokem NaCl. suší rotačním odpařovacím zařízení, vakuu se získá 1.07 g produktu se nad NažSO-q a zahustí na Po sušení produktu při vysokém jako bílá pevná látka, což odpovídá výtěžku 80 %. vztaženo na použitý chlorid kyseliny 2-chlorpyrimidin-4-karbóxylové.
Teplota tání: 147.2- 151.4 °C.
1H-NMR: CCDCI3. 300 MHz) S v ppm 6,2. br.s: 7,25. s:
7.7, br.s; 8,1, d; 8.9, d.
Příklad 6
Příprava kyše 1 iny 2-ethoxypyrimidin-4-karboxylové
Suspenze 1,6 g <10 mol) kyseliny 2-ehlorpyrimidin-4-karboxylové ve 40 ml 0.75 molárního roztoku methanolátu sodného v ethanolu se zahřívá na teplotu zpětného toku po dobu 4,5 hod. Pak se' re.ikcni roztok ochladí na 40 °C a přidá se 80 ml jednonormálního roztoku kyseliny chlorovodíkové. Vodní fáze se 3krát extrahuje pokaždé s 60 ml ethy1acetátu. Spojená organická fáze se suší nad Na2SCUi a zahustí na rotačním odparouacím zařízení. Po sušení produktu při vysokém vakuu se získá 1.55 g produktu jako slabě hnědý prášek, což odpovídá výtěžku 91 %, vztaženo na použitou kyselinu 2-chlorpyrimidin-4-karboxylovou.
Teplota tání: 177.4 - 178,1 °C.
CCDCI3, 300 MHz) S v ppm 1.5»t; 4,5. m; 7.25. s:
7.75. d: 8.85. d.
Průmyslová využitelnost
2-ha1ogenpyrimidin-4-karboxy1ové kyseliny podle vynálezu jsou ve formě amidů kyselin důležitými meziprodukty pro farmaceutické účinné látky.

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1- Kyseliny 2-halogenpyrimidin-4-karboxylove obecného vzorce I
    Cl) kde X znamená atom halogenu.
  2. 2. Kyselina 2-chlorpyrimidin-4-karboxylová.
  3. 3. Způsob přípravy kyselin 2-halogenpyrimidin-4-karboxyTovycH^“.
    λ / ' J l G U obecného vzorce I Á.Zčr'Vě. Λ Jed . -dvyn kde X má uvedený význam. vyznačuj ící se t í m. že se 2-halogen-4-methylpyrimidin obecného vzorce
    II
    Cil) kde X má uvedený význam, premení jako substrát s xylen zužitkujícími mikroorganismy Pseudomonas putida nebo jejich descendenty a mutanty DSM 6737 ná konečný produkt vzorce Ilí
  4. 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím. že se jako 2-halogen-4-methylpyrimidin vzorce II použije 2chlor-4-methylpyrimidin, kde X znamená chlor.
  5. 5. Způsob podle alespoň jednoho nároku 3 a 4. vyznačující se tím. že jsou enzymy mikroorganismu Pseudomonas putida DSM 6737 indukovány xylenem.
  6. 6. Způsob podle alespoň jednoho nároku 3 až 5, vyznačující se tím. že se reakce provádí při jednorázovém nebo kontinuálním přidání substrátu, tak aby koncentrace substrátu v kultivačním mediu nepřesáhla 20 % hmotnosti na- objem.
  7. 7. Způsob podle alespoň jednoho nároku 3 až 6, vyznačující setím, že se reakce provádí při pH od 4 do 11 a při teplotě od 15 do 50 °C.
  8. 8. Použití kyselin 2-halogenpyrimidin-4-karboxylových obecného vzorce I
    X
    COOH
    Cl) kde X má uvedený význam. pro přípravu chemickou cestou derivátů 2-substituovaný-pyrimidin-4-karboxylových kyselin obecného vzorce III ií
    Clil) kde Ri znamená atom halogenu, skupinu NH2-. HO- nebo C1-C4alkoxy a R2 znamená’ Ci-C^-alkoxyskuplnu’nebo atom halogenu s výjimkou, že když Ri znamená HO-skupinu, R2 neznamená atom halogenu.
    Deriváty 2-susbtituovaný-pyrimidin-4-karboxylove kyseliny obecného vzorce III «5
    I li
    C - R, kde Ri a R2 mají uvedený význam s výjimkou, že Ri neznamená NH2-skupinu.
  9. 10. Deriváty 2-susbtituovaný-pyrimidin-4-karboxylove kyseliny podle nároku 9, kde Ri znamená atom chloru, methoxyskupinu nebo butoxyskupinu a R2 znamená atom chloru. —
    X
  10. 11- Deriváty 2-susbtituovaný-pyrimidin-4-karboxylove kyseliny podle nároku 9, kde Ri znamená HO-skupinu a R2 znamená ethoxyskupinu.
    š<7.. ?„ šSal&aáfcs-*7·.
    r
    Á-%9 —Ϊ7ί
    - 14Vzorce pro anotaci <1
    II)
CS923932A 1992-01-24 1992-12-28 Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin CZ279305B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH20092 1992-01-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ393292A3 true CZ393292A3 (en) 1993-12-15
CZ279305B6 CZ279305B6 (cs) 1995-04-12

