CZ356198A3 - Způsob přípravy karvedilolu a jeho enantiomery - Google Patents
Způsob přípravy karvedilolu a jeho enantiomery Download PDFInfo
- Publication number
- CZ356198A3 CZ356198A3 CZ983561A CZ356198A CZ356198A3 CZ 356198 A3 CZ356198 A3 CZ 356198A3 CZ 983561 A CZ983561 A CZ 983561A CZ 356198 A CZ356198 A CZ 356198A CZ 356198 A3 CZ356198 A3 CZ 356198A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- formula
- methoxyphenoxy
- carbazol
- propanol
- carbazole
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Vynález se týká nového způsobu přípravy sloučeniny vzorce
dále jeho opticky aktivního R a S enatiomeru, směsí enantiomerů a jeho farmaceuticky použitelných kyselých addičních solí.
Sloučenina vzorce I je známa jako karvedilol a používá se jako léčivo s antihypertezními a vazodilatačními účinky a jako beta-blokátory (blokáda beta-adrenergních receptoru). Jeho chemický název je 1-(9H-karbazol-4-yloxy)-3-[/2-(2methoxyfenoxy)ethyl/amino]-2-propanol.
Dosavadní stav techniky
Příprava karvedilolu je známa z patentu DE-OS č. 2,815.926, zatímco příprava R a S enantiomerů je popsána v patentu DE-OS č. 3,319.027. Podle známého postupu 4(oxiranylmethoxy)-9H-karbazol vzorce
II • · · • ···· * ·· · · • · ·· « noho joho R a S enantiomer reaguje s 2-(2methoxyfenoxy)ethylaminem vzorce
III za vzniku sloučeniny vzorce I ve výtěžku 39 až 42 %. Nedostatek známého postupu spočívá ve skutečnosti, že současně se vznikem karvedilolu vzniká i bis-sloučenina vzorce
CH,
IV reakcí 2 molárních ekvivalentů 4-oxiranylmethoxy-9Hkarbazolu vzorce II a 1 molárního ekvivalentu 2—(2— methoxyfenoxy)<?f$ylaminu vzorce III. Této vedlejší reakci nelze nikdy předejít a bis-sloučenina vzniká v množství, jež je souměřitelné s výtěžkem karvedilolu. V důsledku toho je známý proces neekonomický.
V patentu DE-OS č. 2,815.926 jsou popsány i další
9
9 možnosti přípravy karvedilolu. Podle těchto postupů může 4(3-amino-2-hydroxypropoxy)-9H-karbazol reagovat s
a) 2-(2-methoxyfenoxy)ethylhalidem nebo -síranem;
b) 2-(2-methoxyfenoxy)acetaldehydem, následuje katalytická hydrogenace;
c) 2-(2-methoxyfenoxy)acetylchloridem, následuje redukce vzniklého amidu komplexním kovovým hydridem.
Žádný ze způsobů a) až c) není vhodný pro ekonomickou přípravu karvedilolu. V případě uvedených postupů je pro izolaci produktu nezbytností stupeň přečištění v chromatografické koloně a příprava výchozí látky je neekonomická. V postupu a) se rovněž tvoří bis-sloučenina IV. V případě postupu b) může být maximálně získán výtěžek 41 % a v případě c) jen 24 %. V postupu c) je nevýhodou použití komplexního kovového hydridu, v praxi lithiumaluminiumhydridu, protože tato reakce je provázena zvýšeným požárním rizikem. Uvedená reakce vyžaduje absolutně přesné dodržování pracovních podmínek, protože je třeba vyloučit přítomnost vody i ve stopovém množství.
V zásadě lze eliminovat vznik bis-sloučeniny vzorce IV použitím sekundárního aminu, který je derivátem primárního aminu vzorce III obsahujícím chránící skupinu, místo primárního aminu vzorce III. Takovým sekundárním aminem je například N-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/benzylamin vzorce
V příkladu 5 patentu DE-OS č. 2,815.926 reaguje 49 44 94
9944
4 9 94
9 994 4 4
4 4 4
499 ·4 44 ·· · * • · · ·· • · · 4 9
9 9944 9 ·
9 9 9
9 444 oxiranylmethoxy-9H-karbazol vzorce II se sekundárním aminem vzorce V za vzniku benzylkarvedilolu vzorce
který lze izolovat pouze s použitím chromatografické kolony. Tento způsob je pro průmyslové měřítko neekonomický. Reakce sloučenin vzorce II a V byly provedeny v ethylenglykoldimethyletheru.
Příklad 5 z patentu DE-OS č. 2,815.926 byl zopakován ve čtyřnásobném měřítku. Jak je ukázáno ve srovnávacím příkladu č. 1, mohl být docílen jen výtěžek 60 % a byl získán kontaminovaný produkt s teplotou tání (92 °C), podstatně nižší než je hodnota udaná v příkladu 5 (97-99 °C). Bez použití stupně přečištění pomocí chromatografické kolony se nám nepodařilo získat krystalický produkt, takže tuto purifikační proceduru nelze vynechat. Pro případ průmyslové aplikace je to závažný nedostatek. Protože zvětšení realizačního měřítka výše uvedeného způsobu je provázeno poklesem jak výtěžku tak kvality produktu, uvedený způsob není vhodný jako průmyslový postup.
