CZ34595A3 - Intermediates for preparing aromatic aminoalcohol derivatives and process for preparing thereof - Google Patents

Intermediates for preparing aromatic aminoalcohol derivatives and process for preparing thereof Download PDF

Info

Publication number
CZ34595A3
CZ34595A3 CZ95345A CZ34595A CZ34595A3 CZ 34595 A3 CZ34595 A3 CZ 34595A3 CZ 95345 A CZ95345 A CZ 95345A CZ 34595 A CZ34595 A CZ 34595A CZ 34595 A3 CZ34595 A3 CZ 34595A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
reaction
dione
formula
mixture
compound
Prior art date
Application number
CZ95345A
Other languages
English (en)
Other versions
CZ280820B6 (cs
Inventor
Takashi Fujita
Takao Yoshioka
Hiroyoshi Horikoshi
Shinji Yoshioka
Original Assignee
Sankyo Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Sankyo Co filed Critical Sankyo Co
Publication of CZ34595A3 publication Critical patent/CZ34595A3/cs
Publication of CZ280820B6 publication Critical patent/CZ280820B6/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/28—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines
    • C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/06—Antihyperlipidemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C217/02—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
    • C07C217/04—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C07C217/06—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted
    • C07C217/14—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C07C217/18—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
    • C07C217/22—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having only one etherified hydroxy group and one amino group bound to the carbon skeleton, which is not further substituted the oxygen atom of the etherified hydroxy group being further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted by carbon atoms having at least two bonds to oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
    • C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
    • C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/34—Oxygen atoms

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Thiazole And Isothizaole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)

