CZ297445B6 - Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu[karvedilol] - Google Patents
Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu[karvedilol] Download PDFInfo
- Publication number
- CZ297445B6 CZ297445B6 CZ20041111A CZ20041111A CZ297445B6 CZ 297445 B6 CZ297445 B6 CZ 297445B6 CZ 20041111 A CZ20041111 A CZ 20041111A CZ 20041111 A CZ20041111 A CZ 20041111A CZ 297445 B6 CZ297445 B6 CZ 297445B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- phenoxy
- ethyl
- methoxy
- amino
- propan
- Prior art date
Links
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 title claims abstract description 55
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 32
- 229960004195 carvedilol Drugs 0.000 title claims abstract description 22
- NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N carvedilol Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCNCC(O)COC1=CC=CC2=NC3=CC=C[CH]C3=C12 NPAKNKYSJIDKMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 20
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 title claims abstract description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical compound [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 33
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 claims abstract description 26
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 22
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 13
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 12
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N Epichlorohydrin Chemical compound ClCC1CO1 BRLQWZUYTZBJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 5
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims abstract description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 238000009903 catalytic hydrogenation reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims abstract description 3
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims abstract description 3
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims description 16
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 claims description 11
- 238000006264 debenzylation reaction Methods 0.000 claims description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 5
- ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N Propane Chemical compound CCC ATUOYWHBWRKTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 2
- 239000001294 propane Substances 0.000 claims description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 11
- -1 chloro compound Chemical class 0.000 abstract description 8
- UEOHATPGKDSULR-UHFFFAOYSA-N 9h-carbazol-4-ol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2O UEOHATPGKDSULR-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 17
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000047 product Substances 0.000 description 12
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 11
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 4-(oxiran-2-ylmethoxy)-9h-carbazole Chemical compound C=1C=CC=2NC3=CC=CC=C3C=2C=1OCC1CO1 SVWKIGRDISDRLO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 5
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 5
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 4
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCN CKJRKLKVCHMWLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 2
- FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N Compound IV Chemical compound O1N=C(C)C=C1CCCCCCCOC1=CC=C(C=2OCCN=2)C=C1 FKLJPTJMIBLJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 150000003141 primary amines Chemical class 0.000 description 2
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- PBRPKYRJVDJZTF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-bromoethoxy)-2-methoxybenzene Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCCBr PBRPKYRJVDJZTF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BNRANURXPKRRKP-UHFFFAOYSA-N 1-[tert-butyl-[(4-methylphenyl)methyl]amino]-3-(1H-indol-4-yloxy)propan-2-ol Chemical compound Cc1ccc(CN(CC(O)COc2cccc3[nH]ccc23)C(C)(C)C)cc1 BNRANURXPKRRKP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UUUATVREIARQHR-UHFFFAOYSA-N 1-amino-3-(9h-carbazol-4-yloxy)propan-2-ol Chemical compound N1C2=CC=CC=C2C2=C1C=CC=C2OCC(O)CN UUUATVREIARQHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 1-chloropropan-2-ol Chemical compound CC(O)CCl YYTSGNJTASLUOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IFXQVNUAEAGXOV-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)acetaldehyde Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC=O IFXQVNUAEAGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VWVRTVRGLRSWEQ-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxyphenoxy)acetyl chloride Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(Cl)=O VWVRTVRGLRSWEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEHUAPDWJXIYNK-UHFFFAOYSA-N N-benzyl-2-(2-methoxyphenoxy)ethanamine dihydrate Chemical compound O.O.COC1=CC=CC=C1OCCNCC1=CC=CC=C1 JEHUAPDWJXIYNK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MUXRQKMGQTWEQZ-UHFFFAOYSA-N O.O.C(C1=CC=CC=C1)N Chemical compound O.O.C(C1=CC=CC=C1)N MUXRQKMGQTWEQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 1
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M sulfonate Chemical compound [O-]S(=O)=O BDHFUVZGWQCTTF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000304 vasodilatating effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D209/56—Ring systems containing three or more rings
- C07D209/80—[b, c]- or [b, d]-condensed
- C07D209/82—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles
- C07D209/88—Carbazoles; Hydrogenated carbazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Indole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Zpusob prípravy karvedilolu vzorce I jakoz i jehoadicních solí s kyselinou, spocívající v tom, ze sekundární amin N-[2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl]benzylamin vzorce V se nechá reagovat s epichlorhydrinem známým zpusobem, nacez takto vzniklá chlor sloucenina 1-[N-{benzyl}-2'-({2''-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[chlor]propan-2-ol vzorce VI se nechá reagovat s 4-(hydroxy)-9H-karbazolem vzorce VII, nacez se takto vzniklý benzylkarvedilol vzorce VIII debenzyluje katalytickou hydrogenací provedenou známým zpusobem, a pokud je treba, pak takto pripravený 1-[9'H-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2''-2'''-fenoxy)ethyl}amino]propan-2-ol se nechá reagovat sanorganickými nebo organickými kyselinami, címz se získá adicní sul s kyselinou, nebo pokud je treba, tak se uvolní báze karvedilolu vzorce I ze svých adicních solí s kyselinou, a pokud je treba, takse volná báze karvedilolu konvertuje na dalsí adicní soli s kyselinou a/nebo, pokud je treba, tak se provede separace enantiomeru.