Způsob uvedený v příkladu 5 patentu DE-OS č. 2,815.926 byl modifikován použitím ethylacetátu nebo dioxanu namísto • 00 ·· 0 • · · 0 0 • · 000· · · • •0 *
0 000· · 00« othylenglykoldimothyletheru, jak je zřejmé ze srovnávacích příkladů č. 2 a 3. Γ po reakční době 28 hodin zůstala polovina výchozí sloučeniny v dioxanu nezreagována a v ethylacetátu tato reakce prakticky vůbec neprobíhala.
Podstata vynálezu
Cílem tohoto vynálezu je získat ekonomický postup pro přípravu karvedilolu vzorce I.
Bylo zjištěno, že tototo cíle bylo dosaženo postupem podle vynálezu, ve kterém
a) 4-oxiranylmethoxý-9H-karbazol vzorce II nebo jeho R nebo S enantiomer reaguje se sekundárním aminem vzorce V v protickém rozpouštědle a vzniklý benzylkarvedilol vzorce VIII se debenzyluje katalytickou hydrogenaci; nebo
b) sekundární amin vzorce V reaguje s epichlorhydrinem, vzniklá chlorovaná sloučenina vzorce
reaguje s 4-hydroxy-9H-karbazolem vzorce
• to · * · · • · · to • · ···« toto· ·* · a vzniklý benzylkarvedilol vzorce VIII se debenzyluje katalytickou hydrogenaci;
a v případě potřeby se získaný produkt nechá zreagovat s anorganickou nebo organickou kyselinou aby se získala jeho farmaceuticky přijatelná kyselá addióní sůl.
V postupu a) vynálezu je protickým rozpouštědlem přednostně Ci_4 alkanol, především ethanol nebo isopropanol, a reakce se provádí při 0 až 120 °C, přednostně na bodu varu reakční směsi.
V postupu a) stejně jako v postupu b) se sekundární amin vzorce V používá ve formě oleje, to znamená bez krystalové vody nebo výhodněji ve formě s krystalovou vodou.
Při realizaci vynálezu postupem b) se reakce sekundárního aminu vzorce V s epichlorhydrinem provádí v přítomnosti rozpouštědla nebo bez něj při teplotě 0 až 150 °C. Rozpouštědlo může být organické rozpouštědlo protické, dipolární aprotické nebo polární povahy. Přednost se dává bezrozpouštědlovému provedení reakce; v tomto případě se vhodně užívá nadbytku epichlorhydrinu a reakce se provádí při teplotě 30 až 80 °C.
Chlorovaná sloučenina vzorce VI reaguje s 4-hydroxy-9Hkarbazolem vzorce VII v organickém rozouštědle dipolárního aprotického nebo apolárního charakteru při teplotě 0 až 150 eC. Jako rozpouštědlu se dává přednost acetonitrilu a rakce se vhodně realizuje při bodu varu reakční směsi.
V obou postupech vynálezu a) i b) je vzniklý benzylkarvedilol vzorce VIII bud’ izolován a potom debenzylován, anebo raději není před debenzylační reakcí izolován z reakční směsi v níž byl připraven. Debenzylace se provádí katalytickou hydrogenaci způsobem známým pro odstraňování benzylové skupiny.
Je výhodné, když katalyzátorem je palladium na uhlí.
« · « 99 ·· · ·
9 9 9 · · 9 · • 99···· · 9 9 999
9 9 9 9 9 • 9 9 999 ♦·· 99
Katalyzátor lze použít pro debenzylaci benzylkarvedilolu vzorce VIII několikrát bez regenerační procedury. Pro hydrogenaci se výhodně používá hydrazinhydrát.
Opticky aktivní enantiomery benzylkarvedilolu vzorce VIII připravené postupem podle vynálezu, tj.
R-(+)-l-/N-benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9Hkarbazol-4-yloxy)2-propanol a
S-(-)-l-/N-benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9Hkarbazol-4-yloxy)2-propanol jsou nové sloučeniny. Vynález pokrývá i tyto sloučeniny a také jejich farmaceuticky přijatelné kyselé addiční soli.
R a S enantiomery 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu vzorce II jsou připraveny postupem známým z patentu DE-OS č. 3,319.027. Sekundární amin vzorce V se připraví způsobem Augsteina (J.Med.Chem., sv. 8, s. 356-367, 1965) nebo způsobem uvedeným v popisu.
Způsobem popsaným vynálezem se připravuje karvedilol velmi vysoké čistoty s výtěžkem kolem 80 %. V tomto postupu nevzniká žádná bis-sloučenina vzorce IV.
Rovněž benzylkarvedilol vzorce VIII se získá ve velmi čistém stavu, proto není nutná jeho izolace a může být debenzylován v reakční směsi ve které vznikl.
Na bázi výše uvedených charakteristik se může postup podle vynálezu provádět jednoduše a ekonomicky.
Expert by jistě neočekával, že v postupu a) vynálezu reakce 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu vzorce II a sekundárního aminu vzorce V poskytne v případě užití protického organického rozpouštědla bez speciálního stupně čištění benzylkarvedilol vzorce VIII v dobře krystalizující a čisté formě a ve výtěžku kolem nebo nad 90 %, protože na základě srovnávacích příkladů by bylo možno předpokládat opak.