Description

Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby
Oblast techniky
Vynález se týká meziproduktů pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů, které mají účinnost proti diabetů a proti tlouštce^a také způsobu výroby těchto látek.
Dosavadní stav techniky
Meziprodukty podle vynálezu jsou určeny pro výrobu řady sloučenin, označovaných jako 2-/2-( substituovaná fenyloxy skupina)-1-methylethyl/aminoethanolové deriváty,Jýto sloučeniny jsou velmi cenné jako látky pro léčení cukrovky a tlouštky. Mimoto je možno tyto látky použít k léčení a prevenci hyperlipemie a hyperglykemie a inhibici aldosoreduktázy je možno je použít také k léčení a prevenci komplikací při cukrovce. Uvedené látky jsou účinné i při léčení / i ** a profylaxi hypertenze a osteoporozy na bázi tlouštky. Vynález se týká také způsobu výroby meziproduktů pro výrobu uvedených látek.
Nyní byly zjištěny dva nové meziprodukty, které jsou velmi vhodné pro výrobu určitých typů nových aminoethanolových derivátů s cennými vlastnostmi proti cukrovce a proti tlouštce tak, že je možno získat látky s nízkou toxicitou a malými a vzácnějšími vedlejšími účinky. Získané produkty jsou také schopné způsobit inhibici působením aldosoreduktázy a je tedy možno je použít k léčení a prevenci komplikací při cukrovce. Uvedené látky jsou také účinné při léčení a profylaxi zvýšeného krevního tlaku a osteoporozy pri tlouštce.
Podstata vynálezu
Podstatu vynálezu tvoří meziprodukty pro výrobu svrchu uvedených látek.
Tyto meziprodukty je možno použít při výrobě sloučenin, které mají antidiabetické účinky a které jsou účinné při léčení tlouštky a s výhodou mají nízkou toxicitu a daleko nižší množství vedlejších účinků.
Nové meziprodukty podle vynálezu je možno vyjádřit obecným vzorcem A
(A) kde
R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
Tyto meziprodukty jsou zvláště vhodné pro výrobu sloučenin obecného vzorce I
Rt
R2
OH RO CH3 (D
R3 kde rQ znamená atom vodíku, methylovou nebo hydroxymethylovou skupinu,
R1 znamená 5-methylthiazolidin-2,4-dionovou skupinu,
3
R a R znamenají atomy vodíku,
X znamená atom kyslíku a
Ar znamená skupinu obecného vzorce II nebe III
kde
R^ znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, hydroxyme thy lovou skupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, alifatickou acyloxyskupinu o 1 až 6 atomech uhlíku, nitroskupinu, kyanoskupinu, aralkyloxyskupinu s aralkylovou částí v dále uvedeném významu, aryloxyskupinu s arylovou částí v dále uvedeném významu, arylovou skupinu v dále uvedeném významu nebo halogenalkyl o 1 až 4 atomech uhlíku,
R znamená atom vodíku, atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku, alkylový zbytek o 1 až 5 atomech uhlíku nebo nitroskupinu a
R znamená atom vodíku,’atom halogenu, hydroxyskupinu, alkoxyskupinu o 1 až 5 atomech uhlíku nebo alkyl o 1 až 5 atomech uhlíku, přičemž aralkylová část je alkylová skupina o 1 až 3 atomech uhlíku, substituovaná 1 nebo 2 arylovými skupinami v dále uvedeném významu, arylové skupiny jsou arylové skupiny s uhlíkovým kruhem, obsahující 6 až 10 atomů uhlíku v kruhu, tyto skupiny jsou nesubstituované nebo jsou substituovány alespoň jedním substituentem, který se volí z dále uvedené skupiny substituentů Β , substituenty B se volí ze skupiny atom halogenu, alkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupiny o 1 až 3 atomech uhlíku, nitroskupiny, haiogenalkylové skupiny, obsahující 1 až 4 atomy uhlíku a hydroxyskupiny, jakož i z farmaceutického hlediska přijatelné soli těchto sloučenin.
Sloučeniny obecného vzorce I jsou uvedeny a popsány i#/ w jako nové sloučeniny v/friauěasijpatantové - při—
Podstatu vynálezu tvoří také způsob výroby nových meziproduktů obecného vzorce
kde R7 má svrchu uvedený význam.
postup spočívá v tom, že se
i) uvede do reakce p-hydroxybenzaldehyd s thiazolidin-2,4-dionem za vzniku 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dionu, ii) takto získaný 5-(4-acetoxybenzyliden)ťniazolidin-2,4-dion se hydrogenuje za vzniku 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dionu, iii) získaný 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion se nechá reagovat s trifenylmethylchloridem za vzniku 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenyImethylthiazolidin-2,4-dionu a iv) takto získaná sloučenina se popřípadě hydrolyzuje.
Získané sloučeniny obecného vzorce
n kde R má svrchu uvedený význam, je možno použít jako meziprodukty pro výrobu sloučenin obecného vzorce I
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam.
Meziprodukty podle vynálezu je možno převést, například tak, jak bude dále uvedeno, například na sloučeninu obecného vzorce XI nh2-ch-ch2—X ch3
R>
Hr2
R3 (XI)
3 kde X, R , R a R mají svrchu uvedený význam, 'íato látka se pak ve stupni A uvede do reakce se sloučeninou obecného vzorce XIII *1
Ar—CH—C—O I I OZ3 R° (xm) kde rQ a Ar mají svrchu uvedený význam a 3
Z znamená atom vodíku nebo ochrannou skupinu na hydroxylové skupině, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XIV *1 *3
Ar—CH-C=N-CH-CH2—X OZ3 R° CH3
Rl
-R2 (XIV),
R3
kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se ve stupni B tato látka redukuje za vzniku sloučeniny obecného vzorce XV
Ar—CH-CH-NH-CH-CH2—X—R2 OZ3 R° CH3 kde jednotlivé symboly mají svrchu uvedený význam, načež se v případě potřeby odstraní skupina Z , která je ochrannou skupinou na hydroxyskupině za vzniku sloučeniny obecného vzorce I.
. ,
Povaha ochranné skupiny Z na hydroxyskupině není pro vynález kritická a je tedy možno použít jakoukoliv skupinu, běžně užívanou k ochraně hydroxyiové skupiny. Příkladem takových skupin mohou být tetrahydropyranyl, methoxymethyl, difenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, terc.butyldimethylsilyl a terč.butyldifenylsilyl. Podle reakce ve stupních Al a B1 v případě, že bude zapotřebí ochrannou skupinu odstranit, bude povaha odštěpení záviset na povaze ochranné skupiny, jak je v oboru známo. Reakce k tomuto účelu jsou rovněž dobře známé. Příklady těchto reakcí jsou uvedeny v souhrnné publikaci T. W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis, John Wiley and Sons, a J. F. W. McOmie Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press.
Ve stupni A svrchu uvedené reakce je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XIV tak, že se uvede do reakce aminosloučenina obecného vzorce XI s karbonylovou sloučeninou obecného vzorce XIII. Reakci je možno provádět v přítomnosti nebo v nepřítomnosti dehydratačního činidla, například bezvodého uhličitanu sodného, bezvodého uhličitanu draselného, bezvodého síranu sodného, bezvodého chloridu vápenatého, bezvodého síranu hořečnatého nebo dehydratačního molekulového síta.
Obecně se reakce s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce a že může alespoň z části rozpouštět reakční složky. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, jako je benzen, toluen, xylen, hexan a heptan, halogenované uhlovodíky, zvláště halogenované alifatické uhlovodíky, jako chloroform, methylenchlorid a tetrachlormethan, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran a dioxan, amidy, například dimethylformamid, dimethylacetamid, triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, například methanol nebo ethanol, sulfoxidy, jako dimethylsulfoxid, sulfolan, použít je možno také směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu uvedených rozpouštědel.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možno uvést, že reakce snadno probíhá při teplotě, pohybující se od chlazení ledem až do teploty varu použitého rozpouštědla. Doba, jíž je zapotřebí k ukončení reakce,se rovněž může pohybovat ve velmi širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Avšak ve většině případů, kdy je reakce prováděna za svrchu uvedených výhodných podmínek, je doba, dostatečná pro ukončení reakce^obvykle v rozmezí 0,5 až 10 hodin.
