CZ310695A3 - The use of at least one acetal of podophyllotixin-{beta}-d-glucopyranoside or 4-demethylpodophyllotoxin-{beta}-d-glucopyranoside for preparing pharmaceutical compositions or prophylaxis of amyloidose states - Google Patents
The use of at least one acetal of podophyllotixin-{beta}-d-glucopyranoside or 4-demethylpodophyllotoxin-{beta}-d-glucopyranoside for preparing pharmaceutical compositions or prophylaxis of amyloidose states Download PDFInfo
- Publication number
- CZ310695A3 CZ310695A3 CZ953106A CZ310695A CZ310695A3 CZ 310695 A3 CZ310695 A3 CZ 310695A3 CZ 953106 A CZ953106 A CZ 953106A CZ 310695 A CZ310695 A CZ 310695A CZ 310695 A3 CZ310695 A3 CZ 310695A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- glucopyranoside
- beta
- demethylpodophyllotoxin
- prophylaxis
- pharmaceutical compositions
- Prior art date
Links
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 title claims abstract description 19
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 title claims abstract description 7
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims description 3
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 title description 2
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 14
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 claims abstract description 9
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 5
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 4
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 206010039811 Secondary amyloidosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000005314 Multi-Infarct Dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 2
- 201000004810 Vascular dementia Diseases 0.000 claims description 2
- SASVNKPCTLROPQ-NZYDNVMFSA-N [(5r,5ar,8ar,9r)-8-oxo-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-5-yl] acetate Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](OC(C)=O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 SASVNKPCTLROPQ-NZYDNVMFSA-N 0.000 claims 1
- SASVNKPCTLROPQ-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxinyl acetate Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(OC(C)=O)C3C2C(OC3)=O)=C1 SASVNKPCTLROPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 16
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 8
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N mitopodozide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(=O)NNCC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N 0.000 description 7
- 229950010088 mitopodozide Drugs 0.000 description 7
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 6
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 5
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 description 4
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 3
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 2
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 2
- 229940125714 antidiarrheal agent Drugs 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 2
- 201000003068 rheumatic fever Diseases 0.000 description 2
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- 206010002025 Amyloidosis senile Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 208000027932 Collagen disease Diseases 0.000 description 1
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 208000025747 Rheumatic disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000026062 Tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 229940045696 antineoplastic drug podophyllotoxin derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 125000000649 benzylidene group Chemical group [H]C(=[*])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 238000001493 electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 1
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- -1 lignan glycosides Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 231100000067 mild irritant Toxicity 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 231100000219 mutagenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003505 mutagenic effect Effects 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 1
- 239000003600 podophyllotoxin derivative Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000979 retarding effect Effects 0.000 description 1
- 230000000552 rheumatic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001541 thymus gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000008733 trauma Effects 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
- 150000008505 β-D-glucopyranosides Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Description
Použití nejméně jednoho acétsTu podophylPotoífřnglukopyranosidu nebo 4*-demethylpodophyllotoxin-^3-Dglukopyrqnosidu k přípravě farmaceutických komposic pro léčení či profylaxi stavů amyloidosy.
Oblast technik?;
Tento vynález se týká použití některých lignanových derivátů pro přípravu farmaceutických komposic· k léčbě některých onemocnění.
Dosavadní stav techniky
Amyloidosa je obecný název pro takové stavy onemocnění, kdy je amyloid přítomný v hostiteli a to systematicky nebo místně, Amyloidní tkáně jsou charakterizovány obsahem amyloidu, což je ohecný název pro chemicky heterogenní látku s určitými charakteristickými vlast no sibmi. Je známo, že obecným rysem amyloidu jsou specifické sekundární a terciární struktury, kdy jsou malé proteiny (mol.hmotnost od 3000 do asi 30000 Daltonů) spojeny dohromady vzájemně vodíkovými můstky’ a tvoří tzv. β -destičky, z nichž vznikají tenké fibrily. Tyto fibrily, které mají průněr gsi 7,5 nanometrů a jsou pozorovatelné pouze elektronovým mikroskopem, představují hlavní púdíl veškeré amyloidní látky. Určitý počet různých proteinů se vyznačuje vlastností tvořit tímto způsobem fibrily, ale pouze jeden jediný protein buduje fibrily se zvláštním skládáním. Proteinové fibrily představují jádro amyloidní látky se zvláštními charakteristickými vlastnostmi, jako je vzdorování enzymovému degradování a i jiným degradacím, a dále pak zbarvování, což je v praxi důležité. V amylodní látce jako celku jsou ještě další složky.