• 9 · · · * • fe · · 4 • « 4 • fe ··
Vynález je dále objasněn pomocí následujících příkladů. Příprava výchozích sloučenin:
Příprava sloučeniny vzorce V:
N-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/benzylamindihydrát
K 131 cm3 (128,64 g, 1,2 moly) benzylaminu zahřátého na 80 °C se během 25 minut přidá 69,33 g (0,3 moly) l-(2bromethoxy)-2-methoxybenzenu. Rychlost přidávání se upraví, aby udržovala vnitřní teplotu reakční směsi na 95 až 105 °C. Po ukončené addici se směs míchá dvě hodiny při vnitřní teplotě 95 až 100 °C, vzniklá suspenze se ledovou vodou ochladí na 25 ’C, potom se během 5 minut vlije do 1000 cm3 10% chlorovodíkové kyseliny ochlazené ledovou vodou, přičemž se dbá, aby vnitřní teplota nepřekročila 50 °C. Získaný roztok se ochladí ledovou vodou. V průběhu 5 až 10 minut se hydrochlorid produktu vysráží v krystalické formě. Suspenze těchto krystalů se půl hodiny míchá při 5 až 10 °C, filtruje a promyje vodou. Surový hydrochlorid se nechá rekrystalizovat z 400 cm3 vody, sfiltruje a promyje vodou.
Takto se získá 71,9 g (81,6 %) hydrochioridu sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 148-150 °C.
Hydrochlorid se suspenduje v 300 cm3, suspenze se zahřívá dokud se krystaly nerozpustí a k horkému roztoku se po kapkách přidá 100 cm3 10% vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se ochladí ledovou vodou na teplotu 5 až 10 *C, krystaly se sfiltrují, promyjí 100 cm3ledové vody a suší na vzduchu při pokojové teplotě.
Takto se získá 43,1 g (48,9 %) sloučeniny uvedené v titulku. Produkt obsahuje krystalovou vodu (C16Hi9NO2.2H20) . Teplota tání je 53 až 55 °C.
Příprava sloučeniny vzorce VI:
A AAA
A
AA AA • A A » * A AA AAA · A
1-[Benzyl-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/amino]-3-chloro-2propanol
10,3 g (40 Mmolů) N-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/benzylaminu se rozpustí v 16 cm3 epichlorhydrinu a získaný roztok se 3 hodiny míchá při 55 až 60 ’C. Reakční směs se odpaří za sníženého tlaku, přidá se 20 cm3 toluenu, odpaří se a postup se opakuje.
Takto se získá 13,8 g (99 %) sloučeniny uvedené v titulku a olejovitý zbytek po odpaření.
Příklady provedeni vynálezu
PŘÍKLAD 1 l-/N-Benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9H-karbazol-4yloxy)-2-propanol
K 20 cm3 ethanolu se přidají 2,7 g (10,5 mmolů) N-/2-(2methoxyfenoxy)ethyl/benzylaminu a 1,92 g (8,0 mmolů) 4oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, reakční směs se 5 hodin udržuje na bodu varu za míchání, pak se ponechá vychladnout a míchá dalších 16 hodin při pokojové teplotě. Krystaly se sfiltruji, jednou se promyjí 10 cm3 ethanolu, jednou 15 cm3 diisopropyletheru a suší se pod infračervenou lampou.
Takto se získá 3,44 g (86,3 %) sloučeniny uvedené v titulku v podobě bílých krystalů. Teplota tání 93-95 eC.
PŘÍKLAD 2 l-/N-Benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9H-karbazol-4yloxy)-2-propanol
K 25 cm3 isopropanolu se přidají 3,85 g (13,1 mmolů) N/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/benzylaminu a 2,4 g (10,0 mmolů) 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, reakční směs se 5 hodin
- _ 2 g· gg 0) · · · g < 0 0 · · · · ·· • « ···· · · · ♦ ··· · J ··· · · · * · gg 0 ··· ··· <· ·· udržuje na bodu varu za míchání, pak se ponechá vychladnout a míchá dalších 15 hodin při pokojové teplotě. Krystaly se sfiltrují, jednou se promyjí 4 cm3propanolu, dvakrát po 2 cm3 diisopropyletheru a suší se pod infračervenou lampou.
Takto se získá 4,8 g (96,3 %) sloučeniny uvedené v titulku v podobě bílých krystalů. Teplota tání 94-96 °C.
PŘÍKLAD 3
S-(-)-l-/N-Benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9Hkarbazol-4-yloxy)-2-propanol
K 25 cm3isopropanolu se přidají 3,85 g (13,1 mmolů) N /2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/benzylaminu a 2,4 g (10,0 mmolů) S-(+)-4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, reakční směs se 7 hodin udržuje na bodu varu za míchání, a pak se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření vykrystalizuje stáním, krystaly se půl hodiny míchají s 12 cm3 diethyletheru, krystaly se sfiltrují a dvakrát promyjí, pokaždé dávkou 10 cm3 diethyletheru. Surový produkt se překrystalizuje ze 40 cm3 diisopropyletheru.
Takto se získá 3,52 g (70,6 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 102,5-103,5 °C.
/a/n - -9,6 0(20 °C, c = 1, octová kyselina).
/ot/435 = -14,5 0 (20 °C, C = 1, octová kyselina).