Family

ID=4181533

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923932A CZ279305B6 (cs) 1992-01-24 1992-12-28 Kyseliny 2-halogen pyrimidin-4-karboxylové, způsob jejich přípravy a jejich použití pro přípravu derivátů substituovaných pyrimidinů-4-karboxylový ch kyselin

Country Status (4)

Country Link
US (1) US5591853A (cs)
EP (1) EP0552760A1 (cs)
JP (1) JPH05306273A (cs)
CZ (1) CZ279305B6 (cs)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR9611933A (pt) * 1995-12-14 1999-03-02 Merc & Co Processo para formar um composto
CN106083734A (zh) * 2016-07-28 2016-11-09 安徽赛迪生物科技有限公司 一种制备2‑氯嘧啶‑4甲酸的方法
CN110642789B (zh) * 2019-11-25 2020-05-26 天津凯莱英制药有限公司 2-氯嘧啶-4-甲酸类化合物的连续性合成方法
CN111393376B (zh) * 2020-05-11 2022-05-13 安徽赛迪生物科技有限公司 一种2-氯嘧啶-4-甲酸的合成方法

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2656609B1 (fr) * 1989-12-28 1992-03-27 Synthelabo Derives de 2-aminopyrimidine-4-carboxamide, leur preparation et leur application en therapeutique.
IE70430B1 (en) * 1990-02-13 1996-11-27 Lonza Ag Microbiological oxidation of methyl groups in heterocyclic compounds
US5213973A (en) * 1990-06-06 1993-05-25 Lonza Ltd. Microbiological process for oxidation of methyl groups

Also Published As

Publication number Publication date
CZ279305B6 (cs) 1995-04-12
JPH05306273A (ja) 1993-11-19
EP0552760A1 (de) 1993-07-28
US5591853A (en) 1997-01-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Corse et al. Biosynthesis of penicillins. V. 1 substituted phenylacetic acid derivatives as penicillin precursors
CZ393292A3 (en) Microbiological process of preparing 2-halogen pyrimidine-4-carboxylic acids
JPH05331124A (ja) α−ケトアミド誘導体の製造法
IL150561A (en) Method for the preparation of 5 - cyano phthalide
US4880797A (en) Cephalosporin derivatives and antibacterial agents
Grigga et al. X Y ZH systems as potential 1, 3-dipoles. Part 25. Intramolecular cycloadditon reactions of pyridoxal imines of ε-alkenyl α-amino esthers. A possible new approach to pyridoxal enzyme inhibition
JP4751557B2 (ja) 抗菌キノロン薬のための有用な中間物としてのアルキル３−シクロプロピルアミノ−２−［２，４−ジブロモ−３−（ジフルオロメトキシ）ベンゾイル］−２−プロペノエートのワンポット合成法
JPH10139770A (ja) ２−（３−シアノフェニル）チアゾール誘導体の製造法
TW202219040A (zh) 製備胺基呋喃之方法
US7358368B2 (en) Azlactone compound and method for preparation thereof
Dakanali et al. Formate ester synthesis via reaction of 2-bromoethylamines with dimethylformamide
JP4359142B2 (ja) 置換２−アミノ−３−（２−アミノ−フェニルスルファニル）プロピオン酸の調製のための酵素的方法
US4394504A (en) Cephalosporin derivatives
Rebstock et al. Compounds Related to Chloromycetin. 1 1-Biphenylyl and Ring-substituted 1-Biphenylyl-2-dichloroacetamido-1, 3-propanediols
EP0319100A2 (en) Process for the preparation of substituted phenoxy propanoic acids
US4649213A (en) Process for producing an α-aromatic group substituted alkanoic acid derivative
Maruyama et al. Amidation of polyaromatic carboxylic acids in aqueous medium
US3829474A (en) 5,5-diphenylpent-4-enoic acids and related compounds
US4723006A (en) Process for 4,6-di-substituted 2-aminopyrimidines
EP2980061A1 (en) Method for improving optical purity of 2-hydroxycarboxylic acid or derivative thereof
JPH0338265B2 (cs)
KR950009828B1 (ko) 아릴아미노티아졸초산 및 그 제조방법
CN110590520A (zh) 一种天然产物Xanthohumol D及其衍生物的合成方法及用途
JP2005154433A (ja) アズラクトン化合物およびその製造方法
JPS61180751A (ja) β−（アセチルアミノ）アクリル酸エステル