CZ322492A3 - Triazaspirodecanone-methyl chromans - Google Patents

Triazaspirodecanone-methyl chromans Download PDF

Info

Publication number
CZ322492A3
CZ322492A3 CS923224A CS322492A CZ322492A3 CZ 322492 A3 CZ322492 A3 CZ 322492A3 CS 923224 A CS923224 A CS 923224A CS 322492 A CS322492 A CS 322492A CZ 322492 A3 CZ322492 A3 CZ 322492A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
group
carbon atoms
straight
branched alkyl
optionally
Prior art date
Application number
CS923224A
Other languages
English (en)
Inventor
Hans-Georg Dr Heine
Rudolf Dr Schohe-Loop
Thomas Dr Glaser
De Vry Jean Marie Dr Viktor
Wolfgang Dr Dompert
Henning Dr Sommermayer
Original Assignee
Bayer Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Bayer Ag filed Critical Bayer Ag
Publication of CZ322492A3 publication Critical patent/CZ322492A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/10—Spiro-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Enzymes And Modification Thereof (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Cosmetics (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Description

Oblast techniky
Vynález se týká nových 1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-on-2-methylchromanů, způsobu jejich výroby a jejich použití v léčivech, obzvláště jako prostředků pro ošetření onemocnění centrálního nervového systému.
Dosavadní stav techniky
Z DE 21 65 276 jsou známé 2-methyl-benzofuranyly, substituované 1,3,8-triazaspiro/4,5/dekan-4-onem. Kromě toho jskou v patentu US č. 3 826 835 popsané 8-benzofurylmethyl-1, 3,8-triazaspiro(4,5)dekany jako neuroleptika.
Podstata vynálezu
Předmětem předloženého vynálezu jsou 1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-on-2-methylchromany obecného vzorce I
ve kterém
A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu , nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR R4 , _nr5_l_r6 nebo _qr7 , pncemz
R3, R4 a R5 větvenou jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozalkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
L značí skupinu -CO- nebo -S02_ '
g v
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylo« vou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
R? značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se .z 3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou , nebo
A má výše uvedený význam a
B a D značí společně pětičlenný až sedmičlenný nasycený, parcielně nenasycený nebo aromatický .karbocyklus nebo heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto mohou mít popřípadě až dvě 5 karbonylové funkce v kruhu a mohou být popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až δ uhlíkovými atomy,
Č7
hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až β uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo, nebo spirosubstituované zbytkem vzorce
přičemž m značí číslo 1 nebo 2 a
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu,.nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, , které jsou popřípadě až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, difluormethylovou skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
V rámci předloženého vynálezu jsou výhodné fyziologicky neškodné soli. Jako fyziologicky neškodné soli substituovaných 1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-on-2-methylchromanů je možno uvést soli látek podle předlo
zeného vynálezu s minerálními kyselinami, karboxylovými kyselinami nebo sulfonovými kyselinami. Obzvláště výhodné jsou například soli s kyselinou chlorovodíkovou, kyselinou bromovodíkovou, kyselinou sírovou, kyselinou fosforečnou, kyselinou methansulfonovou, kyselinou ethansulfonovou, kyselinou toluensulfonovou, kyselinou benzensulfonovou, kyselinou naftalendisulfonovou, kyselinou octovou, kyselinou propionovou, kyselinou mléčnou, kyselinou vinnou, kyselinou citrónovou, kyselinou fumarovou, kyselinou maleinovou nebo kyselinou benzoovou.
Soli v rámci předloženého vynálezu jsou kromě toho soli s jednomocnými kovy, jako jsou například alkalické kovy, nebo soli amonné. Výhodné jsou soli sodné, draselné a amonné.
V rámci předloženého vynálezu se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu vyskytovat v různých stereoisomerních formách. Sloučeniny podle předloženého vynálezu existují ve stereoisomerních formách, které se bud chovají jako obraz a zrcadlový obraz (enantiomery), nebo ne jako obraz a zrcadlový obraz (diastereomery). Předložený vynález se týká jak antipodů, tak také racemátových forem a diastereomerních směsí. Racemické formy se dají stejně jako diastereomery známými způsoby rozdělit na stereoisomerně jednotné součásti (viz například
E. L. Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds, McGraw Hill, 1962) .
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
Ty-r-.·*. ·-,-v.κτγ
A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
4 5 65 nebo skupinu vzorce -NR R , -NR -L-R nebo -OR? , přičemž
4 5 , ,
R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy
L značí skupinu -CO- nebo ”S02~ ' r6 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a
R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 6 uhlíko-
vými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopentylovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, nebo
A má výše uvedený význam a
B a D tvoří společně zbytek vzorce
a
RaR jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát, stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxy-
nebo
A má výše uvedený význam a
B a D společně tvoří zbytek vzorce
nebo H3C —j— 0 CH3 a
2
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
Zcela obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I , ve kterém značí
skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
Obzvláště výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I ve kterém
A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo
3 δ skupinu vzorce -NRZRJ nebo -0R° , přičemž
3
R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
R5 značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkový mi atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou nebofenylovou skupinou,
A, B a D vodíkový atom nebo methoxyskupinu,
R fenylovou skupinu a
R“ vodíkový atom.