PŘÍKLAD 4
R- ( + )-l-/N-Benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9Hkarbazol-4-yloxy)-2-propanol
K 25 cm3isopropanolu se přidají 3,85 g (13,1 mmolů) N /2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/benzylaminu a 2,4 g (10,0 mmolů)
R-(-)-4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, reakční směs se 7 hodin udržuje na bodu varu za míchání, a pak se směs odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření vykrystalizuje z
diisopropyletheru a krystaly se sfiltrují. Surový produkt se suspenduje v 50 cm3 diisopropyletheru, suspenze se zahřeje k varu, pak ochladí a sfiltruje.
Takto se získá 4,09 g (82,1 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání 103-104 °C.
/a/D = +8,2 0(20 °C, c = 1, octová kyselina).
/a/435 - +12,4 0 (20 °C, C = 1, octová kyselina).
PŘÍKLAD 5 l-/N-Benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9H-karbazol-4yloxy)-2-propanol
3,5 g (10 mmolů) 1-[benzyl-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/amino]-3-chloro-2-propanolu a 0,92 g (5 mmolů) 4hydroxy-9H-karbazolu se rozpustí v 25 cm3 dioxanu. K získanému roztoku se přidají 0,69 g (5,0 mmolů) uhličitanu draselného a reakční směs se vaří za míchání 28 hodin a potom ochladí na 25 *C. Anorganická sůl se sfiltruje, promyje dioxanem a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. K
4,6 g zbytku po odpaření se přidá 25 cm3 isopropanolu. Směs se zahřívá na 60 °C a za míchání nechá vychladnout. Po 24 hodinách se sfiltrují krystaly a promyjí diisopropyletherem.
Takto se získají 1,79 g (71,7 % sloučeniny uvedené v titulku v podobě bílých krystalů. Teplota tání je 93-95 °C.
PŘÍKLAD 6
1-(9H-karbazol-4-yloxy)-3-/2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-2propanol
Ke 100 cm3ethanolu se přidá 15,4 g (52,5 mmolů) N-/2(2-methoxyfenoxy)ethyl/benzylaminu obsahujícího 2 molekuly krystalové vody a 9,6 g (40,0 mmolů) 4-oxiranyl-methoxy-9Hkarbazolu a suspenze se zahřívá k varu. Získaný roztok se vaří za míchání 5 hodin, potom ochladí na pokojovou teplotu • · · • ···· · a přidá se 10,4 g vlhkého palladia na uhlí jako katalyzátoru. (Katalyzátor má obsah vody 50,6 % a obsahuje
16,2 % palladia z hmotnosti suchého katalyzátoru.) Ke směsi ochlazené studenou vodou se po kapkách přidá 40 cm3 (0,806 molů) 98% hydrazinhydrátu při teplotě 15-30 *C v průběhu 15 minut a reakční směs se 18 hodin míchá při 25 °C. Potom se katalyzátor sfiltruje, třikrát promyje s použitím 100 cm3 ethanolu v každé dávce a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku po odpaření se přidá 200 cm3 vody a 200 cm3 1,2-dichlorethanu, směs se míchá dokud se zbytek po odpaření nerozpustí, fáze se oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje za použití 150 cm3 1,2-dichlorethanu v každé dávce. Organická fáze se vysuší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se zahřívá k varu se 40 cm3 ethylacetátu, horká směs se sfiltruje přes skládaný papírový filtr a filtrát se za míchání nechá vychladnout. Po vysrážení krystalů se směs míchá další hodinu při 25 °C, krystaly se sfiltrují a třikrát promyjí s použitím 10 cm3 studeného ethylacetátu v každé dávce. Produkt se suší pod infračervenou lampou.
Takto se získá 13,05 g (80,0 %) surového produktu v podobě bílých krystalů. Teplota tání je 113-116 °C. Surový produkt se překrystalizuje z 75 cm3 ethylacetátu, přičemž poskytne 12,1 g (74,2 %) sloučeniny uvedené v titulku. Teplota tání je 114-116 °C.
PŘÍKLAD 7
1-(9H-karbazol-4-yloxy)-3-/2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-2propanol
Do baňky objemu 100 cm3 se vloží 1,99 g (4 mmoly) 1-/Nbenzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9H-karbazol-4yloxy)-2-propanolu, 40 cm3 ethanolu, 4 cm3 vody a 1,0 g ·> ·
vlhkého palladia na uhlí jako katalyzátoru s obsahem vody
50,6 % a palladia 16,2 % z hmotnosti suchého katalyzátoru.
Ke směsi se po kapkách během 10 minut přidají 4 cm3 98% hydrazinhydrátu (80 mmolů) a reakční směs se 2 hodiny míchá při 25 C. Katalyzátor se sfiltruje, dvakrát promyje 20 cm3 ethanolu v každé dávce a filtrát se za sníženého tlaku odpaří. Ke zbytku po odpaření se přidá 50 cm3 vody a 50 cm3 1,2-dichlorethanu, směs se míchá do rozpuštění, pak se fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 50 cm3 1,2dichlorethanu v každé dávce. Organická fáze se suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se zahřeje k varu s 9 cm3 ethylacetátu, sfiltruje za horka přes skládaný papírový filtr a za míchání nechá vychladnout. Po vysrážení krystalů se směs míchá další hodinu při 25 °C, krystaly se sfiltrují a dvakrát promyjí 1 cm3 studeného ethylacetátu v každé dávce. Produkt se suší pod infračervenou lampou.