Description
Způsob přípravy l-[9W-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu [karvedilol]
Oblast techniky
Předložený vynález se týká nového způsobu přípravy l-[9'/Z-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu [karvedilol] vzorce I
(1) a také jeho adičních solí s kyselinou.
Dosavadní stav techniky
Tato sloučenina je známa pod INN jménem jako karvedilol a je používána jako léčivo mající antihypertenzivní, vazodilatační aktivitu a aktivitu betaadrenergního blokátoru. Správný chemický název, jak je u vedeno výše, je l-[9'//-karbazoW-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl} amino]propan-2-ol.
Příprava 1 -[977-karbazol^T-y loxy]-3-[ {2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl} amino]propan-2-olu [karvedilol] je známa zDE-OS 28 15 926, zatímco příprava R a S enantiomerů byla popsána v DE-OS 33 19 027. Podle známého způsobu se 4-(oxiranylmethoxy)-9//-karbazol vzorce II
nebo jeho R nebo S enantiomer nechá reagovat s 2-[2'-(methoxy)fenoxy]ethylaminem vzorce III
za vzniku sloučeniny l-[9'.ř/-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu [karvedilol] vzorce I ve výtěžku 39 až 42%. Nevýhoda známého způsobu spočívá v tom, že současně se vznikem l-[977-karbazol—4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl]amino]propan-2-olu [karvedilol] vzniká také bis sloučenina vzorce (IV)
během reakce 2 molámích ekvivalentů 4-(oxiranylmethoxy)-9//-karbazolu vzorce (II) a 1 molámího ekvivalentu 2-[2'-(methoxy)fenoxy]ethylaminu vzorce III. Této vedlejší reakce se nelze vyhnout a bis sloučenina vzorce IV vzniká v množství, které odpovídá množství 1—[9’ZZ— karbazo 1-4-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl} amino]propan-2-olu [karvedilol]. Tento známý způsob je tedy neekonomický.
V DE-OS 28 15 926 byly popsány také další možnosti přípravy karvedilolu. Podle těchto způsobů se 4-[3'-(amino)-2'-(hydroxy)propoxy]-9//-karbazol může nechat reagovat s
a) 2-[2'-(methoxy)fenoxy]ethylhalogenidem nebo -sulfonátem;
b) 2-[2'-(methoxy)fenoxy]acetaldehydem, poté následuje katalytická hydrogenace;
c) 2-[2'-(methoxy)fenoxy]acetylchloridem, poté následuje redukce vzniklého amidu kyseliny komplexem hydridu kovu.
Žádný ze způsobů a) a c) není vhodný pro ekonomickou přípravu l-[9'//-karbazol-4'-yloxy]-3[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu [karvedilol], V každém ze způsobů je k separaci produktu potřeba chromatografie jako purifíkačního kroku, a tudíž je způsob přípravy sloučeniny neekonomický. Ve způsobu a) vzniká sloučenina vzorce IV také. Ve způsobu b) je v nejlepším případě dosaženo výtěžku 41%, zatímco ve způsobu c) je dosaženo výtěžku 24%. Ve způsobu c) je použití komplexu hydridu kovu, prakticky lithium-aluminium hydrid, také nevýhodné, poněvadž při reakci existuje zvýšené riziko vzniku požáru. Posledně zmiňovaná reakce musí být prováděna za absolutních podmínek, tj. za nepřístup vlhkosti.
V podstatě se dá vzniku bis sloučeniny IV předcházet použitím sekundárního aminu místo primárního, kde sekundární amin je derivátem primárního aminu majícího vzorec 2-[2'-(methoxy)fenoxy]-ethylamin vzorce III a obsahující chránící skupinu. Takový sekundární amin je např, N[2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl]benzylamin vzorce V
(V)
-2CZ 297445 B6
V příkladě 5 zD-OS 28 15 926 se 4-(oxiranylmethoxy)-9//-karbazol vzorce II nechá reagovat se sekundárním aminem jV-[2-(2'-fenoxy)ethyl]benzylamin vzorce (V), čímž se získá 1-[7V{benzyl }—2’—( {2-<methoxy>fenoxy)ethyl} am ino]-3-[977-karbazol-4'-y loxy] propan-2-ol [benzylkarvedilol] vzorce VIII
OH (VIII)
který by mohl být separován pouze sloupcovou chromatografií. Tento způsob je neekonomický pro výrobu v průmyslovém měřítku. Reakce sloučenin vzorců II a V byla také prováděna v dimethyletheru ethylenglykolu.
Příklad 5 zD-OS 28 15 926 byl reprodukován v čtyřnásobném měřítku. Jak je uvedeno na příkladu pro srovnání č. I, mohlo být dosaženo výtěžku pouze 60% a byl získán kontaminovaný produkt, který měl teplot tání 92 °C, což je signifikantně méně než hodnota uvedená v příkladu 5 zDE-OS 28 15 926 (97 až 99 °C) a také méně než hodnoty získané v příkladech č. 1 (93 až 95 °C) a č. 4 (94 až 96 °C) podle předložené přihlášky. Bez purifikace sloupcovou chromatografií nešlo produkt vykrystalizovat, tudíž tento purifikační krok nelze vynechat, což je významnou nevýhodou v případě průmyslové aplikace. Poněvadž zvětšováním měřítka shora uvedeného známého způsobu je doprovázeno snižováním výtěžku i kvality produktu, není uvedený způsob vhodný pro průmyslové měřítko.