Předmětem předloženého vynálezu je dále způsob výroby sloučenin obecného vzorce I , jehož podstata spočívá v tom, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
ve kterém
A, B a D mají výše uvedený význam a
X značí hydroxyskupinu nebo typickou odštěpitelnou skupinu, jako je tosyloxyskupina, mesyloxyskupina, atom chloru nebo atom bromu, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti base a popřípadě katalysátoru, se sloučeninou obecného vzorce III
(III) ve kterém
2
R a R mají výše uvedený význam, a popřípadě se substituenty A , B a D obvyklými metodami přemění.
Způsob podle předloženého vynálezu je možno znázornit pomocí následujícího reakčního schéma :
Jako rozpouštědla jsou vhodná běžná rozpouštědla, která se za daných reakčních podmínek nemění. K těmto patří výhodně alkoholy, jako je například methylalkohol, ethylalkohol, propylalkohol nebo isopropylalkohol, ethery, jako je například diethylether, dioxan, tetrahydrofuran, glykoldimethylether nebo butylmethylether, nebo ketony, jako je například aceton nebo butanon, amidy, jako je například dimethylformamid nebo triamid kyseliny hexamethylfosforečné, nebo dimethylsulfoxid, acetonitril, ethylester kyseliny octové, halogenované uhlovodíky, jako je například methylenchlorid, chloroform nebo tetrachlormethan, nebo pyridin, pikolin nebo N-methylpiperidin. Rovněž tak je možno použít směsí uvedených rozpouštědel. Jako výhodný je možno uvést dimethylformamid.
Jako base jsou vhodné obvyklé anorganické nebo organické base. K těmto patří výhodně hydroxidy alkalických kovů, jako je například hydroxid sodný nebo hydroxid draselný, uhličitany alkalických kovů, jako je například uhličitan sodný nebo uhličitan draselný, alkoholáty alkalických kovů, jako je například ethanolát sodný, ethanolát draselný, methanolát sodný nebo methanolát draselný, organické aminy, jako je například triethylamin, pikolin nebo N-methylpiperidin, amidy, jako je například amid sodný nebo lithiumdiisopropylamid, nebo organokovové sloučeniny, jako je například butyllitnium nebo fenyllithium. Obzvláště výhodné jsou uhličitan sodný, uhličitan draselný a trimethylamin.
Base se používají v množství Ο,β mol až 5 mol , výhodně 0,7 mol až 2 mol , vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II .
Reakce_se všeobecně provádí při teplotě v roz mezí 0 až 150 °C , výhodně v rozmezí 20 až 110 °C.
Reakce se může provádět při normálním, zvýšenému nebo sníženém tlaku, například v rozmezí 0,05 až 0,5 MPa . Obvykle se pracuje za normálního tlaku.
Jako katalysátory jsou vhodné všeobecně halogenidy alkalických kovů, jako je například jodid sodný nebo jodid draselný, přičemž výhodný je jodid sodný.
Katalysátor se všeobecně používá v množství 0,05 až 1,0 mol , výhodně 0,1 až 0,5 mol, vztaženo na jeden mol sloučeniny obecného vzorce II.
Sloučeniny obecného vzorce II jsou známé, nebo se mohou pomocí známých metod vyrobit (viz například US 4 957 923 ; Farmaco, Ed. Sci. 42 (11) , 805 - 13 ; Eur. J. Med. Chem. 22 (β), 539 - 44 ; EP 252 005; EP 199 400 ; Eur. J. Med. Chem.-Chim. Ther. 20 (2), 117-20 ; Noův. J. Chim. 5 (3), +49-154) .
Rovněž tak sloučeniny obecného vzorce III jsou známé (viz například US 3 826 835 ; CAS, 1021 -25-6) .
Sloučeniny podle předloženého vynálezu se mohou použít jako účinné látky v léčivech. Látky podle vynálezu mají obzvláště vysokou afinitu k cerebrálním
5-hydroxy-tryptaminovým receptorům typu 5-HT^ . Také mají vysokou afinitu na dopaminové receptory typu ·
Látky podle předloženého vynálezu vykazují překvapivě výhodné účinky na centrální nervový systém a mohou se terapeuticky využít pro aplikaci na lidech a zvířatech.