Takto se získá 1,33 g (81,6 %) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bílých krystalů. Teplota tání je 114-116 °C.
• t • ·
PŘÍKLAD 8
1-(9H-karbazol-4-yloxy)-3-/2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-2propanol
K 60 cm3 ethanolu se přidá 1,1 g (2,2 mmoly) 1-/Nbenzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9H-karbazol-4yloxy)-2-propanolu a 0,5 g vlhkého palladia na uhlí jako katalyzátoru s obsahem vody 50,6 % a palladia 16,2 % z hmotnosti suchého katalyzátoru. Směs se intenzivně míchá při pokojové teplotě ve vodíkové atmosféře pod tlakem 0,5 MPa. Redukce se skončí asi za 3 hodiny. Katalyzátor se sfiltruje, dvakrát promyje ethanolem, pokaždé dávkou 20 cm3 ethanolu a filtrát se odpaří za sníženého tlaku. Ke zbytku po odpaření »· · ··« • · · · · · fr · • · • <
• · a »· ·· se přidá 5 cm' ethylacetátu, směs se 2 hodiny míchá na 25 °C, získané krystaly se sfiltrují, dvakrát promyjí 1 cm3 studeného ethylacetátu v každé dávce. Produkt se suší pod infračervenou lampou.
Takto se získá 0,69 g (76,6 %) sloučeniny uvedené v titulku v podobě bílých krystalů. Teplota tání je 114-116 °C.
PŘÍKLAD 9
R-( + )-1- (9H-karbazol-4-yloxy)-3-/2-(2-methoxyfenoxy) ethylamino/-2-propanol
Ke 40 cm3 ethanolu se přidá 1,99 g (4 mmoly) R-(+)-l/N-benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9H-karbazol-4yloxy)-2-propanolu a 1 g vlhkého palladia na uhlí jako katalyzátoru s obsahem vody 50,6 % a palladia 16,2 % z hmotnosti suchého katalyzátoru. Ke směsi se po kapkách během 20 minut při 20 - 30 °C přidají 4 cm3 98% hydrazinhydrátu (80 mmolů) a reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 25 °C. Katalyzátor se sfiltruje, dvakrát promyje 30 cm3 ethanolu v každé dávce a filtrát se za sníženého tlaku odpaří. Ke zbytku po odpaření se přidá 80 cm3vody a 80 cm3 1,2dichlormethanu, směs se míchá, pak se fáze oddělí a vodná fáze se dvakrát extrahuje 80 cm3 1,2-dichlormethanu v každé dávce. Organická fáze se suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se zahřeje k varu s 5 cm3 ethylacetátu, sfiltruje za horka přes skládaný papírový filtr a filtrát se za míchání nechá vychladnout. Po vysrážení krystalů se směs míchá dalších 8 hodin při 25 °C, krystaly se sfiltrují a dvakrát promyjí 3 cm3 studeného ethylacetátu v každé dávce. Surový produkt se překrystalizuje z 8 cm3 ethylacetátu.
Takto se získá 1,16 g (71,2 %) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bílých krystalů. Teplota tání je 112-113 °C.
• * » · • · ♦ • · · • · · · • · · · · · ♦ • · 2 •» · ·· ·· • · · · • · ·· ··· · · • · · a· ·· /α/ = +17,2 °C, (20 °C, c = 1, kyselina octová).
PŘÍKLAD 10
S—(-)-1-(9H-karbazol-4-yloxy)-3-/2-(2-methoxyfenoxy) ethylamino/-2-propanol
Ke 35 cm3 ethanolu se přidá 1,74 g (3,5 mmoly) S—{—)—1— /N-benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9H-karbazol-4yloxy)-2-propanolu a 0,9 g vlhkého palladia na uhlí jako katalyzátoru s obsahem vody 50,6 % a palladia 16,2 % z hmotnosti suchého katalyzátoru. Ke směsi se po kapkách během 10 minut při 20 - 30 °C přidají 3,5 cm3 98% hydrazinhydrátu (70 mmolů) a reakční směs se 1,5 hodiny míchá při 25 °C. Katalyzátor se sfiltruje, dvakrát promyje 30 cm3 ethanolu v každé dávce a filtrát se za sníženého tlaku odpaří. Ke zbytku po odpaření se přidá 70 cm3vody a 70 cm3 1,2dichlormethanu, směs se míchá, pak se fáze oddělí a vodná fáze se ještě dvakrát extrahuje 70 cm3 1,2-dichlormethanu v každé dávce. Organická fáze se suší a odpaří za sníženého tlaku. Zbytek po odpaření se zahřeje k varu s 5 cm3 ethylacetátu, sfiltruje se za horka přes skládaný papírový filtr a filtrát se za míchání nechá vychladnout. Po vysrážení krystalů se směs míchá další 2 hodiny při 25 °C, krystaly se sfiltrují a dvakrát promyjí 2 cm3 studeného ethylacetátu v každé dávce. Surový produkt se překrystalizuje z 7,5 cm3 ethylacetátu.