Reakce se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, například uhlovodíku nebo alkoholu po dobu 1 až 5 hodin při teplotě od chlazení ledem až do teploty varu pod zpětným chladičem. Ve zvláště výhodném provedení se reakce provádí v benzenu při teplotě varu pod zpětným chladičem po dobu 1 až 3 hodiny za současného odstraňování vody, vznikající při reakci.
Ve stupni B svrchu uvedené reakce je možno připravit sloučeninu obecného vzorce XV redukcí sloučeniny· obecného vzorce XIV, která byla připravena ve stupni A. Reakce se obvykle provádí s použitím redukčního činidla nebo hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru. Tam, kde se redukce provádí s použitím redukčního činidla, neOí povaha redukčního činidla kritická a je možno použít jakékoliv činidlo, běžně užívané při reakcích tohoto typu. Jako příklady vhodných redukčních činidel je možno uvést hydridy kovů, například hydroborát lithný, hydroborát sodný, kyanohydroborát sodný, lithiumaluminiumhydrid nebo diisobutylaluminiumhydrid. Reakce se obvykle provádí v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepřízni vý vliv na průběh reakce a že může alespoň do určité míry rozpouštět reakční složky. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést uhlovodíky, které mohou být alifatické nebo aromatické, například benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan,. ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, například dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol a směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel.
Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při jakékoliv teplotě od chlazení ledem až do zahřívání, například na 50 °C nebo více. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce, se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na řadě faktorů, zvláště na reakční teplotě a na povaze reakčních činidel. Avšak ve většině případů bude k ukončení reakce obvykle dostatečná doba půl hodiny až několik dnů.
Reakce se s výhodou provádí s použitím hydroborátu sodného nebo kyanohydroborátu sodného v přítomnosti alkoholu jako rozpouštědla při teplotě v rozmezí chlazení ledem až 50 °C po dobu 1 až 24 hodin.
V případě, že se redukce provádí hydrogenací v přítomnosti katalyzátoru, je možno použít jakýkoliv katalyzátor, běžně užívaný pro katalytickou redukci, povaha tohoto katalyzátoru není pro vynález kritická. Jako příklady vhodných katalyzátorů je možno uvést paí^dium na aktivním uhlí nebo oxidy platiny. Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, jehož povaha není kritická za předpokladu, že rozpouštědlo nemá nepříznivý vliv na průběh reakce a že může reakční složky alespoň v určitém rozsahu rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, amidy, jako dimethylformamid nebo dimethylacetamid, alkoholy, jako methanol, ethanol nebo isopropanol, estery, jako methylacetát nebo ethylacetát a směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel. V případě, že se použije jako katalyzátor paladium, provádí se katalytická hydrogenace s výhodou za středního až vysokého tlaku, a zvláště při hodnotách v rozmezí 0,1 až 0,5 MPa. V případě, že se jako katalyzátor užije platina, provádí se hydrogenace s výhodou za atmosférického tlaku. Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro vynález kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá v rozmezí od teploty místnosti do 50 °C. Reakce se rovněž s výhodou provádí v přítomnosti alkoholu, zvláště methanolu nebo ethanolu jako rozpouštědla.
Ty sloučeniny obecného vzorce XIII, v nichž R*“* znamená atom vodíku, to znamená sloučeniny obecného vzorce XVI *1
Ar—CH—C=O
OZ3 H (XVI) kde Ar a Z mají svrchu uvedený význam, je možno připravit způsobem, který je s^fhrnut v následujícím reakčním schématu B.
Reakční schéma B
Ar-CHO stupeň 1 (f) *
OH
I
Ar-CH—COOH stupeň 2 (2)
OH
I
Ar-CH—COOR (h) stupeň 3 <j)Z3
Ar-CH—COOR (i) stupeň 4 Ar—CH—C=O -* I I
OZ3 H (XVI) q
Ve svrchu uvedených vzorcích mají Ar a Z svrchu uvedený význam a R znamená nižší alkylovou skupinu, s výhodou obsahující jeden až čtyři atomy uhlíku, jde například o alkylové skupiny, které byly uvedeny svrchu v případě substituentů ze skupiny B.
Ve stupni 1 uvedeného reakčního schématu se zpracovává sloučenina vzorce f) běžným způsobem, například podle publikace Organic Syntheses I, str. 336, na kterou je možno se zde odvolat, tímto způsobem se získá výsledný produkt obec ného vzorce g).
Reakce se obvykle provádí tak, že se sloučenina obecného vzorce f) nechá reagovat s kyanovodíkem nebo s trimethyl silylkyanidem v přítomnosti jodidu zinečnatého a v přítomnost nebo v nepřítomnosti rozpouštědla za vzniku kyanhydrinového derivátu, získaná kyanhydrinová sloučenina se pak podrobí hydrolýze, katalyzovan® působením kyseliny. Reakce, při níž dochází ke tvorbě kyanhydrinové sloučeniny, se obvykle může provádět v širokém teplotním rozmezí, například od chlazení ledem do zahřívání, s výhodou při teplotě místnosti až teplotě 100 °C. Hydrolýza, katalyzovaná kyselinou,se běžně provádí při použití známých kyselin, například běžně používaných anorganických kyselin, jako jsou kyselina chlorovodíková nebo kyselina sírová, nebo při použití organických kyselin, jako jsou kyselina p-toelunsulfonová nebo kyselina octová v přítomnosti přebytku vody při teplotě od teploty místnosti až k teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem po dobu několik4.jdesítek minut až několik» desítek hodin. Ve výhodném provedení je možno reakci uskutečnit při teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem v přítomnosti kyseliny chlorovodíkové nebo kyseliny sírové, reakce trvá 30 minut až 10 hodin.
Následná esterifikace takto získaného výsledného produktu obecného vzorce g) se uskuteční například esterifikací, katalyzovanou působením kyseliny, nebo zpracováním pomocí esterifikačního činidla, například diazoalkanu nebo alkylhalogenidu v přítomnosti zásady, čímž se získá sloučenina vzorce h).
Esterifikace, katalyzovaná působením kyseliny/může být uskutečněna tak, že se sloučenina obecného vzorce g) uvede do reakce například s přebytkem alkoholu v přítomnosti nebo nepřítomnosti rozpouštědla a s výhodou v přítomnosti anorganické kyseliny, například chlorovodíku nebo kyseliny sírové, nebo organické kyseliny, například kyseliny p-toluensulfonové při vhodné teplotě, například od teploty místnosti až k zahřívání po vhodnou dobu, například od několika hodin do několika dnů.
Esterifikace při použití diazoalkanu se s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla, může například jít o alkohol, jako methanol nebo ethanol, uhlovodík, jako alifatický nebo aromatický uhlovodík, například benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, ether, například diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan,nebo je možno použít směs jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu uvedených rozpouštědel. Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu vynálezu kritická. Obecně je možno uvést, že reakce dobře probíhá při teplotě od chlazení ledem až do zahřívání, výhodné teplotní rozmezí se pohybuje od chlazení ledem až do teploty 60 °C. Doba, jíž je zapotřebí pro uskutečnění reakce, se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě různých faktorů, zejména na reakční teplotě, na povaze použitých reakčních složek a na povaze použitého rozpouštědla.