Sloučeniny popsané v předloženém vynálezu tedy představují účinné látky pro potírání nemocí, které jsou vyznačené poruchami serotoninového a dopaminového systému, obzvláště při involvaci receptorů, které mají vysokou afinitu k 5-hydroxytryptaminu (5-HT^typ) a/nebo k dopaminu (D2~typ) . Jsou tedy proto vhodné k ošetření onemocnění centrálního nervového systému, jako jsou stavy strachu, napětí a depresí, centrálním,,nervovým systémem způsobované dysfunkce sexuality a poruchy spánku, jakož i k regulaci chorobných poruch příjmu potravy, poživatin a návykových látek. Dále jsou uvedené látky vhodné k odstranění kognitivního deficitu, pro zlepšení schopnosti učení a využívání paměti a k ošetření Alzenheimerovy nemoci. Také jsou vhodné pro potírání psychos (například schisophrenie, mánie) . Oproti známým neuroleptikům vykazují nepatrný potenciál vedlejších účinků.
Dále jsou tyto účinné látky vhodné také k modulování kardiovaskulárního systému. Zasahují také do regulace eerebrálního prokrvení a představují tedy cenné prostředky pro boj proti migréně.
Uvedené látky jsou vhodné pro profylaxi a potírání následků cerebrálních infarktových příhod (Apocplexia cerebri) , jako je mozková mrtvice a cerebrální ischemie. Kromě toho se mohou tyto sloučeniny použít pro ošetření akutních poškození mozku. Rovněž se mohou sloučeniny podle předloženého vynálezu použít pro ošetření bolestivých stavů.
··** · ·1 ‘ f ·/·
Afinita k 5-HT1-receptoru
V tabulce 1 je příkladně znázorněna vysoká afinita sloučenin podle předloženého vynálezu k 5-hydroxytryptamin-receptorům subtypu 1 . U uvedených hodnot se jedná o data, která byla zjištěna ze studií receptorové vazby s membránovými preparáty telecího hippocampu.
w - 3
Jako radioaktivně značený ligand se zde použije H-serotonin.
Tabulka 1
Sloučenina z příkladu
IC (nmol/1)
1/5
Afinita k 5-ΗΪ.^-receptoru (W. U. Dompert a kol., Naunyn-Schmiedeberg’s Arch. Pharmacol. /1985/, 328, 467-470) .
Při tomto testu se měří vazba ^H-ipsapironu na 5-HT.j -receptory v membránách telecího hippocampu. Bylo zjištěno, že sloučeniny podle předloženého vynálezu konkurují s radioligandy o vazbu a tuto potlačují. Výsledky jsou uvedeny v tabulce 2 .
í-.a*.W
Tabulka 2
Sloučenina z příkladu
IC (nmol/1)
Dopamin D2~receptorový test
Tento test se provádí podle metody známé z literatury (Imafuku J. /1987/, Brain Research 402 ; 331-338.)
Měří se zde vazba selektivního antagonista 3
D2~receptoru H-sulpiridu na membrány ze striata krys.
Sloučeniny, které se váží na dopamin-D--receptory, potlaZ3 . .
čují v závislosti na koncentraci vazbu H-sulpindu.
Z vytěsňovacích křivek se zjistí hodnoty ΙΟ^θ a z nich se vypočtou inhibiční konstanty Κχ .
Tabulka 3
Sloučenina z příkladu IC (nmol/1)
0,2
0,3
0,6
Do rozsahu předloženého vynálezu patří také
farmaceutické přípravky, které vedle inertních, netoxických a farmaceuticky vhodných pomocných a nosných látek obsahují jednu nebo několik sloučenin obecného vzorce I, nebo které z jedné nebo několika účinných látek vzorce
I sestávají, jakož i způsob výroby těchto přípravků.
Účinné látky obecného vzorce I mají být v těchto přípravcích v koncentracích 0,1 až 99,5 % hmotnostních, výhodně 0,5 až 95 % hmotnostních, vztaženo na celkovou směs.
Vedle účinných látek vzorce I mohou tyto farmaceutické přípravky obsahovat také jiné farmaceutické účinné látky.
Výše uvedené farmaceutické přípravky se mohou vyrobit běžnými způsoby podle známých metod, například s pomocnou nebo pomocnými látkami, nebo nosnou nebo nosnými látkami.