Způsob uvedený v příkladu 1 zDE-OS 28 15 926 byl modifikován použitím ethylacetátu nebo dioxanu místo dimethyletheru ethylenglykolu, jak je uvedeno na příkladech pro srovnání č. II a III. I po 28 hodinové reakční době zůstávala asi polovina výchozí sloučeniny nezreagovaná a v ethyladacetátu prakticky neprobíhala.
Záměrem vynálezu je poskytnout nový ekonomický způsob přípravy l-[977-karbazol-4'yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu [karvedilol], který by překonával shora uvedené nevýhody známých způsobů, a ve kterém by sloučenina byla získávána ve vysokých výtěžcích jednoduchým způsobem za dramatického snížení tvorby vedlejších produktů, a tím bez potřeby purifikačních kroků, díky čemuž by mohl být tento způsob použitelný také v průmyslovém měřítku.
Tento záměr byl předloženým vynálezem skutečně dosažen.
Podstata vynálezu
Podstata vynálezu spočívá ve způsobu přípravy l-[9'7ř-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'<methoxy>fenoxy)ethyl]amino]propan-2-olu [karvedilol] vzorce I
-3CZ 297445 B6 (1)
OH
jakož i jeho adiční solí s kyselinou, vyznačující se tím, že sekundární amin V-[2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl]benzylamin vzorce V
se nechá reagovat s epichlorhydrinem známým způsobem, a tím vznikne chlor sloučenina l-[/7-{benzyl}-2-({2'-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[chlor]propan-2-ol vzorce VI
(VI)
která se nechá reagovat s 4-(hydroxy)-9/7'-karbazolcm vzorce VII
HO
(VII)
-4a tím vznikne l-[V-{benzyl}-2-({2'-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[9'H-karbazoM'yloxy]-propan-2-ol [benzylkarvedilol] vzorce VIII, který se debenzyluje katalytickou hydrogeCZ 297445 B6 nací a známým způsobem, pokud je třeba, se takto připravený l-[9'/f-karbazol-4'-yloxy]-3[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-ol nechá reagovat s anorganickým nebo organickými kyselinami, čímž se získají jeho adiční soli s kyselinou za uvolnění volné l-[977karbazoW-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olové báze [karvedilol] vzorce I z adičních solí s kyselinou, a pokud je třeba, tak konvertováním volné l-[97/-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olové báze [karvedilol] na další soli s kyselinou a/nebo, pokud je třeba, separace enantiomerů.
Sekundární amin 2V-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylamin vzorce V lze používat jako olej, tzn. ve formě bez krystalické vody, ale výhodně jej lze používat ve formě obsahující krystalickou vodu.
Ve způsobu podle předloženého vynálezu se reakce sekundárního aminu /V-[2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl]benzylaminu vzorce V s epichlorhydridem provádí za absence nebo v přítomnosti rozpouštědla, výhodně při teplotě v rozmezí od 0 do 150 °C. Rozpouštědlo může být organické rozpouštědlo protického, dipolámího aprotického nebo nepolárního charakteru. Výhodné je reakci provádět za absence jakéhokoliv rozpouštědla, v tomto případě je vhodné používat přebytek epichlorhydrinu a reakci provést při teplotě v rozmezí od 30 do 80 °C.
Výhodně se chlor sloučeniny l-[2V-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>fenoxy)ethyl)amino]-3[chlor]-propan-2-ol vzorce VI nechá reagovat s 4-(hydroxy)-9//-karbazolem vzorce (VII) v organickém rozpouštědle dipolámího aprotického nebo nepolárního charakteru při teplotě v rozmezí od 0 do 150 °C. Výhodné rozpouštědlo je acetonitril. Reakce se provádí výhodně za varu reakční směsi.
Ve způsobu podle předloženého vynálezu se vzniklý l-[A-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>fenoxy)ethyl]amino]-3-[97Z-karbazoW-yloxy]propan-2-ol [benzylkarvedilol] vzorce VIII buď separuje a následně debenzyluje nebo výhodně se neseparuje z reakční směsi, ve které byl připraven před debenzylací. Debenzylace může být prováděna známým způsobem za odstranění benzylové skupiny.
Výhodně se jako katalyzátor používá palladium na aktivním uhlí. Katalyzátor může být používán pro debenzylací 1 -[#-{ benzyl} —2’—({2-<methoxy>fenoxy)ethyl} am ino]-3-[97/-karbazol4'-yloxy]propan-2-ol [benzylkarvedilol] vzorce VIII několikrát bez regenerace. Výhodně se hydrogenace provádí pomocí hydrátu hydrazinu.
Sekundární amin V-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy-ethyl]-benzylaminvzorce (V) může být připraven způsobem podle Augsteina (J. Med. Chem. 8 [1965], 356-367) nebo popsaným způsobem.