Takto se získá 1,15 g (80,7 %) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bílých krystalů. Teplota tání je 110-111,5 °C.
/a/D = +18,1 0(20 °C, c=l, octová kyselina).
PŘÍKLAD 11 l-/N-Benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9H-karbazol-4yloxy)-2-propanol
41,2 g (160 mmolů) N-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/ benzylaminu se rozpustí v 64 cm3 epichlorhydrinu a získaný roztok se při 55 až 60 °C míchá 3 a půl hodiny. Pak se reakční směs odpaří za sníženého tlaku, ke zbytku se přidá 20 cm.3 toluenu, odpaří se a tato procedura se opakuje ještě jednou. K 56,0 g olejovitého zbytku po odpaření se přidá 300 cm3 acetonitrilu a 14,66 g (80 mmolů) 4-hydroxy~9Hkarbazolu. K získanému roztoku se přidá 13,45 g (160 mmolů) hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se 20 hodin míchá za varu. Směs se ochladí na 25 °C, anorganická sůl se sfiltruje a promyje acetonitrilem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. K 68,6 g zbytku po odpaření se přidá 160 cm3 isopropanolu. Směs se zahřeje na 60 °C a za míchání nechá vychladnout. Během 3 hodin se získá hustá suspenze, jež se ochladí ledovou vodou, sfiltruje a promyje 100 cm3 studeného isopropanolu a 100 cm3 diisopropyletheru. Produkt se suší pod infračervenou lampou.
Takto se získá 31,80 g (80,0 %) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bílých krystalků. Teplota tání je 94-96 °C.
PŘÍKLAD 12 l-/N-Benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9H-karbazol-4yloxy)-2-propanol
K 3,5 g (10 mmolů) 1-[benzyl-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/ amino]-3-chloro-2-propanolu se přidá 25 cm3 tetrahydrofuranu a 0,92 g (5 mmolů) 4-hydroxy-9H-karbazolu. K roztoku se přidá 0,69 g (5,0 mmolů) uhličitanu draselného, směs se za varu míchá 30 hodin, ochladí na 25 °C, anorganická sůl se sfiltruje a promyje tetrahydrofuranem. Filtrát se odpaří za sníženého tlaku. K 4,5 g zbytku po odpaření se přidá 20 cm3 isopropanolu. Směs se zahřeje na 60 °C, potom se nechá za míchání vychladnout. Po 24 hodinách se krystaly vysrážejí a sfíltrují, promyjí diisoproplyetherem a suší pod • · fr ·· frfrfr frfr··· ♦ fr
fr infračervenou lampou.
Takto se získá 1,3 g (52,1 %) sloučeniny uvedené v titulku v podobě bílých krystalů. Teplota tání je 93-95 °C.
PŘÍKLAD 13 l-/N-Benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3-(9H-karbazol-4yloxy)-2-propanol
K 2450 cm3 isopropanolu se přidá 385 g N-/2-(2methoxyfenoxy)ethyl/benzylamindihydrátu a 240 g 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, reakčni směs se za míchání 6 hodin vaří, ponechá vychladnout a míchá dalších 16 hodin při pokojové teplotě. Krystalický produkt se sfiltruje, promyje 400 cm3 propanolu, pak dvakrát diisopropyletherem s použitím 200 cm3 diisopropyletheru v každé dávce a suší.
Takto se získá 469 g (94 %) sloučeniny uvedené v titulku ve formě bílých krystalů. Teplota tání je 94 až 96
c.
Srovnávací příklad č. 1 (Opakování příkladu 5 z patentu DE-OS č. 2,815.926)
Směs 60,4 g 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, 64,8 g N/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/benzylaminu a 200 ml ethylenglykoldimethyletheru se vaří 24 hodin. Po ochlazení směsi se produkt nevysrážel. Směs se odpařila za sníženého tlaku, reziduální olej nemohl krystalizovat z ethanolu, isopropanolu ani acetonu a proto byl přenesen do chromatografické kolony naplněné silikagelem. Při sloupcové chromatografií se jako rozpouštědla použilo 1,2dichlormethanu, směsi obsahující 9 objemů 1,2-dichlorethanu a 1 objemu ethylacetátu, směsi obsahující 7 objemů 1,2dichlorethanu a 3 objemů ethylacetátu a nakonec ethylacetátu. Frakce obsahující produkt byly spojeny a • · · ft ftftft • ftftft·· ft ftft ftft ftft • ftft ft • ♦ ftft • ftftft · • · ft ftft ftft odpařeny s výtěžkom 75 g (60 %) 1-(9H-karbazol~4-yloxy)-3/2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-2-propanolu. Teplota tání je 92 °C.
Srovnávací příklad č. 2
Směs 1,92 g (8 mmolů) 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, 3,08 g (10,5 mmolů) N-(2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/benzylaminu a 20 ethylacetátu se udržovala ve varu. Po reakci následovala vysokoúčinná chromatografíe v kapalné fázi. Po 28 hodinách reakční směs obsahovala jen 3 % benzylkarvedilolu, prakticky všechno množství výchozího 4oxiranylmethoxy-9H-karbazolu zůstalo nezreagováno. Charakteristiky vysokoúčinné chromatografíe v kapalné fázi:
Kolona: Lichrospher 100RP-18 (5 um), λ = Acetonitril : ústojný roztok =1:1. Rychlost průtoku : 0,5 cm3/min.