Všeobecně se ukázalo jako výhodné podávat účinnou látku nebo účinné látky vzorce I v celkovém množství asi 0,01 až asi 100 mg/kg , výhodně v celkovém množství asi 0,1 mg/kg až 5 mg/kg tělesné hmotnosti za 24 hodin, popřípadě ve formě několika jednotlivých dávek, k dosažení požadovaných výsledků.
Může být ale rovněž výhodné případně od uvedených množství ustoupit, a sice v závislosti na druhu a tělesné hmotnosti zpracovávaného objektu, na individuální snášenlivosti medikamentu, na typu a tíži onemocnění, na typu přípravku a aplikace, jakož i na době, popřípadě
- 18 intervalu, při kterém se podávání provádí.
V dále uvedených příkladech provedení jsou hodnoty R^ , pokud není uvedeno jinak, zjištovány pomocí chromatografie na tenké vrstvě na silikagelu (hliníková folie, silikagel 60 F 254 firmy E. Merck) . Zviditelnění skvrn substancí se provede pozorováním pod UV světlem a/nebo postříkáním 1% roztokem manganistanu draselného.
Mžiková chromatografie se provádí na silikagelu 60 , 0,040 - 0,064 mm firmy E. Merck (viz Still a kol., J. Org. Chem. 43, 2923, 1978 ; pro zjednodušené problémy dělení viz Aldrichimica Acta 1 8, 25, 1985). Eluce gradientem rozpouštědla značí : začíná se s čistou, nepolární.,komponentou směsi rozpouštědel, do které se ve vzrůstající míře přidává polární komponenta pohyblivé fáze, až se požadovaný produkt eluuje (DC-kontrola) .
U všech produktů se nakonec rozpouštědlooddestilovává při asi 0,1 Torr. Soli se při tomto tlaku ukládají přes noc nad hydroxidem draselným a/nebo nad oxidem fosforečným.
Příklady provedení vynálezu
Výchozí sloučeniny
Příklad I
2-hydroxvmethyl-8-methoxy-chroman
···»
ch2-oh
59,0 g (0,25 mol) ethylesteru kyseliny 8-methoxy-chroman-2-karboxylové se v 525 ml bezvodého tetrahydrofuranu přikape v průběhu jedné hodiny za míchání a při teplotě 20 °C k suspensi 9,5 g (0,25 mol) lithiumaluminiumhydridu v 525 ml bezvodého diethyletheru. Vsázka se míchá přes noc a potom se za chlazení postupně po kapkách přidá 9,5 ml vody, 9,5 ml 15% hydroxidu sodného a 28,4 ml vody. Organická fáze se dekantuje a odpaří, načež se zbytek dvakrát překrystalisuje z dichlormethanu a petroletheru.
Výtěžek : 38,0 g (87 %)
Teplota tání : 57 - 58 °C .
Příklad II (2R)-2-hydroxymethyl-chroman
O *rCH2-OH
K roztoku 22,1 g (0,124 mol) kyseliny (2R)-chroman-2-karboxylové (ee = 98,3 %) ve 210 ml bezvodého tetrahydrofuranu se pod argonovou atmosférou přikape v průběhu 30 minut při vnitřní teplotě 0 °C 164 ml 1 M roztoku boranu v tetrahydrofuranu. Chlazení se odstraní a reakční směs se dále míchá po dobu 4 hodin. Vnitřní teplota směsi během toho stoupne na 34 °C. Potom se přikape 46 ml směsi tetrahydrofuranu a vody (1:1) za chlazení ledem. Po přídavku 40,7 g bezvodého uhličitanu draselného a silném míchání se tetrahydrofuranový roztok dekantuje a zahustí se za vakua vodní vývěvy. Po krátkocestné destilaci se získá 18,8 g bezbarvého 2R-hydroxymethylchromanu o teplotě varu 77 - 78 °C/45 Pa .
ee >99 % .
Příklad III (2S)-2-hvdroxymethyl-chroman
Analogicky jako je popsáno v příkladě II se v názvu uvedená sloučenina vyrobí z kyseliny (2S)-2-chroman-2-karboxylové.
ee >99 %
teplota varu : 79 - 81 °C/15 Pa .
Příklad IV (2R)-2-tosyloxymethyl-chroman
Ke 12,8 g (0,78 mol) (2R)-2-hvdroxymethylchromanu (příklad II) v 50 ml bezvodého pyridinu se za míchání a chlazení ledem po částech přidá 15,63 g
4-toluensulfochloridu. Reakční směs se nechá stát přes noc a potom se vnese do ledové vody a extrahuje se diethyletherem. Etherová fáze se dvakrát promyje 5% ledovou kyselinou chlorovodíkovou a potom nasyceným roztokem chloridu sodného, vysuší se pomocí bezvodého síranu sodného a odpaří se za vakua vodní vývěvy. Získá se takto 22,4 g jednotného esteru 4-toluensulfonové kyseliny s 2R-2-hydroxymethy1-chromanem.