-[977-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl} amino]propan-2-ol [karvedilol] o vysoké čistotě se připraví ve vysokém výtěžku asi 80% způsobem podle předloženého vynálezu, při kterém nevzniká žádná bis sloučenina vzorce IV.
T aké 1 -[A-{ benzyl}—2'—({2-<methoxy>fenoxy)ethyl} am ino]-3-[977-karbazo l-4'-y loxy]propan-2-ol [benzylkarvedilol] vzorce VIII se získá ve vysoce čisté stavu, díky čemuž není třeba žádná separace a debenzylace může být prováděna v reakční směsi, ve které byla sloučenina připravena.
Na základě shora uvedených charakteristik může být vynález prováděn jednoduše a ekonomicky.
Je překvapující, že ve způsobu podle předloženého vynálezu nevzniká sloučenina IV jako produkt vedlejší reakce. Díky tomuto faktu lze připravit produkt s vhodnou čistotou bez purifikace
-5CZ 297445 B6
-[A-{ benzyl }—2’—( {2-<methoxy>fenoxy)ethyl} am i no]-3-[9'//-karbazol^T-y loxy] propan2-ol [benzylkarvedilol] vzorce VIII chromatografií a ekonomickým způsobem.
Předložený vynález je dále popsán pomocí následujících příkladů.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
a) 1 -[IV-{ Benzyl} —2’—({2-<methoxy>fenoxy)ethyl} amino]-3-[chlor]-propan-2-ol
10,3 g (40 mmol) A-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylaminu se rozpustí v 16 ml epichlorhydrinu a vzniklý roztok se míchá při teplotě 55 až 60 °C po dobu 3 hodin. Reakční směs se odpařuje za sníženého tlaku, přidá se 20 ml toluenu, reakční směs se odpařuje a způsob se opakuje, čímž se získá 13,8 g (99%) požadované sloučeniny l-[jV-{benzyl}-2'-({2<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[chlor]-propan-2-ol ve formě olejovitého zbytku.
b) 1 - [TV- {Benzyl} —2’—({2-<methoxy>fenoxy)ethyl} am i no]-3-[97í-karbazol-4'-y loxy]-propan-2-ol
3,5 g (10 mmol) 1—[TV—{benzyl}—2’—({2-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[97/-karbazol4'-yloxy]-propan-2-olu (připraveného podle bodu a) a 0,92 g (5 mmol) 4-(hydroxy)-9//-karbazolu se rozpustí v 25 ml dioxanu. Do vzniklého roztoku se přidá 0,69 g (5,0 mmol) uhličitanu draselného a reakční směs se zahřívá po dobu 28 hodin za míchání, pak ochladí na 25 °C. Anorganická sůl se odfiltruje, promyje dioxanem a filtrát se zahušťuje za sníženého tlaku. Do 4,6 g odpařeného zbytku se přidá 25 ml isopropanolu, směs se zahřívá na 60 °C a nechá se vychladnit za míchání. Po 24 hodinách se krystaly odfiltrují a promyjí diisopropyletherem.
Získá se tak 1,79 g (71,7%) požadované sloučeniny 1 -[V-{benzy 1}—2'—({2-<methoxy>fenoxy)ethyl }amino]-3-[97ř-karbazol^r-yloxy]-propan-2-olu ve formě bílých krystalů. Teplota tání: 93 až 95 °C.
Příklad 2
-[97f-Karbazol-4'-y loxy)-3-[ {2-(2'-<methoxy>fenoxy>ethyl} amino]propan-2-ol
Do lOOml baňky se vloží 1,99 g (4 mmol) 1 -[A-{ benzyl}—2'—({2-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[9'7/-karbazol-4'-yloxy]propan-2-olu (připraveného v příkladu 1), 40 ml ethanolu, 4 ml vody a 1,0 g vlhkého palladia na aktivním uhlí majícího obsah vody 50,6 hmot. % a obsahujícího 16,2 hmotn. % palladia vypočteného na suchý katalyzátor. Do směsi chlazené vodou se po kapkách přidá 4 ml (80 mmol) 98 hmotn. % hydrátu hydrazinu při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C v 10 minutách. Reakční směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, promyje dvakrát 20 ml ethanolu (pokaždé) a filtrát se odpařuje za sníženého tlaku. Do zahuštěného zbytku se přidá 50 ml vody a 50 ml 1,2-dichlorethanu, smě se míchá dokud se nerozpustí, pak se fáze separují a vodná fáze se dále dvakrát extrahuje pomocí 50 ml 1,2dichlorethanu (pokaždé). Organická fáze se suší a zahušťuje za sníženého tlaku. Zahuštěný zbytek se zahřívá k varu s 9 ml ethylacetátu, za horka filtruje skrz filtrační papír a filtrát se nechá za míchání vychladnout. Po precipitaci krystalů se směs míchá při teplotě 25 °C další hodinu, krystaly se odfiltrují a promyjí dvakrát 1 ml studeného ethylacetátu (pokaždé). Produkt se suší pod lampou emitující infračervené záření.