V případě esterifikační reakce s použitím sloučeniny alkalického kovu a alkylhalogenidu mohou být příkladem sloučenin alkalických kovů, které je možno použít,například uhličitany alkalických kovů, jako uhličitan draselný nebo uhličitan sodný. Reakce se obvykle a s výhodou provádí za přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce/ ani na použité reakční složky a že je schopno reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést alkoholy, například methanol nebo ethanol, ethery, jako diethylether, tetrahydrofuran nebo dioxan, uhlovodíky, jako benzen, toluen, xylen, hexan nebo heptan, amidy, jako dimethylformamid, dimethylacetamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné a směsi jakýchkoliv dvou nebo většího počtu svrchu popsaných rozpouštědel. Reakce může probíhat v širokém teplotním rozmezí a přesná reakční teplota není pro průběh způsobu podle vynálezu kritická. Obvykle může reakce dobře probíhat při teplotě místnosti až zahřívání reakční směsi. Doba, jíž je zapotřebí pro ukončení reakce,se rovněž může pohybovat v širokém rozmezí v závislosti na celé řadě faktorů, zejména na reakční teplotě a na povaze použitých reakčních činidel a použitého rozpouštědla. Avšak za předpokladu, že se reakce provádí za svrchu uvedených výhodných podmínek, bude pro ukončení reakce obvykle stačit doba několik hodin až několik dnů.
Ve stupni 3 se sloučenina obecného vzorce h), získaná svrchu uvedeným způsobem,chrání na hydroxyskupině běžnými ochrannými skupinami pro toto použití, čímž se získá sloučenina obecného vzorce i). Jako příklady použitelných ochranných skupin na hydroxyskupině je možno uvést tetrahydropyranyl, methoxymethyl, difenylmethyl, trityl, trimethylsilyl, terč.butyldimethylsilyl a terč.butyldifenylsilyl, tak jak byly tyto skupiny popsány v souhrnné publikaci T.W. Green,
Protective Groups in Organic Syntheses, John Wiley and Sons, a J. F. W. McOmie, Protective Groups in Organic Chemistry, Plenům Press.
Ve stupni 4 je pak možno ze sloučeniny vzorce i) připravit běžným způsobem sloučeninu obecného vzorce XVI, je možno postupovat například tak, že se sloučenina obecného vzorce i) uvede do reakce s diisobutylaluminiumhydridem v uhlovodíku jako rozpouštědle, například v heptanu, hexanu, benzenu, toluenu nebo xylenu, předem zchlazeném v lázni s acetonem a suchým ledem.
Sloučeninu obecného vzorce XVI je možno připravit také způsobem, který je shrnut v následujícím reakčním schématu C:
Reakční schéma C
Ar-CH—COOR stupeň 1 (i)
Ar-CH—CHiOH •0) stupeň 2
Ar—CH—CeO I I 02? H (XVI) kde Ar, Z a R mají svrchu uvedený význam.
Ve stupni 1 uvedeného reakčního schématu se uvádí do reakce sloučenina obecného vzorce i) běžným způsobem například s hydridem kovu, jako lithiumaluminiumhydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem za vzniku sloučeniny obecného vzorce j).
Reakce se obvykle a s výhodou provádí v přítomnosti rozpouštědla. Neexistuje žádné zvláštní omezení, týkající se povahy použitého rozpouštědla za předpokladu, že rozpouštědlo nemá žádný nepříznivý vliv na průběh reakce nebo na použité reakční složky a že může reakční složky alespoň do určité míry rozpouštět. Jako příklady vhodných rozpouštědel je možno uvést ethery, například diethylether, tetrahydrofuran a dioxan.
Takto získaná sloučenina obecného vzorce j) se pak ve stupni 2 oxiduje obvyklým způsobem, například při použití komplexu oxidu sírového a pyridinu,nebo při použití oxidačního činidla na bázi chromu,nebo s použitím Swernovy oxidační reakce za vzniku sloučeniny obecného vzorce XVI.
V případě, že sloučenina vzorce XVI je opticky aktivní, je možno získat stereoisomery sloučeniny obecného vzorce IV s asymetrickým atomem uhlíku v poloze, která je označena
1. To znamená, že v případě, že aminosióůčenina obecného vzorce XIV je opticky aktivní a znamená atom vodíku, je možno odděleně připravit sloučeniny obecného vzorce IV se stereochemií v jakékoliv požadované kombinaci, (^1R, X3R) , (*1R, *3S), (*1S, *3R) nebo (*1S, *3S).
Mimoto je možno sloučeninu obecného vzorce g) rozdělit na sloučeniny (R) a (S) při použití jakéhokoliv opticky aktivního aminu, který může být užit pro běžné dělení optických isomerů, může například jít o (+)- nebo (-)-efedrin nebo o (d)- nebo (1)-1-fenylethyla-in.
Způsob výroby meziproduktů podle vynálezu buče osvěolen následujícími příklady, v přípravách je pak popsán způsob přeměny těchto meziproduktů na sloučeniny obecného vzorce I ve svrchu uvedeném významu.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5- (4-acetoxybenzyl) -3-trifenyImethylthiazolidin-2,4-dion • 1 (a) 5-(4-Acetoxy benzylideojthi azolidin-2,4-dion
Směs, obsahující 20Q g p-hydroxybenz aldehydu, 229 g thiazolidin-»2,4.-dionu, 280 g acetátu sodného a 660 ml dimethylacetamidu.se míchá při 15Q °C 1 hodinu. Potom se ochladí a k reakční směsi se přidá 540 ml dimethylacetamidu a 370 ml acetanhydridů. Výsledná směs se míchá při 50 cC 1,5 hodiny. Potom se nalije do vody. Pevná látka se vysráží, oddělí se filtrací, promyje vodou a suší nad bezvodým síranem sodným. Získá se titulní sloučenina.
'1 (b) 5-(4-Ajetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion gyQ g 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dionu /připravený,jak je popsáno vě stupni (a) výše/ se rozpustí v 80 ml kyseliny octové a hydrogenuje se průchodem vodíku za atmosférického tlaku roztokem při 90 °G po 5 hodin za přítomnosti 2,0 g 10% hmotn./hmotn. palledia na uhlí. Po uplynutí této doby se katalyzátor odfiltruje a filtrát se zředí toluenem. Kyselina octová jako rozpouštědlo se odstraní destilací jako azeotrop s toluenem. Krystaly, které se oddělí přídavkem toluenu a hexanu ke koncentráty se odfiltrují a sušením se získá titulní sloučenina.
(c) 5- (4-Acetoxybenzyl)-3-trif enyImethyIthiazolidin2,4-dion
3>43 g triiae thyl aminu se přidá k roztoku 9,0 g 5-(4acetoxybenzyl)thiazolidin-»2,4-dionu /připravený, jak je popsáno výše ve stupni (b)/ v 70 ml methylenchloridu a k výsledné směsi se přikape roztok 9,45 g- trifenyImethy1chloridu ve 30 ml methylenchloridu-. Směs se pák míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se nechá stát přes noc· při téže teplotě. Po uplynutí této doby se reakční směs smísí s vodou a ethylacetátem a organická vrstva se oddělí, promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného a suší nad bezvodým síranem sodným · Krystaly, které se vyloučí oddestilováním rozpouštědla za sníženého tlaku,se promyjí směsí hexanu a ethylacetátu a sušením se získá titulní sloučenina.
Příklad 2
5-(4-žfydroxybenzyl)-3-trif eny Imethyl thiazolidin2,4-dion
Roztok 2,99 g 28% hmotn./obj. methanolického roztoku methoxidu sodného v 10 ml methanolu se přikape za chlazení ledem*, k roztoku 7,86 g 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený, jak: je popsáno ve stupni (c) výše) v 70 ml toluenu a výsledná směs se míchá při teplotě místnosti 1 hodinu, potom se nechá stát přes noc při téže teplotě. pH reakční směsi se potom upraví na hodnotu 4 přídavkem IN vodné kyseliny chlorovodíkové a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší bezvodým síranem sodným. Rozpouštědlo se potom odstraní destilací za sníženého tlaku a krystaly, které se objeví ve zbytku,se oddělí, promyjí hexanem a suší,získá se titulní sloučenina.
Příprava 1
5-^4-/2(R)-aminopropoxy/benzyl}-thiazolidin-2,4-diontrifluoracetát . la) . 5-^4-/2(R)-terc. Butoxykarbonylaminopropoxy/benzyl^ 3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion
13,2 g diethylazodikarboxylátu se přidá po kapkách k roztoku 20,7 g trif eny lf osf inu ve 300 ml benzenu a směs se míchá při teplotě místnosti 30 minut. Po uplynutí této doby se ke směsi přidá 35,0 g 5-(4-hydroxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dionu /připravený, jak je popsáno ve stupni (d) výše/ a výsledná směs se míchá 1 h„