Rf = 0,6 (toluen/ethylacetát 3:1), olejovitá látka, /alfa/^ = 51,1 ° (c = 1, CHCl^) , teplota tání = 61,5 - 54,5 (z dichlormethanu/petroletheru) .
š
Příklad V (2S)-2-tosyloxymethyl-chroman i
*S
Analogicky jako je popsáno v příkladě IV se v názvu uvedená sloučenina vyrobí ze sloučeniny z příkladu III .
Rf = 0,6 (toluen/ethylacetát 3:1), olejovitá látka.
Příklad VI
S-methoxy-2-tosyloxymethyl-chroman
och3
Teplota tání : 115 - 117 °C (z dichlormethanu) .
Výrobní příklady
sBanašm^^aeasia»
Příklad 1
8-(chroman-2-yl-methyl) -1-fenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-on
Směs ze 31,8 g (0,1 mol) 2-tosyloxymethyl-chromanu, 7,1 g (0,07 mol) bezvodého uhličitanu sodného a 23,1 g (0,1 mol) l-fenyl-1,3,3-triazaspiro/4,5/dekan-4-onu ve 240 ml bezvodého dimethylformamidu (Dí-IF) se míchá po dobu β hodin při teplotě 110 °C a potom se vlije na 500 g ledu. Po extrakci ethylesterem kyseliny octové (5 x 100 ml) , promytí organického extraktu vodou, vysušení.t pomocí bezvodého síranu sodného a odpaření organické fáze za vakua vodní vývěvy se získá
65,7 g krystalického surového produktu, obsahujícího rozpouštědlo. Tento produkt se dvakrát překrystalisuje z ethylesteru kyseliny octové a získá se 20,5 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 192 - +93,5 °C .
Výtěžek : 55 % teorie.
Analogicky, jako je uvedeno v příkladě 1 , se vyrobí sloučeniny, uvedené v následující tabulce I
Tabulka I
Př. č. A
t.t. ee alfa(D) (°C) (%) ( )
-och3
H
H
R,S 169-172 S 170,5-172 >98 +56,0 (c=1,THP)
R 171-173 >98 -52,5 (c=1, THE)
Příklad 5
8-(chroman-2-yl-methyl)-1-feny1-1,3,3-triazaspiro(4,5)dekan-4-on (sůl kyseliny chlorovodíkové)
e·, ’. '
3,34 g (0,01 mol) 8-(chroman-2-yl-methyl)-1-fenyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)dekan-4-onu se rozpustí ve 100 ml diethyletheru za přídavku 20 ml dichlormethanu a za míchání a za chlazení ledem se smísí se 6,9 ml 1,45 n etherické kyseliny chlorovodíkové. Po dvou hodinách se vytvořená sraženina odsaje, promyje se diethyletherem a za vakua olejové vyvěvy se při teplotě 60 °C vysuší. Získá se takto 3,4 g v názvu uvedené sloučeniny o teplotě tání 238 - 240 °C .
Analogicky jako je uvedeno v příkladě 5 se získají sloučeniny popsané v následující tabulce II .

Claims (10)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Triazaspirodekanon-methylchromany obecného vzorce I ve kterém
    A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzor3 4 5 6 7 ce -NR R , -NR -L-R° nebo -OR ,
    28 přičemž
    3 4 5
    R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
    L značí skupinu -CO- nebo -S02R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou se.. i3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou , nebo
    A má výše uvedený význam
    lig.;', -» ;* ;W7”!’RJ*^7J3'r'rT^T7Fy’,!,^Ip'>irij7í57’'/’ cvj ?·<» w;vT','':r'T.vr7'' •φκ*’»·'»*:.·!’·’?