-6CZ 297445 B6
Získá se tak 1,33 g (81,6%) požadované sloučeniny l-[9'77-karbazoM'-yloxy)-3-[{2-(2'<methoxy>fenoxy>ethyl}amino]propan-2-olu ve formě bílých krystalů. Teplota tání: 114 až
116°C.
Příklad 3
-[9'77-Karbazo 1-4-yloxy)-3-[ {2-(2'-<methoxy>fenoxy>ethyl} amino]propan-2-ol
Do 60 ml ethanolu se přidá 1,1 g (2,2 mmol) 1—[TV—{ benzyl}—2’—({2-<methoxy>fenoxy)ethyl }amino]-3-[97T-karbazoM'-yloxy]propan-2-olu (připravený podle příkladu 1), 0,5 g vlhkého palladia na aktivním uhlí jako katalyzátoru majícího obsah vody 50,6 hmot. % a obsahující 16,2 hmotn. % palladia (vypočteno na suchý katalyzátor). Směs se intenzivně míchá pod atmosférou vodíku 5 baru při pokojové teplotě. Redukce se dokončí během asi 3 hodin. Katalyzátor se odfiltruje, promyje dvakrát ethanolem (20 ml pokaždé), filtrát se odpařuje za sníženého tlaku. Do zahuštěného zbytku se přidá 5 ml ethylacetátu, směs se míchá při teplotě 25 °C po dobu 2 hodin, vzniklé krystaly se odfiltrují, promyjí dvakrát 1 ml studeného ethylacetátu (pokaždé). Produkt se suší pod lampou emitující infračervené záření.
Získá se tak 0,69 (76,6%) požadované sloučeniny l-[9'/7-karbazol-4'-yloxy)-3-[{2-(2'~ <methoxy>fenoxy>ethyl}amino]propan-2-olu ve formě bílých krystalů. Teplota tání: 114 až 116°C.
Příklad 4 _[ Y-{ Benzyl } —2’—( {2-fenoxy)ethyl} am ino]-3-[9'/7-karbazo M'-y loxy] propan-2-ol u
41,2 g (160 mmol) V-[2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl]benzylaminu se rozpustí v 64 ml epichlorhydridu, vzniklý roztok se míchá při teplotě 55 až 60 °C po dobu 3,5 hodiny. Pak se reakční směs zahušťuje za sníženého tlaku, do zbytku se přidá 20 ml toluenu, směs se zahušťuje a tento postup se ještě jednou opakuje. Do 56,0 g olejovitého zahuštěného zbytku se přidá 300 ml acetonitrilu a 14,66 g (80 mmol) 4-(hydroxy)-9//-karbazolu. Do vzniklého roztoku se přidá 13,45 g (160 mmol) hydrogenuhličitanu sodného a reakční směs se míchá za varu po dobu 20 hodin, směs se ochladí na teplotu 25 °C, anorganická sůl se odfiltruje a promyje acetonitrilem. Filtrát se zahušťuje za sníženého tlaku a do 68,6 g zahuštěného zbytku se přidá 160 ml isopropanolu. Směs se zahřívá na teplotu 60 °C, pak se nechá za míchání vychladnout a během 3 hodin vzniklá hustá suspenze se ochladí ledovou vodou, filtruje, promyje 100 ml studeného isopropanolu a 100 ml diisopropyletheru. Produkt se suší pod lampou emitující infračervené záření.
Získá se tak 31,80 g (80,0%) požadované sloučeniny 1—[TV—{benzyl}—2'—({2-fenoxy)ethyl}amino]-3-[97f-karbazol-4'-yloxy]propan-2-olu ve formě bílých krystalů. Teplota tání: 94 až 96 °C.
Příprava výchozí sloučeniny:
Příprava /V-[2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl]benzylaminu vzorce V
Dihydrát jV-[2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl]benzylaminu
Do 131 ml (128,64 g, 1,2 mmol) benzylaminu zahřívaného na teplotu 80 °C se během 25 minut přidá 69,333 g (0,3 mmol) l-[2'-(brom)-ethoxy]-2-[methoxy]benzenu. Rychlost přidávání se řídí tak, aby vnitřní teplota reakční směsi se pohybovala v rozmezí 95 až 105 °C. Po přidání se směs míchá při vnitřní teplotě 95 až 100 °C po dobu 2 hodin. Vzniklá suspenze se ochladí ledovou vodou na teplotu 25 °C, pak se během 5 minut nalívá do 1000 ml 10 hmotn. % HC1 chlazené
-7CZ 297445 B6 ledovou vodou, přičemž vnitřní teplota by neměla nepřesáhnout 50 °C. Vzniklý roztok se během až 10 minut ochladí ledovou vodou. Hydrochlorid produktu vyprecipituje ve formě krystalů.
Tato suspenze krystalů se míchá při teplotě v rozmezí 5 až 10 °C po dobu 30 minut, filtruje a promyje vodou. Surový hydrochlorid se rekrystaluje z 400 ml vody, filtruje a promyje vodou.
Získá se tak 71,9 g (81,6 %) hydrochloridu požadované sloučeniny ve formě dihydrátuN-[2-(2<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylaminu. Teplota tání: 148 až 150 °C.