Ke směsi se přidá 13,2 g (R)-2-terc.butoxykarbonylamino1-propanolu a nechá se stát přes noc..- Po uplynutí této doby se k reakční směsi přidá 40,9 g trif eny lf osf inu, 23,68 ml diethylazodikarboxylátu a 33 g (R)-2-terc.butoxykarbonylamino- 1-propanolu v uvedeném pořadí, ve 3 nebo 4 oddělených dávkách a směs se pak míchá 2 dny. Po této době se benzenové rozpouštědlo odstraní z reakční směsi destilací za sníženého tlaku a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití 1:3 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se 30 g titulní sloučeniny jako krystalů, tajících při 153 až 157 °C.
/o\/jp+19,5° (c= 1,000, chloroform) lb)
5-^4-/2(S)- Aninopropoxy/benz.yíl thiazolidin-2,4dion-trifluoracetát
500 ml kyseliny trifluoroctové se přikape za chlazení ledem k roztoku 85,5 g 5-^4-/2(R)-terc.butoxykarbonyleminopropoxy/benzyl>-3-trif enylmethylthiazolidin-2,4-dionu (připravený,jak je popsáno ve stupni (e) výše) v 700 ml methylenchloridu a výsledná směs se míchá 4 hodiny při teplotě místnosti. Po této době se reakční směs zbaví methylenchloridu a kyseliny trifluoroctové destilací za sníženého tlaku a ke zbytku se přidá směs benzenu a malého množství ethylacetátu. Krystaly, které se vysrážejí/se oddělí filtrací a krystalují se znovu ze směsi methanolu a ethylacetátu. Získá se titulní sloučenina jako krystaly, tající při 162 až 166 °G.
/σς/23 -13,0° (c= 0,885, methanol)
Příprava 2
Methyl- (R)- Λ -terč. butyldime thylsilyloxy-3-ohlorf enyl acetát
Roztok 31,6 g terč. butyldime thyl silylchloridu. ve 200 ml dimethylformamidu se přidá po kapkách za chlazení ledem k roztoku 28 g methyl-(R)-3-chlormandlátu (připravený/ jak je popsáno v přípravě 7) a 28,5 g imidazolu ve 300 ml dimethylformamidu a výsledná směs se míchá při této teplotě 30 minut, potom se nechá stát přes noc při 40 °G. Po uplynutí této doby se reakční směs zahustí odpařením zs sníženého tlaku a zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a suší nad bezvodým síranem sodným a potom se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se čistí sloupcovou chromatografii na silikagelu za použití t:15 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina jako krystaly, tající při 36 až 38 °C.
/alfa/p3 -39,1° (c = 1,014, chloroform).
Příprava 3 ¢3)- j\-terč .Butyldime thyl silyloxy- - (3-chíorfenyl )acetaldehyd.
Roztok 26 g methyl- (3)-\-terc. butyldimethylsilyloxy3-chlorfenylacetátu (připravený,jak je popsáno v přípravě 2) ve směsi 1000 ml bezvodého hexanu a 500 ml suchého toluenu se ochladí na -60 °C a potom se k ochlazenému roztoku přikape 124 ml IM roztoku di iso butyl aluminiumhydridu v hexanu. Výsledná směs se při této teplotě míchá 3 hodiny, potom se k ní přidá 10 ml vody a teplota se postupně nechá vystoupit na teplotu místnosti. Reakční směs se pak smísí s vodou a ethylacetátem, pak se 30 minut míchá. Nerozpustné látky se odfiltrují za použití Jelitového /ochr. známka/ filtru a ethylacetátové vrstva se oddělí od filtrátu a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetátové rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek Se čistí sloupcovou chromatografíí na silikagelu za použití 1:60 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla, získá se titulní sloučenina, mající Rf= 0,36 (chromátografie na tenké vrstvě silikagelu za použití 1:60 objemové směsi ethylacetátu a hexanu jako vyvíjecího rozpouštědla).
Příprava 4
5-/ 4-^2 (R)- (3-Chlorfenyl )-2-terc. butyl-dime thyl silyl oxyethylamino/propoxy] benzyl/thiazolidin-2,4-dion
Směs, obsahující 36,5 g 5-^4-/2 (ZO-aninopropoxy/berr— zy lj thi azolidin-2,4-dion.- trif luor ace tá ta (připravený /3 sk je popsáno v přípravě 1), 98,4 g (H)-(terč.butyldimethyl-. silyloxy)--f envlacetaldehydu (připravený, jak je popsáno v přípravě 25) a 400 ml absolutního methanolu se míchá při teplotě místnosti 2,5 hodiny a potom se po částech ke směsi přiďá 29,0 g hyeno boroh.ydridu sodného za chlazení ledem na lázni led-chloriď sodný. Beakčni směs se pak nechá stát přes noc při teplotě místnosti, potom se methanol odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí s vodou a ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí, promyje se vodným roztokem chloridu sodného a suší se nad bezvodým síranem sodným. Ethylacetát se pak odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek se čisti sloupcovou chromatogrefií na silikagelu'za;použití 2:1 objemové směsi t
ethylacetátu a hexanu jako elučního činidla. Získá se titulní sloučenina.
/ -26,3° (c= 0,988 chloroform)
Příprava 5
3-Chlormandlová kyselina
Směs 158 g 3-chlorbenzaldehydu, 111,6 g trimethy 1silylnitrilu a katalytického množství jodidu zinečnatého se zahřívá na 90 °C 2 hodiny za míchání. Se akční směs se ochladí ledem a přidá se k ní 350 ml koncentrované vodné kyseliny chlorovodíkové- Výsledná směs se pak zahřívá poď refluxea. 1 hodinu, potom se smísí s vodou a s ethylacetátem. Ethylacetátová vrstva se oddělí a smísí se se 30 % hmotn./obj. vodného roztoku hydroxidu sodného. Vodná vrstva se oddělí, promyje se třikrát ethylacetátem a potom se okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou, a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se promyje vodou a suší nad bezvodým síranem· sodným. Rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku, získá se titulní sloučenina ve formě krystalů, tajících při 110 až 114 °C.
Příprava 6 (R)-3-0hlormandlová kyselina a (S)-3-chlormandlová kyselina
Směs 100 g 3-chlormandlové kyseliny (připravené,jak je popsáno v přípravě 5) a 32,7 g (R)-(+)-1-fen£thylaminu se rozpustí v a rekrystaluje ze směsi methanolu a diethyletheru. Výsledné krystaly se oddělí filtrací, rekrystalují třikrát ze směsi, methanolu a diethyletheru a smísí s vodnou kyselinou chlorovodíkovou. Směs se pak extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Získá se (R)-3-chlormandlová kyselina ve formě krystalů, tajících při 102 až 105 °C.
-153,7σ (c= 1 ,026, chloroform)
K výše získanému filtrátu se přidá kyselina chlorovodíková a směs se extrahuje ethylacetátem. Extrakt se suší bezvodým síranem sodným a rozpouštědlo se odstraní destilací za sníženého tlaku. Zbytek se smísí se 32,7 g (S)-t-)1-fenethylaminu a rekrystaluje se třikrát ze směsi methanolu a diethyletheru. Získá še (S)-3-chlormandlová kyselina jako krystaly, tající při 101 až 104 °C.
/^/d^ +151,9° (c= 1,008, chloroform)
Příprava '7
Methyl- (R)-3-chlormandlát
18,3 g 10% hmotn./obj. roztoku trimethylsilyldiazamethanu v hexanu se přikape k roztoku 28 g (R)-3-chlormandlové kyseliny (připravené, jak je popsáno v přípravě δ) ve směsi 300 ml methanolu a 700 ml benzenu a výsledná směs se míchá 1 hodinu. Pq uplynutí této doby se rozpouštědlo odstraní destilací za sníženého tisku, získá se titulní sloučenina, mající -119,3° (c= 1,00, chloroform) a -ftf = 0,36 (chromatografie na tenk^vrstvě silikagelu za použití 1:5 objemové směsi ethylacetátu a hexanu) jako J surový produkt..
Příprava 8
5-/4-^2 (R)-/2(R)-(3-chlorfenyl)-2-hydroxyethylamino/- I propoxy}benzyl/thiazolidin-2,4-dion (sloučenina vzorce I) g tetrabutylamoniumfluoridu se přidá za chlazení ledem k roztoku 46,2 g 5-/4-j2(R)-/2(R)-(3-chlorfenyl)-2-terc.butyldimethylsilyloxyethylamino/propoxyjbenzyl/thiazolidin-2,4-dionu (připraveného,podle přípravy 4) v 500 ml tetrahydrofuranu a výsledná směs se míchá 15 hodin při teplotě místnosti. Na konci této doby se tetrahydrofuran odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek po destilaci se smísí s vodou a pak se extrahuje ethylacetátem. Extrakt *
se pak promyje vodným roztokem chloridu sodného, načež se suší při použití bezvodého síranu sodného. Pak se ethylace25 tát X odstraní destilací za sníženého tlaku a zbytek po destilaci se pak čistí chromatografií na sloupci silikagelu, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a ethanolu v objemovém poměru 5:1. Takto získané surové krysta ly se nechají překrystalovat ze směsi ethylacetátu a ethanolu, čímž se získá 27,1 g výsledného produktu ve formě krystalů s teplotou tání 100 až 112 °C.
/alfa/23 -4,4° (c = 1,005, methanol).