    - 29 B a D značí společně pětičlenný až sedmičlenný nasycený, parcielně nenasycený nebo aromatický karbocyklus nebo heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto mohou mít popřípadě až dvě karbonylové funkce v kruhu a mohou být popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo, nebo spirosubstituované zbytkem vzorce i
    přičemž m značí číslo 1 nebo 2 a
    1 2
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu,jnebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, , které jsou popřípadě až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, difluormethy lovou skupinou, difluormethoxyskupinou, i trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 3
    π τλ-77«γ 7.**,7 ’; Ač^? **· uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
  2. 2. Triazaspirodekanon-methylchromany podle nároku 1 obecného vzorce I , ve kterém
    A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxyskupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 6 uhlíkovými atomy,
    34 *5 65 nebo skupinu vzorce -NR R , -NR -L-R 7 nebo -OR , přičemž
  3. 3 4 5
    R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy
    L značí skupinu -CO- nebo -^2- ,
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 6 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo fenylovou skupinu, která je popřípadě
    substituovaná atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou, hydroxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, a
    značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až β uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná cyklopropylovou skupinou, cyklopenty lovou skupinou, cyklohexylovou skupinou nebo fenylovou skupinou, má výše uvedený význam a
    tvoří společně zbytek vzorce nebo
    a
    R a R jsou stejne nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až S uhlíkovými atomy, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě až dvakrát, stejně nebo různě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 · uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
    3. Triazaspirodekanon-methylchromany podle nároku 1 obecného vzorce I ve kterém
    A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom fluoru, atom chloru, atom bromu, kyanoskupinu, trifluormethylovou skupinu, trifluormethoxyskupinu nebo hydroxylovou skupinu, přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 4 uhlíkovými atomy nebo skupinu vzorce -IIP. RJ nebo -0R° , přičemž
    2 3
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy a
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cyklopropylovou skupinou nebofenylovou skupinou, nebo
    A má výše uvedený význam a
    B a D společně tvoří zbytek vzorce
    1 9
    R a R“ jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 4 uhlíkovými atomy, nebo fenylovou nebo benzylovou skupinu, které jsou popřípadě substituované atomem fluoru, atomem chloru, atomem bromu, hydroxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxy
    - 34 skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 4 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich soli.
  4. 4. Triazaspirodekanon-methylchromany podle nároku 1 pro potírání nemocí.
    :r *τκ ^#7wšwr.:>T.‘B'iT’F* -«c
    ΛΖ·.4--Λ^Ί·&Αί.ώ·ί.ϊ=·ϊ^’··<·ζ <1>
    ve kterém
    A, B a D jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, atom halogenu, kyanoskupinu, azidovou skupinu, nitroskupinu, difluormethylovou skupinu, trifluormethylovou skupinu, difluormethoxyskupinu, trifluormethoxyskupinu, hydroxylovou skupinu nebo karboxylovou skupinu, nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou, alkenylovou, acylovou nebo alkoxykarbonylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, nebo skupinu vzorce -NR3R4 , -NR5-L-R5 nebo -0R7 , přičemž 3 4
  5. 5
    R , R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinu nebo benzylovou skupinu,
    L značí skupinu -CO- nebo -S02~ ·
    R^ značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu s až 8 uhlíkovými atomy nebo benzylovou skupinu, nebo arylovou skupinu se 6 až 10 uhlíkovými atomy, která je popřípadě substituovaná atomem halogenu, hydroxyskupinou, nitroskupinou, kyanoskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxylovou skupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy a
    R značí přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkenylovou skupinu se vždy až 8 uhlíkovými atomy, které jsou popřípadě substituované cykloalkylovou skupinou seíz3 až 6 uhlíkovými atomy nebo fenylovou skupinou , nebo
    A má výše uvedený význam a
    3 a D značí společně pětičlenný až sedmičlenný nasycený, parcielně nenasycený nebo aromatický -karbocyklus nebo heterocyklus s až 2 heteroatomy ze skupiny zahrnující síru, dusík a kyslík, přičemž tyto mohou mít popřípadě až dvě karbonylové funkce v kruhu a mohou být popřípadě až dvakrát stejně nebo různě substituované
    přímou nebo rozvětvenou alkylovou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 6 uhlíkovými atomy, hydroxyskupinou, cykloalkylovou skupinou se 3 až 6 uhlíkovými atomy, fenylovou skupinou, atomem halogenu, kyanoskupinou, nitroskupinou nebo, nebo spirosubstituované zbytkem vzorce přičemž j
    m značí číslo 1 nebo 2 a
    1 2
    R a R jsou stejné nebo různé a značí vodíkový atom, přímou nebo rozvětvenou alkylovou skupinu, -nebo fenylovou nebo benzylovou ’ skupinu, , které jsou popřípadě až třikrát, stejně nebo různě substituované atomem halogenu, hydroxyskupinou, kyanoskupinou, difluormethylovou skupinou, difluormethoxyskupinou, trifluormethylovou skupinou, trifluormethoxyskupinou nebo přímou nebo rozvětvenou alkylo- * j vou nebo alkoxylovou skupinou se vždy až 8 uhlíkovými atomy, popřípadě v isomerní formě, jakož i jejich solí , i
    vyznačující se tím, že se nechá reagovat sloučenina obecného vzorce II
    ve kterém
    A, B a D mají výše uvedený význam a
    X značí hydroxyskupinu nebo typickou odštěpitelnou skupinu, jako je tosyloxyskupina, mesyloxyskupina, atom chloru nebo atom bromu, v inertním rozpouštědle, za přítomnosti base a popřípadě katalysátoru, se sloučeninou obecného vzorce III ve kterém
    1 2
    R a R mají výše uvedený význam,
    38a a popřípadě se substituenty A , B a D obvyklými metodami přemění.