Hydrochlorid se suspenduje v 300 ml vody. Suspenze se zahřívá dokud se krystaly nerozpustí a do horkého roztoku se po kapkách přidá 100 ml 10hmotn.% vodného roztoku hydroxidu sodného. Roztok se ochladí ledovou vodou při teplotě 5 až 10 °C, krystaly se odfiltrují, promyjí 100 ml studené vody a suší na vzduchu za pokojové teploty.
Získá se tak 43,1 g (48,9%) požadované sloučeniny ve formě dihydrátu A-[2-(2'-fenoxy)ethyl]benzylaminu. Produkt obsahuje krystalickou vodu (Ci6Hi9NO2.2H2O). Teplota tání: 53 až 55 °C.
Příklad pro srovnání č. I (opakování příkladu 5 z D-OS č. 28 15 926)
Směs 60,4 g 4-(oxiranylmethoxy)-9J/-karbazolu, 64,8 g N-[2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl]benzylaminu a 200 ml dimethyletheru ethylenglykolu byla zahřívána po dobu 24 hodin. Při chlazení směsi produkt nevyprecipituje. Směs byla odpařována za sníženého tlaku a zbylý olej nemohl být krystalizován z ethanolu, isopropanolu a acetonu, proto byla směs nanesena na sloupec silikagelu. Při sloupcové chromatografií byl používán 1,2-dichlormethan, směs obsahující 9 objemů 1,2-dichlorethanu a 1 objem ethylacetátu, směs obsahující 7 objemů 1,2-dichlorethanu a 3 objemů ethylacetátu a ethylacetát. Frakce obsahující produkt se spojily a zahušťovaly na 75 g (60%) l-[7V-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[9'řZ-karbazol-4'-yloxy]propan-2-olu (benzylkarvedilol). Teplota tání: 92 °C.
Příklad pro srovnání č. II
Směs 1,92 g (8 mmol) 4-(oxiranylmethoxy)-9/7~karbazolu, 3,08 g (10,5 mmol)
N-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)ethyl]benzylaminu a 20 ml ethylacetátu byla zahřívána. Reakce byla sledována na HPLC. Po 28 hodinách byl v reakční směsi pouze 3 hmotn. % l-[2V-{benzyl}2'-({2-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[9'//-karbazoW-yloxy]propan-2-olu [benzylkarvedilol], prakticky celé množství výchozího 4-(oxiranylmethoxy)-9//-karbazolu zůstalo nezreagované.
Podmínky HPLC:
Sloupec: LiChrosfer 1000RP-18 (5 pm), λ = 254 nm,
Acetonitril: roztok pufru =11:
Průtoková rychlost: 0,5 ml/min.
Roztok pufru: 7,74 g octanu amonného a 10,5 ml kyseliny octové v 1000 ml vodného roztoku.
Retenční časy:
-8CZ 297445 B6
| Ar-[2-(2'-<methoxy>-fenoxy)-ethyl]-benzylamin | 2,0 min |
| 4-(oxiranylmethoxy)-9ff-karbazol | 4,6 min |
| l-[Ar-{benzyl}-2'-({2-<methoxy> fenoxy) ethyl} amino]-3-[97f-karbazol-4'-yloxy] propan-2-ol [benzyl karvedilol] | 14,1 min |
Příklad pro srovnání č. III
Byl opakován postup podle příkladu č. II s tím rozdílem, že 20 ml dioxanu se použije jako rozpouštědla. Po 28 hodinách je podle HPLC asi 50 hmot. % z výchozího 4-(oxiranylmethoxy)-9/7karbazolu stále přítomné.
Claims (2)
1. Způsob přípravy l-[977-karbazol-4'-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu [karvedilol] vzorce I (I) jakož i jeho adiční soli s kyselinou, vyznačující se tím, že sekundární amin 2V-[2-(2'<methoxy>fenoxy)ethyl]benzylamin vzorce V (V) se nechá reagovat s epichlorhydrinem známým způsobem, načež takto vzniklá chlor sloučenina l-[A-{benzyl}-2'-({2-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[chlor]propan-2-ol vzorce VI
-9CZ 297445 B6 (VI) se nechá reagovat s 4-(hydroxy)-977-karbazolem vzorce VII
HO (VII) načež se takto vzniklý l-[V-[benzyl]-2'-({2-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[9'//-karbazol-4'-yloxy]propan-2-ol [benzylkarvedilol] vzorce VIII debenzyluje katalytickou hydrogenací provedenou známým způsobem, a pokud je třeba, pak takto připravený 1 -[977-karbazol^Tyloxy]-3-[{2-(2'-fenoxy)ethyl}amino]propan-2-ol se nechá reagovat s anorganickými nebo organickým kyselinami, čímž se získá adiční sůl s kyselinou, nebo pokud je třeba, tak se uvolní 1 -[97/-karbazo 1-4-yloxy]-3-[ {2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethyl} amino]propan-2-olová báze [karvedilol] vzorce I ze svých adičních solí s kyselinou, a pokud je třeba, tak se volná 1-[9ΉkarbazoW-yloxy]-3-[{2-(2'-<methoxy>fenoxy)ethy]}amino]propan-2-olová báze [karvedilol] konvertuje na další adiční soli s kyselinou a/nebo, pokud je třeba, tak se provede separace enantiomerů.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že l-[JV-{benzyl}-2'-({2<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]-3-[9'Jř-karbazol^r-yloxylpropan-2-ol [benzylkarvedilol] vzorce VIII se separuje z reakční směsi, ve které byl před debenzylací připraven.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| HU9702209A HU9702209D0 (en) | 1997-11-24 | 1997-11-24 | Process for producing pharmaceutical product |