Claims (4)

PATENTOVÉ NÁROKY
1. Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů obecného vzorce A (A) kde R znamená atom vodíku nebo acetylovou skupinu.
2. Meziprodukt podle nároku 1, 5-(4-hydroxybenzyl) -3-trifenyImethylthiazolidin-2,4-dion.
V
3. Meziprodukt podle nároku 1, 5-(4-acetoxybenzyl)· -3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion.
4. Způsob výroby meziproduktů podle nároku 1, vyznačující se tím, že se
i) uvede do reakce p-hydroxybenzaldehyd s thiazolidin-2,4-dionem za vzniku 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazol idin-2 ,4-dionu, takto vzniklý 5-(4-acetoxybenzyliden)thiazolidin-2,4-dion se hydrogenuje, čímž se získá 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion, ii) iii) takto získaný 5-(4-acetoxybenzyl)thiazolidin-2,4-dion se uvede do reakce s trifenylmethylchloridem, čímž se získá 5-(4-acetoxybenzyl)-3-trifenylmethylthiazolidin-2,4-dion a iv) takto získaný výsledný produkt se popřípadě podrobí hydrolýze.
CZ95345A 1991-11-20 1992-11-19 Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby CZ280820B6 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP30458191 1991-11-20

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CZ34595A3 true CZ34595A3 (en) 1996-04-17
CZ280820B6 CZ280820B6 (cs) 1996-04-17

Family

ID=17934718

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923436A CZ280328B6 (cs) 1991-11-20 1992-11-19 Deriváty aromatických aminoalkoholů, mající antid iabetické a antiobezitní vlastnosti, jejich přípr ava a jejich terapeutické využití
CZ95345A CZ280820B6 (cs) 1991-11-20 1992-11-19 Meziprodukty pro výrobu aromatických aminoalkoholových derivátů a způsob jejich výroby

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923436A CZ280328B6 (cs) 1991-11-20 1992-11-19 Deriváty aromatických aminoalkoholů, mající antid iabetické a antiobezitní vlastnosti, jejich přípr ava a jejich terapeutické využití

Country Status (23)