  6. 6. Způsob podle nároku 5 , vyznačující se t í m , že so pracuje při teplotě v rozmezí 0 až 150 °C .
  7. 7. Léčivo obsahující alespoň jeden triazaspirodekanon-methylchroman podle nároku 1 .
  8. 8. Léčivo podle nároku 7 , pro ošetření onemocnění, která se vyznačují poruchami serotoninového a dopaminového systému.
  9. 9. Použití triazaspirodekanon-methylchromanů podle nároku 1 pro výrobu léčiv.
  10. 10. Způsob výroby léčiv podle nároku 7 , vyznačující se tím, že se triazaspirodekanon-methylchromany převedou popřípadě za pomoci běžných pomocných a nosných látek na vhodnou aplikační formu.
CS923224A 1991-10-28 1992-10-26 Triazaspirodecanone-methyl chromans CZ322492A3 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE4135473A DE4135473A1 (de) 1991-10-28 1991-10-28 Triazaspirodecanon-methylchromane

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ322492A3 true CZ322492A3 (en) 1993-07-14

Family

ID=6443565

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS923224A CZ322492A3 (en) 1991-10-28 1992-10-26 Triazaspirodecanone-methyl chromans

Country Status (19)

Country Link
US (1) US6060482A (cs)
EP (1) EP0539803B1 (cs)
JP (1) JP3257708B2 (cs)
KR (1) KR930007945A (cs)
AT (1) ATE175414T1 (cs)
AU (1) AU650792B2 (cs)
CA (1) CA2081256A1 (cs)
CZ (1) CZ322492A3 (cs)
DE (2) DE4135473A1 (cs)
DK (1) DK0539803T3 (cs)
ES (1) ES2125879T3 (cs)
FI (1) FI924848A (cs)
GR (1) GR3029450T3 (cs)
HU (1) HUT64068A (cs)
IL (1) IL103546A0 (cs)
MX (1) MX9205869A (cs)
NO (1) NO923974L (cs)
TW (1) TW208010B (cs)
ZA (1) ZA928290B (cs)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE19522088A1 (de) * 1995-06-19 1997-01-02 Bayer Ag Benzisothiazolyl-substituierte Aminomethylchromane
CA2226058C (en) * 1997-01-30 2008-01-29 F. Hoffmann-La Roche Ag 8-substituted-1,3,8-triaza-spiro[4.5]decan-4-one derivatives
DE60033071T2 (de) * 1999-12-06 2007-08-23 Euro-Celtique S.A. Triazospiroverbindungen mit nociceptin-rezeptoraffinität
US20050014818A1 (en) * 2001-11-09 2005-01-20 Masaru Mitsuda Process for producing optically active chroman derivative and intermediate
US6995168B2 (en) * 2002-05-31 2006-02-07 Euro-Celtique S.A. Triazaspiro compounds useful for treating or preventing pain
EA009369B1 (ru) * 2002-09-09 2007-12-28 Янссен Фармацевтика, Н.В. Производные гидроксизамещенного 1,3,8-триазинспиро[4,5]декан-4-она, полезные для лечения расстройств, опосредованных orl-рецептором
WO2005036104A1 (en) * 2003-10-16 2005-04-21 Collier William R Fluid level detector and alarm apparatus
US20060178390A1 (en) * 2004-08-02 2006-08-10 Alfonzo Jordan 1,3,8-Triazaspiro[4,5]decan-4-one derivatives useful for the treatment of ORL-1 receptor mediated disorders
EA200970517A1 (ru) * 2006-11-28 2009-12-30 Янссен Фармацевтика Н.В. Соли 3-(3-амино-2-(r)-гидроксипропил)-1-(4-фторфенил)-8-(8-метилнафталин-1-илметил)-1,3,8-триазаспиро[4,5]декан-4-она
MX2009011006A (es) * 2007-04-09 2009-11-02 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 1,3,8-trisustituido-1,3,8-triaza-espiro[4.5]decano-4- ona como ligandos del receptor de orl-1 para el tratamiento de ansiedad y depresion.