| HU9802180A HU227441B1 (en) | 1997-11-24 | 1998-10-01 | Process for producing carvedilol, enantiomers and salts thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ297445B6 true CZ297445B6 (cs) | 2006-12-13 |
Family
ID=89997149
Family Applications (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0356198A CZ296521B6 (cs) | 1997-11-24 | 1998-11-04 | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<metoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu) |
| CZ20041111A CZ297445B6 (cs) | 1997-11-24 | 1998-11-04 | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu[karvedilol] |
Family Applications Before (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ0356198A CZ296521B6 (cs) | 1997-11-24 | 1998-11-04 | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-<metoxy>-fenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-olu (karvedilolu) |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (3) | EP1142873B1 (cs) |
| CZ (2) | CZ296521B6 (cs) |
| DE (2) | DE69813729T3 (cs) |
| ES (2) | ES2221875T3 (cs) |
| HR (1) | HRP980590B1 (cs) |
| HU (1) | HU227441B1 (cs) |
| PL (1) | PL205193B1 (cs) |
| SK (1) | SK284109B6 (cs) |
| UA (1) | UA57737C2 (cs) |
Families Citing this family (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20010018446A1 (en) | 1999-09-23 | 2001-08-30 | G.D. Searle & Co. | Substituted N-Aliphatic-N-Aromatictertiary-Heteroalkylamines useful for inhibiting cholesteryl ester transfer protein activity |
| DK174645B1 (da) * | 2000-05-18 | 2003-08-04 | Gea Farmaceutisk Fabrik As | Fremgangsmåde og mellemprodukter til fremstillingen af 1-(9H-carbazol-4-yloxy)-3-[2-(2-methoxy-phenoxy)-ethylamino]-propan-2-ol, carvedilol og syreadditionssalte deraf |
| EP1299101A4 (en) | 2000-06-28 | 2004-06-16 | Teva Pharma | CARVEDILOL |
| JP2005507899A (ja) * | 2001-09-28 | 2005-03-24 | エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー | カルベジロールの疑似多形形態 |
| PL371409A1 (en) | 2002-01-15 | 2005-06-13 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline solids of carvedilol and processes for their preparation |
| SK285547B6 (sk) * | 2002-11-08 | 2007-03-01 | Zentiva, A. S. | Spôsob prípravy Carvedilolu |
| WO2004094378A1 (en) | 2003-04-21 | 2004-11-04 | Matrix Laboratories Ltd | Process for the preparation of carvedilol form-ii |
| WO2004113296A1 (en) * | 2003-06-20 | 2004-12-29 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | A process for preparation of 1-[9h-carbazol-4-yloxy]- 3-[{2-(2-(-(methoxy)phenoxy)-ethyl}-amino]-propan-2-ol |
| GB0411273D0 (en) * | 2004-05-20 | 2004-06-23 | Cipla Ltd | Process and product |
| US20070043099A1 (en) * | 2005-06-09 | 2007-02-22 | Igor Lifshitz | Crystalline forms of carvedilol and processes for their preparation |
| KR100746455B1 (ko) * | 2006-02-23 | 2007-08-03 | 안국약품 주식회사 | 고광학순도의 키랄 카베딜롤의 제조방법 |
| WO2008002683A2 (en) | 2006-06-28 | 2008-01-03 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Polymorphous forms of carvedilol phosphate |
| CZ302357B6 (cs) * | 2007-01-26 | 2011-03-30 | Zentiva, A. S. | Zpusob cištení Carvedilolu |
| WO2009116069A2 (en) * | 2008-02-04 | 2009-09-24 | Ipca Laboratories Limited | Process for preparation of 1-(9h-carbazol-4-yloxy)-3-[[2-(2- methoxyphenoxy) ethyl] amino]-2-propanol |
| WO2009115902A1 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | Process for the preparation of carvedilol via silyl protection of substituted amine |
| WO2009115906A2 (en) * | 2008-03-19 | 2009-09-24 | Cadila Pharmaceuticals Ltd. | An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE2815926A1 (de) * | 1978-04-13 | 1979-10-18 | Boehringer Mannheim Gmbh | Neue carbazolyl-(4)-oxy-propanolamin-derivate, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneimittel |
| DE3319027A1 (de) † | 1983-05-26 | 1984-11-29 | Boehringer Mannheim Gmbh, 6800 Mannheim | Verfahren zur herstellung von optisch aktiven carbazol-derivaten, neue r- und s-carbazol-derivate, sowie arzneimittel, die diese verbindungen enthalten |
| DE3540149A1 (de) † | 1985-11-13 | 1987-05-14 | Boehringer Mannheim Gmbh | Verwendung von 1-(benztriazol-4-yloxy)3-(2-(2-methoxyphenoxy) -ethylamino)-2-propanol als antiglaukommittel, optisch aktive r und s isomere dieser substanz, verfahren zur herstellung derselben sowie arzneimittel, die diese substanzen enthalten |