Country Link
US (3) US5977374A (cs)
EP (1) EP0543662B1 (cs)
JP (2) JP2654323B2 (cs)
KR (1) KR0149679B1 (cs)
CN (3) CN1034497C (cs)
AT (1) ATE143002T1 (cs)
AU (2) AU655689B2 (cs)
CA (1) CA2083323A1 (cs)
CZ (2) CZ280328B6 (cs)
DE (1) DE69213892T2 (cs)
DK (1) DK0543662T3 (cs)
ES (1) ES2094308T3 (cs)
FI (1) FI925255A (cs)
GR (1) GR3021245T3 (cs)
HK (1) HK218496A (cs)
HU (1) HUT66816A (cs)
IL (3) IL103825A (cs)
MX (1) MX9206740A (cs)
NO (1) NO179246C (cs)
NZ (1) NZ245188A (cs)
RU (2) RU2095344C1 (cs)
TW (2) TW290543B (cs)
ZA (1) ZA928960B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ248573A (en) * 1992-09-10 1996-02-27 Lilly Co Eli 5-arylmethyl (and methylidene) thiazolidin-4-one derivatives; their preparation and pharmaceutical compositions
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments
IL113084A (en) * 1994-03-23 1999-01-26 Sankyo Co Derivatives of thiazolidine and oxazolidine, processes for their preparation and pharmaceutical preparations containing them
NO305987B1 (no) * 1994-04-11 1999-08-30 Sankyo Co Heterosykliske forbindelser med antidiabetisk aktivitet, deres anvendelse og farmasoeytisk preparat inneholdende disse
WO1995033724A1 (en) * 1994-06-09 1995-12-14 Glaxo Group Limited Phenethanolamine derivatives and their use as atypical beta-adrenoceptor agonists
GB9525121D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB9525177D0 (en) * 1995-12-08 1996-02-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
EP0783888A1 (en) 1995-12-26 1997-07-16 Sankyo Company Limited Use of troglitazone and related thiazolidinediones in the manufacture of a medicament for the treatment and prophylaxis of osteoporosis
ATE231136T1 (de) * 1996-04-09 2003-02-15 Reddys Lab Ltd Dr Thiazolidinedionderivate mit antidiabetischen, hypolipidämischen und antihypertensiven eigenschaften, verfahren zu deren herstellung und pharmazeutischen zusammenstellungen, die sie enthalten
US5919782A (en) * 1996-05-06 1999-07-06 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
ZA973850B (en) * 1996-05-06 1997-12-02 Reddy Research Foundation Novel antidiabetic compounds having hypolipidaemic, anti-hypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them.
US5801173A (en) * 1996-05-06 1998-09-01 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US5889032A (en) * 1996-05-06 1999-03-30 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds having antidiabetic, hypolipidaemic, antihypertensive properties, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
US6114526A (en) * 1996-07-01 2000-09-05 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5885997A (en) * 1996-07-01 1999-03-23 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
CZ298812B6 (cs) * 1996-07-01 2008-02-13 Dr. Reddy's Laboratories Limited Azolidindionové deriváty, způsob jejich přípravy, farmaceutické kompozice s jejich obsahem a jejich použití v léčbě diabetu a příbuzných nemocí
USRE39266E1 (en) * 1996-07-01 2006-09-05 Dr. Reddy's Laboratories, Limited Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US6372750B2 (en) 1996-07-01 2002-04-16 Dr. Reddy's Research Foundation Heterocyclic compounds, process for their preparation and pharmaceutical compounds containing them and their use in the treatment of diabetes and related diseases
US5990169A (en) * 1996-10-23 1999-11-23 Zymogenetics, Inc. Compositions and methods for treating bone deficit conditions
GB9706707D0 (en) * 1997-04-02 1997-05-21 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
JPH10338679A (ja) * 1997-04-08 1998-12-22 Mitsubishi Rayon Co Ltd チアゾリジン誘導体の製造方法
GB9812709D0 (en) * 1998-06-13 1998-08-12 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US6006419A (en) * 1998-09-01 1999-12-28 Millitech Corporation Synthetic resin transreflector and method of making same
US6756360B1 (en) 1998-12-24 2004-06-29 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and insulin sensitizers for the treatment of diabetes
GB9929297D0 (en) * 1999-12-11 2000-02-02 Glaxo Group Ltd Process
SK14922002A3 (sk) * 2000-03-17 2003-04-01 Ajinomoto Co., Inc. Farmaceutický prostriedok na prevenciu, zlepšenie a/alebo liečenie diabetickej komplikácie a použitie postprandiálnej látky na zníženie hladiny krvného cukru
US7563774B2 (en) 2000-06-29 2009-07-21 Metabasis Therapeutics, Inc. Combination of FBPase inhibitors and antidiabetic agents useful for the treatment of diabetes
CA2415678A1 (en) * 2000-07-13 2003-01-10 Sankyo Company Limited Amino alcohol derivatives
EA200300305A1 (ru) 2000-10-20 2003-08-28 Пфайзер Продактс Инк. Альфа-арилэтаноламины и их применение в качестве агонистов бета-адренергических рецепторов
US7709677B2 (en) 2001-01-31 2010-05-04 Glaxosmithkline Llc Process of preparing arylethanoldiamines
GB0102407D0 (en) 2001-01-31 2001-03-14 Glaxo Group Ltd Process
EP1383729A4 (en) * 2001-04-05 2006-04-19 Smithkline Beecham Corp DEFORMYLASE PEPTIDE INHIBITORS
TWI311133B (en) * 2001-04-20 2009-06-21 Eisai R&D Man Co Ltd Carboxylic acid derivativeand the salt thereof
WO2003010157A1 (en) * 2001-07-23 2003-02-06 Dr. Reddy's Research Foundation Dioxane derivatives and a process for their preparation
WO2003016265A1 (fr) 2001-08-17 2003-02-27 Eisai Co., Ltd. Compose cyclique et agoniste du recepteur ppar
AU2003209527A1 (en) 2002-02-27 2003-09-09 Pfizer Products Inc. Crystal forms of (r)-2-(2-(4-oxazol-4-yl-phenoxy)-ethylamino)-1-pyridin-3-yl-ethanol
WO2003072547A1 (en) 2002-02-27 2003-09-04 Pfizer Products Inc. PROCESSES AND INTERMEDIATES USEFUL IN PREPARING β3-ADRENERGIC RECEPTOR AGONISTS
DOP2003000587A (es) * 2002-02-27 2003-08-30 Pfizer Prod Inc AGONISTAS DEL RECEPTOR ß3-ADRENERGICO
US6864268B2 (en) 2002-02-27 2005-03-08 Pfizer Inc. β3 adrenergic receptor agonists
CN100582088C (zh) 2003-12-23 2010-01-20 安斯泰来制药有限公司 氨基醇衍生物
JP4974057B2 (ja) * 2005-01-31 2012-07-11 味の素株式会社 血糖降下剤を含有する、耐糖能異常、境界型糖尿病、インスリン抵抗性及び高インスリン血症の改善ないし治療用医薬組成物
GB2466174B (en) 2007-10-24 2013-03-13 Xiaoying Zhu Curtain
WO2009055869A1 (en) * 2007-11-01 2009-05-07 Howard Florey Institute Aryloxy amine compounds and their use as sodium channel modulators
US9522129B2 (en) 2010-08-03 2016-12-20 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical Combination
US9907767B2 (en) 2010-08-03 2018-03-06 Velicept Therapeutics, Inc. Pharmaceutical compositions and the treatment of overactive bladder
MX2017007054A (es) 2014-12-03 2018-05-02 Velicept Therapeutics Inc Composiciones y métodos para usar solabegron de liberación modificada para sintomas del tracto urinario inferior.
US9968531B2 (en) 2015-08-05 2018-05-15 Dupont Tate & Lyle Bio Products Company, Llc Deodorants containing 1,3-propanediol
IL310527A (en) 2015-10-23 2024-03-01 B3Ar Therapeutics Inc Zwitterion solvegron and its uses
GB201714734D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714745D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714736D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
GB201714740D0 (en) 2017-09-13 2017-10-25 Atrogi Ab New compounds and uses
WO2019190172A1 (ko) * 2018-03-26 2019-10-03 주식회사 프로텍바이오 신규한 화합물 및 이를 포함하는 비만 또는 대사증후군의 예방 또는 치료용 약학적 조성물