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3826835A (en) * 1971-01-08 1974-07-30 Ciba Geigy Corp 8-benzofurylmethyl-1,3,8-triazaspiro(4,5)decanes as neuroleptics
US4749702A (en) * 1985-04-15 1988-06-07 Janssen Pharmaceutica N. V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4689330A (en) * 1985-04-15 1987-08-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4826848A (en) * 1985-04-15 1989-05-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Antidepressive substituted N-[(4-piperidinyl)alkyl] bicyclic condensed oxazol- and thiazolamines
US4957928A (en) * 1986-06-26 1990-09-18 Ciba-Geigy Corporation Hydrogenated 1-benzooxacycloalkylpyridinecarboxylic acid compounds
DE3901814A1 (de) * 1988-07-28 1990-02-01 Bayer Ag Substituierte aminomethylzetraline sowie ihre heterocyclischen analoga
DE3831888A1 (de) * 1988-09-20 1990-03-29 Troponwerke Gmbh & Co Kg Arzneimittel zur behandlung von apoplexia cerebri
DE4039631A1 (de) * 1990-12-12 1992-06-17 Troponwerke Gmbh & Co Kg Neuroprotektive kombination

Also Published As

Publication number Publication date
GR3029450T3 (en) 1999-05-28
JPH05222040A (ja) 1993-08-31
NO923974L (no) 1993-04-29
ATE175414T1 (de) 1999-01-15
MX9205869A (es) 1993-04-01
NO923974D0 (no) 1992-10-13
TW208010B (cs) 1993-06-21
US6060482A (en) 2000-05-09
DK0539803T3 (da) 1999-08-30
CA2081256A1 (en) 1993-04-29
EP0539803A1 (de) 1993-05-05
DE59209607D1 (de) 1999-02-18
FI924848A0 (fi) 1992-10-26
HU9203382D0 (en) 1993-01-28
ES2125879T3 (es) 1999-03-16
JP3257708B2 (ja) 2002-02-18
DE4135473A1 (de) 1993-04-29
ZA928290B (en) 1993-05-04
AU2626592A (en) 1993-04-29
KR930007945A (ko) 1993-05-20
HUT64068A (en) 1993-11-29
FI924848A (fi) 1993-04-29
AU650792B2 (en) 1994-06-30
EP0539803B1 (de) 1999-01-07
IL103546A0 (en) 1993-03-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ283680B6 (cs) Nové azaheterocyklylmethyl-chromany
JP6494624B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての置換された４，５，６，７−テトラヒドロピラゾロ［１，５−ａ］ピラジン誘導体
US4954504A (en) N9 -cyclopentyl-substituted adenine derivatives having adenosine-2 receptor stimulating activity
AU2007292155B2 (en) Imidazole derivative
EP2963027B1 (en) Tricyclic compound and use thereof
KR20210143803A (ko) Tead 전사인자의 신규한 소분자 저해제
CZ322592A3 (en) 2-aminomethyl-chromans
CN113429387B (zh) 一种苯并[b]硒吩类STING调控剂、其制备方法及用途
CN109422737B (zh) 咪唑酮类雄激素受体拮抗剂、其制备方法和用途
CZ322492A3 (en) Triazaspirodecanone-methyl chromans
AU2009323287A2 (en) Quinolone compound and pharmaceutical composition
AU2005251948A1 (en) Novel tetracyclic tetrahydrofuran derivatives
RU2162470C2 (ru) 2,7-замещенные производные октагидропирроло[1,2-а]пиразина, способ лечения, фармацевтическая композиция, промежуточные соединения
CZ361292A3 (en) Piperidylmethyl substituted derivatives of chroman
HUT54151A (en) Process fopr producing new (r)-(-)-3-quinuclidinone derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
AU2018361566B2 (en) New analogs as androgen receptor and glucocorticoid receptor modulators
AU749097B2 (en) Carboxyl substituted chroman derivatives useful as beta 3 adrenoreceptor agonists
EP2297089B1 (en) Benzocycloheptane and benzoxepine derivatives
KR102346187B1 (ko) 디히드로퓨란 유도체 및 이의 합성 방법
CA2868508A1 (en) Schweinfurthin analogues
JP2005239611A (ja) ピラゾロピリミジン誘導体およびその用途
CZ177892A3 (en) AMINOMETHYL SUBSTITUTED 2,3-DIHYDROPYRAN(2,3-b)PYRIDINES, PROCESS OF THEIR PREPARATION AND THEIR USE IN MEDICAMENTS
US6331549B1 (en) 1-aminoethylquinoline derivatives for treating urinary incontinence
KR20080108129A (ko) 크로메인 유도체
AU687414B2 (en) Piperidinyl substituted methanoanthracenes as D1/D2-antagonists and 5HT2-serotanin-antagonists