Ústojný roztok: 7,74 g octanu amonného a kyseliny v 1000 cm3 vodného roztoku. Retenční časy:
N-/2-(2-methoxyfenoxy)ethyl/benzylamin 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazol benzylkarvedilol
254 nm.
10,5 cm3 octové
2,0 min. 4,6 min.
14,1 min.
Srovnávací příklad č. 3
Postup srovnávacího příkladu č. 2 se opakoval s tím rozdílem, že se jako rozpouštědla použilo 20 cm3 dioxanu.Po 28 hodinách reakce bylo v reakční směsi přítomno ještě 50 % výchozího množství 4-oxiranylmethoxy-9H-karbazolu, jak bylo stanoveno vysokoúčinnou chromatografií v kapalné fázi.
Claims (4)
1. Způsob přípravy sloučeniny karvedilolu vzorce dále jeho opticky aktivního RaS enantiomerů, směsí enantiomerů a jejich farmaceuticky přijatelných kyselých addičních solí, vyznačující se tím, že
a) 4-oxiranylmethQXý-9H-karbazol vzorce nebo S enantiomerů reagují se sekundáním aminem nebo jeho R
NH v protickém organickém rozpouštědle a vzniklý je debenzylován katalytickou hydrogenaci; nebo
b) sekundární amin vzorce V reaguje s epichlorhydrinem, vzniklá chlorovaná sloučenina vzorce reaguje s 4-hydroxy-9H-karbazolem vzorce a vzniklý benzylkarvedilol vzorce VIII se debenzyluje
9 «
9 9* • 99« • 9 99 • 9 9 9
9 9 99 • 9999 ·
9 9 ·
99 ♦♦ katalytickou hydrogenaci;
a pokud je to žádoucí, může získaný produkt reagovat s anorganickou nebo organickou kyselinou na farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že benzylkarvedilol vzorce VIII se neizoluje z reakční směsi, v níž byl před debenzylační reakcí připraven.
3 . R-( + )-l-/N-benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethyamino/-3(9H-karbazol-4-yloxy)-2-propanol a jeho kyselé addiční soli.
4. S-(-)-l-/N-benzyl-2-(2-methoxyfenoxy)ethylamino/-3(9H-karbazol-4-yloxy)-2-propanol a jeho kyselé addiční soli.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9702209A HU9702209D0 (en) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Process for producing pharmaceutical product |
| HU9802180A HU227441B1 (en) | 1997-11-24 | 1998-10-01 | Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ356198A3 true CZ356198A3 (cs) | 1999-06-16 |
| CZ296521B6 CZ296521B6 (cs) | 2006-04-12 |
Family
ID=89997149
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041111A CZ297445B6 (cs) | 1997-11-24 | 1998-11-04 | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu[karvedilol] |
| CZ0356198A CZ296521B6 (cs) | 1997-11-24 | 1998-11-04 | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<metoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu) |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20041111A CZ297445B6 (cs) | 1997-11-24 | 1998-11-04 | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu[karvedilol] |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP0918055B2 (cs) |
| CZ (2) | CZ297445B6 (cs) |
| DE (2) | DE69823394T2 (cs) |
| ES (2) | ES2196459T5 (cs) |
| HR (1) | HRP980590B1 (cs) |
| HU (1) | HU227441B1 (cs) |
| PL (1) | PL205193B1 (cs) |
| SK (1) | SK284109B6 (cs) |
| UA (1) | UA57737C2 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010018446A1 (en) | 1999-09-23 | 2001-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| DK174645B1 (da) * | 2000-05-18 | 2003-08-04 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf |
| CA2413702A1 (en) | 2000-06-28 | 2002-01-03 | Teva Pharmaceuticals Industries Ltd. | Carvedilol |
| DE60221683T2 (de) * | 2001-09-28 | 2008-04-30 | F. Hoffmann-La Roche Ag | Pseudopolymorphe formen von carvedilol |
| CA2472377A1 (en) * | 2002-01-15 | 2003-07-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
| SK285547B6 (sk) * | 2002-11-08 | 2007-03-01 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy Carvedilolu |
| WO2004094378A1 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
| US7482471B2 (en) | 2003-06-20 | 2009-01-27 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Process for preparation of 1-[9H-carbazol-4-yloxy]-3-[{2-(2-(-methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol |
| GB0411273D0 (en) | 2004-05-20 | 2004-06-23 | Cipla Ltd | Process and product |
| EP1781611A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-05-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| KR100746455B1 (ko) * | 2006-02-23 | 2007-08-03 | 안국약품 주식회사 | 고광학순도의 키랄 카베딜롤의 제조방법 |
| EP1991527A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-11-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| CZ302357B6 (cs) * | 2007-01-26 | 2011-03-30 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení Carvedilolu |
| WO2009116069A2 (en) * | 2008-02-04 | 2009-09-24 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2- methoxyphenoxy) ethyl] amino]-2-propanol |
| WO2009115906A2 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative |
| WO2009115902A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) * | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3540149A1 (de) † | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| ES2070151T3 (es) † | 1988-08-10 | 1995-06-01 | Otsuka Pharma Co Ltd | Agentes cardiotonicos. |
-
1998
- 1998-10-01 HU HU9802180A patent/HU227441B1/hu unknown
- 1998-11-04 CZ CZ20041111A patent/CZ297445B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 CZ CZ0356198A patent/CZ296521B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SK SK1560-98A patent/SK284109B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 HR HR980590A patent/HRP980590B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 UA UA98116157A patent/UA57737C2/uk unknown
- 1998-11-23 PL PL329828A patent/PL205193B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-24 EP EP98122114A patent/EP0918055B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP01111213A patent/EP1142873B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 ES ES98122114T patent/ES2196459T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69823394T patent/DE69823394T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP01111214A patent/EP1142874A3/en not_active Withdrawn
- 1998-11-24 ES ES01111213T patent/ES2221875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69813729T patent/DE69813729T3/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HRP980590A2 (en) | 1999-10-31 |
| ES2196459T5 (es) | 2006-12-01 |
| DE69823394T2 (de) | 2005-05-04 |
| EP0918055B2 (en) | 2006-04-26 |
| DE69813729T2 (de) | 2004-02-05 |
| UA57737C2 (uk) | 2003-07-15 |
| EP1142874A2 (en) | 2001-10-10 |
| HU227441B1 (en) | 2011-06-28 |
| EP1142874A3 (en) | 2003-10-22 |
| ES2221875T3 (es) | 2005-01-16 |
| PL329828A1 (en) | 1999-06-07 |
| CZ296521B6 (cs) | 2006-04-12 |
| EP1142873B1 (en) | 2004-04-21 |
| DE69813729T3 (de) | 2006-11-30 |
| PL205193B1 (pl) | 2010-03-31 |
| ES2196459T3 (es) | 2003-12-16 |
| SK284109B6 (sk) | 2004-09-08 |
| SK156098A3 (en) | 1999-06-11 |
| HU9802180D0 (en) | 1998-11-30 |
| EP0918055A1 (en) | 1999-05-26 |
| DE69813729D1 (de) | 2003-05-28 |
| EP1142873A3 (en) | 2003-09-10 |
| CZ297445B6 (cs) | 2006-12-13 |
| EP1142873A2 (en) | 2001-10-10 |
| HRP980590B1 (en) | 2003-12-31 |
| EP0918055B1 (en) | 2003-04-23 |
| DE69823394D1 (de) | 2004-05-27 |
| HUP9802180A1 (hu) | 2000-12-28 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ356198A3 (cs) | Způsob přípravy karvedilolu a jeho enantiomery | |
| CN101541772B (zh) | 一种制备2-亚氨基-四氢噻唑-4-酮衍生物的新方法 | |
| CA2140146C (en) | Process for preparing indole derivatives containing a 1,2,4-triazol-1-yl substituent | |
| HU198009B (en) | Process for producing n-substituted-4-amino-3-hydroxy-butironitriles | |
| AU654753B2 (en) | New naphthalene amides and sulphonamides, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU221625B1 (hu) | Eljárás optikailag aktív 2-amino-1,2,3,4-tetrahidro-naftalin-származékok előállítására | |
| SK4682002A3 (en) | Process for preparing a substituted allylamine derivative and the salts thereof | |
| EP2118058B1 (en) | Method for the preparation of 5-benzyloxy-2-(4-benzyloxphenyl)-3-methyl-1h-indole | |
| JP2008523025A (ja) | カルベジロール及びそのエナンチオマーの調製プロセス | |
| JP2646907B2 (ja) | ６−アミノ−７−フルオロ−２ｈ−１，４−ベンズオキサジン−３（４ｈ）−オンの製造法 | |
| EP0333938B1 (en) | 2-hydroxy-3-aryloxy-propylamine derivatives having cardiovascular activity | |
| RU2245875C2 (ru) | Способ получения фармацевтического продукта | |
| JPH07300450A (ja) | グアニジンの製造方法 | |
| US5523469A (en) | Optically active alkylammonium 1-(3-aminophenyl)-ethanesulphonate derivatives, their preparation and their use | |
| PL153449B1 (en) | Procedure for the production of mercaptoacyloproline | |
| US4977274A (en) | 4-hydroxyindole derivatives, the process for preparation thereof and their use | |
| NZ334623A (en) | Heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU225505B1 (en) | Process for the preparation of r-(-)-tamsulosin hydrochloride and novel intermediates | |
| GB2103206A (en) | Process for preparing an imidazole derivative | |
| CS248717B2 (en) | Production method of the hydrochloride of the 1-(2-(5 dimethylamino-methyl-2-furylmethylthio)ethyl)p)amino-1-methylamino-2-nitroethylene | |
| MXPA00010534A (en) | Process for making 1,3-disubstituted-4-oxocyclic ureas | |
| RU1830069C (ru) | Способ получени гидрохлорида 8-циклогексил-2,3,3 @ ,4,5,6-гексагидро-IH-пиразино-(3,2,1- @ ,к) карбазола и способ получени 6-циклогексил-9- @ -(N,N-дибензиламино)этил-3,4-дигидрокарбазол-1(2Н)-она | |
| NO167091B (no) | Fremgangsmaate for fremstilling av 3,5-diamino-1,2,4-triazolderivater | |
| CS272922B1 (en) | Method of 2-(benzyl-substituted) amino-nitrobenzene preparation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161104 |