| US5053514A (en) † | 1988-08-10 | 1991-10-01 | Otsuka Pharmaceutical Company, Limited | Cardiotonics |
-
1998
- 1998-10-01 HU HU9802180A patent/HU227441B1/hu unknown
- 1998-11-04 CZ CZ0356198A patent/CZ296521B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-04 CZ CZ20041111A patent/CZ297445B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 SK SK1560-98A patent/SK284109B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-11-12 HR HR980590A patent/HRP980590B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 PL PL329828A patent/PL205193B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-11-23 UA UA98116157A patent/UA57737C2/uk unknown
- 1998-11-24 ES ES01111213T patent/ES2221875T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP01111213A patent/EP1142873B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 EP EP01111214A patent/EP1142874A3/en not_active Withdrawn
- 1998-11-24 EP EP98122114A patent/EP0918055B2/en not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69813729T patent/DE69813729T3/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 ES ES98122114T patent/ES2196459T5/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-11-24 DE DE69823394T patent/DE69823394T2/de not_active Expired - Lifetime
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| HU227441B1 (en) | 2011-06-28 |
| EP0918055A1 (en) | 1999-05-26 |
| DE69823394D1 (de) | 2004-05-27 |
| EP0918055B2 (en) | 2006-04-26 |
| EP1142874A2 (en) | 2001-10-10 |
| EP1142873B1 (en) | 2004-04-21 |
| UA57737C2 (uk) | 2003-07-15 |
| CZ296521B6 (cs) | 2006-04-12 |
| HRP980590A2 (en) | 1999-10-31 |
| PL329828A1 (en) | 1999-06-07 |
| EP0918055B1 (en) | 2003-04-23 |
| SK284109B6 (sk) | 2004-09-08 |
| SK156098A3 (en) | 1999-06-11 |
| HRP980590B1 (en) | 2003-12-31 |
| ES2196459T5 (es) | 2006-12-01 |
| EP1142873A3 (en) | 2003-09-10 |
| HU9802180D0 (en) | 1998-11-30 |
| DE69813729T2 (de) | 2004-02-05 |
| HUP9802180A1 (hu) | 2000-12-28 |
| DE69823394T2 (de) | 2005-05-04 |
| EP1142874A3 (en) | 2003-10-22 |
| EP1142873A2 (en) | 2001-10-10 |
| ES2196459T3 (es) | 2003-12-16 |
| ES2221875T3 (es) | 2005-01-16 |
| DE69813729T3 (de) | 2006-11-30 |
| DE69813729D1 (de) | 2003-05-28 |
| PL205193B1 (pl) | 2010-03-31 |
| CZ356198A3 (cs) | 1999-06-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ297445B6 (cs) | Zpusob prípravy 1-[9´H-karbazol-4´-yloxy]-3-[{2´´-(2´´´-&lt;methoxy>fenoxy)ethyl}amino]propan-2-olu[karvedilol] | |
| US7601837B2 (en) | Quinoline derivatives and their use as 5-HT6 ligands | |
| US20120041044A1 (en) | Process for the preparation of carvedilol and its enantiomers | |
| EP0595111A1 (en) | Carbazolone derivatives and process for preparing the same | |
| JPH0570443A (ja) | ２−（２’，４’−ジヒドロキシフエニル）−４，６−ジアリール−ｓ−トリアジンの製造方法 | |
| EP0432984B1 (en) | Carbamoyl derivatives | |
| EA007393B1 (ru) | Способ получения карведилола | |
| EP1226116A1 (en) | Processes for the preparation of sumatriptan and related compounds | |
| EA016419B1 (ru) | Способ получения 5-бензилокси-2-(4-бензилоксифенил)-3-метил-1н-индола | |
| WO1994015918A1 (en) | Process for the preparation of substituted indolone derivatives | |
| EP0489547B1 (en) | A process for the preparation of a 3-alkylated indole, intermediates, and a process for the preparation of a derivative thereof | |
| RU2245875C2 (ru) | Способ получения фармацевтического продукта | |
| EP1951668A2 (en) | Novel process for the preparation of thoc | |
| US5334765A (en) | Carbamoyl derivatives | |
| NZ334623A (en) | Heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them | |
| US5041460A (en) | Heter-aliphatic carboxamides | |
| WO2009037718A2 (en) | Process for preparing 3-(2-(dimethylamino)ethyl)-n- methyl-1h-indole-5-methanesulfonamide and product thereof | |
| WO2009115906A2 (en) | An improved process for preparation of carvedilol involving halohydrin derivative | |
| CZ303060B6 (cs) | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu | |
| MXPA99002917A (en) | Novel heteroaryloxyethylamines, method of preparation, application as medicine and pharmaceutical compositions containing them | |
| CZ303061B6 (cs) | Zpusob výroby (-)-1-(3-hydroxypropyl)-5-[(2R)-2-({2,2,2-trifluorethoxy)fenoxyethyl}amino)propyl]-2,3-dihydro-1H-indol-7-karboxamidu |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20161104 |