Family Cites Families (17)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB1200886A (en) * 1966-09-23 1970-08-05 Allen & Hanburys Ltd Phenylaminoethanol derivatives
US3976783A (en) * 1970-07-18 1976-08-24 Pfizer Inc. Method of stimulating the heart employing ureido substituted phenyl-alkanolamine, alkylamine and α-aminoalkyl ketone derivatives
GB1551260A (en) * 1976-02-09 1979-08-30 Allen & Hanburys Ltd Phenylethanolamine derivatives
EP0006735B1 (en) * 1978-06-28 1983-06-15 Beecham Group Plc Secondary amines, their preparation, pharmaceutical compositions containing them and their use
DE3061334D1 (en) * 1979-06-16 1983-01-20 Beecham Group Plc Ethanamine derivatives, their preparation and use in pharmaceutical compositions
ATE1899T1 (de) * 1979-06-16 1982-12-15 Beecham Group Plc Sekundaere amine, ihre herstellung und verwendung in pharmazeutischen zusammensetzungen.
DE3062216D1 (en) * 1979-09-06 1983-04-07 Beecham Group Plc Cinnamic acid derivatives, their preparation, and pharmaceutical compositions containing them
EP0099707B1 (en) * 1982-07-16 1986-12-10 Beecham Group Plc 2-aminoethyl ether derivatives, processes for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
GB8528633D0 (en) * 1985-11-21 1985-12-24 Beecham Group Plc Compounds
GB8620951D0 (en) * 1986-08-29 1986-10-08 Beecham Group Plc Compounds
US5194443A (en) * 1987-09-04 1993-03-16 Beecham Group P.L.C. Compounds
ATE186724T1 (de) * 1987-09-04 1999-12-15 Beecham Group Plc Substituierte thiazolidindionderivate
GB8910374D0 (en) * 1989-05-05 1989-06-21 Ici Plc Chemical compounds
US5037842A (en) * 1990-06-05 1991-08-06 Pfizer Inc. Oxa- and thiazolidinedione hypoglycemic and hypocholesterolemic agents
GB9111426D0 (en) * 1991-05-28 1991-07-17 Ici Plc Chemical compounds
KR100204938B1 (ko) * 1991-07-30 1999-06-15 오노다 마사요시 비스헤테로사이클릭 유도체 또는 이의 염, 이들의 제조방법 및 이들을 함유하는 약제학적 조성물
GB9313574D0 (en) * 1993-07-01 1993-08-18 Glaxo Group Ltd Medicaments

Also Published As

Publication number Publication date
ES2094308T3 (es) 1997-01-16
US5977374A (en) 1999-11-02
KR930009982A (ko) 1993-06-21
NO924440D0 (no) 1992-11-18
DK0543662T3 (cs) 1997-03-03
CZ343692A3 (en) 1993-12-15
IL110804A (en) 1997-07-13
AU655689B2 (en) 1995-01-05
CN1034497C (zh) 1997-04-09
HUT66816A (en) 1995-01-30
JP2991985B2 (ja) 1999-12-20
US5576340A (en) 1996-11-19
IL110804A0 (en) 1994-11-11
CN1106396A (zh) 1995-08-09
DE69213892T2 (de) 1997-04-17
AU2849392A (en) 1993-05-27
JPH0625118A (ja) 1994-02-01
RU2081113C1 (ru) 1997-06-10
CN1033750C (zh) 1997-01-08
RU2095344C1 (ru) 1997-11-10
ZA928960B (en) 1993-05-19
AU7751894A (en) 1995-01-12
DE69213892D1 (de) 1996-10-24
MX9206740A (es) 1993-05-31
JP2654323B2 (ja) 1997-09-17
CA2083323A1 (en) 1993-05-21
ATE143002T1 (de) 1996-10-15
CN1054846C (zh) 2000-07-26
EP0543662B1 (en) 1996-09-18
GR3021245T3 (en) 1997-01-31
CN1151401A (zh) 1997-06-11
TW233294B (cs) 1994-11-01
NO179246C (no) 1996-09-04
NO924440L (no) 1993-05-21
IL103825A (en) 1998-04-05
FI925255A (fi) 1993-05-21
CZ280328B6 (cs) 1995-12-13
JPH09188669A (ja) 1997-07-22
HU9203638D0 (en) 1993-01-28
CN1073428A (zh) 1993-06-23
EP0543662A2 (en) 1993-05-26
IL103825A0 (en) 1993-04-04
KR0149679B1 (ko) 1998-10-15
CZ280820B6 (cs) 1996-04-17
NO179246B (no) 1996-05-28
FI925255A0 (fi) 1992-11-19
NZ245188A (en) 1994-07-26
TW290543B (cs) 1996-11-11
AU670007B2 (en) 1996-06-27
RU94036004A (ru) 1996-07-10
HK218496A (en) 1996-12-27
EP0543662A3 (en) 1993-08-11
US5635534A (en) 1997-06-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ34595A3 (en) Intermediates for preparing aromatic aminoalcohol derivatives and process for preparing thereof
EP0336841B1 (fr) Procédé de préparation de dérivés de la baccatine III et de la désacétyl-10 baccatine III
KR870000958B1 (ko) 불포화된 고리형 아미도-치환된 에테르 화합물의 제조방법
EP0245156B1 (fr) Nouveau procédé de préparation de fibrates
EP0590793B1 (en) Oxazolidine derivatives having anti-diabetic and anti-obesity properties, their preparation and their therapeutic uses
KR0184601B1 (ko) 항당뇨병성 활성을 가진 티아졸리딘 유도체,그의 제조방법 및 용도
JPWO2006006496A1 (ja) アズレン誘導体の製造方法及びその合成中間体
EP3872071A1 (en) Novel analogues of epicatechin and related polyphenols
FR2678930A1 (fr) Procede de preparation de derives de la baccatine iii et de la desacetyl-10 baccatine iii.
EP0927173B1 (fr) [2-(1-piperazinyl)ethoxy]methyle substitues
KR100198183B1 (ko) 퀴논기를 함유하는 티아졸리딘 화합물, 이의 제조방법 및 치료용도
CZ389792A3 (en) Thiazolidine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
EP0297782B1 (en) A thiophene derivative and process for preparing the same
CA2158060C (fr) Procede de preparation de derives de la .beta.-phenylisoserine
CH616161A5 (cs)
EP0374041B1 (fr) Médicaments à base de dérivés de la benzothiazolamine-2, dérivés et leur préparation
AU2003288327A1 (en) Alpha-phenyl acetanilide derivatives having an acat inhibiting activity and the therapeutic application thereof
FR2534256A1 (cs)
KR0161552B1 (ko) 항당뇨성 및 항비만성 방향족 아미노-알코올 유도체의 제조에 유용한 중간체
US4886910A (en) Cyanoguanidine derivative and process for preparation thereof
US4894475A (en) Alpha-acyloxyketone derivatives
FR2792634A1 (fr) Derives de 2-alcoxy-cyclobutene-3,4-dione leur preparation et leur application en therapeutique
CH655716A5 (fr) Derives chiraux de cyclopentene et procedes de leur preparation.
EP0761657B1 (en) Process for preparing benzyl-substituted rhodanine derivatives
EP0412014A1 (fr) Dérivés benzothiaziniques, leur préparation et leurs applications comme médicaments ou comme intermédiaires de synthèse de médicaments

Legal Events

Date Code Title Description
IF00 In force as of 2000-06-30 in czech republic
MM4A Patent lapsed due to non-payment of fee

Effective date: 20031119