Amyloidní fibrily se tvoří v místě vnesení. Zatím známo není, zda se fibrily tvoří extracelulárně nebo intracelulárnw. Proteiny, tvořící část fibril, se mohou synthetizovat v buňkách v místě vnesení (lokální amyloidosa) nebo v jiných místech, jako jsou játra či kostní brzlík a odtud mohou
-Ρbyr přepraveny bo místa vnesení plasmou (svstemická amyloidosa) o
Je znám určitý počet různých typů amyloidů v závislosti na typu proteinu, tvořícího fibrily0 Avšak všechny typy amyloidů jsou pokládány ss pathologické anikdy nebyly dosud zjištěny normálně se vyskytující amyloidní fibrily. Důsledkem toho je závěr, že všechny amyloidy jsou vyjádřením abnormální tvorby fibril. Dosud není známo, proč se amyloidní fibrily nedegrsdují, ale místo toho jsou progresivně dále vnášeny. Jedním z vysvětlení mohou být silné intermolekulární vazby fibril, a také ochranné zaštítění pomocí proteoglykanůo Lze ještě poznamenat, že působením amyloidů zřídka kdy dochází k zánětlivé reakci.
Pathologická důležitost amyloidní látky záleží z velké míry v prostoru, který tato látka zaujme v souvislosti s následnou atrofií okolní tkáně. Amyloid, který se nanáší mezi buňky a mezi skupiny buněk a krevního oběhu, znemožňuje pravděpodobně přepravu výživných látek i dalších. Membrány buněk mohou být poškozeny vniknutím fibril. Dále pak se zdá, že amyloidní látka ovlivňuje bazální membránu, při nejmenším glomerul, takže filtrační účinnost se tím sníží.
Amyloidosa byla pozorována v souvislosti s určitým počtem onemocnění, jako jsou určité mentální nesnáze, neurologická onemocnění a kolagenosao Mezi různé typy mentálních onemocnění v této souvislosti lze uvést Alzheinerovu nemoc, senilní dementii a multi-infarktní dementii, a mezi neurologickými onemocněními lze uvést násobnou sklerosu a traumata hlavy. Jako příklad kolleganosy lze uvést reumatickou arthritidu. Bylo zjištěno, že amyloidy se jeví jako primární (3-A1) a sekundární (S-AA) fenomen navíc k hlavní diagnóze senilního systému amyloidosy (3-TTR) a dalších nemocí. Sekvence aminokyselin v amyloidů se může měnit v závislosti na primárním onemocnění.
-3Avšak je třeba poznamenat, .že reumatická afthritida není vžd_.y v souvislosti s výskytem amyloidu. Na druhé straně byl někdy amyloid zjištěn jako prvý sympton dalších nesnází, než je revmatická arthritis, jako je lebeční trauma, myelom nebo Alzheimerova nemoco
Podstata tohoto vynálezu
Vynález se týká použití některých lignanfavých derivátů k přípravě farmaceutických kompozic pro léčbu některých onemocnění. Přesněji řečeno týká se vynález použití některých acetalů podophyllotoxin-/3-D-glukopyranosidu a 4z-demethylpodophyllotoxin-ýb-D-glukopyranosidu pro přípravu farmaceutických kompozic k léčbě či profylaxi amyloidosových stavů. Dále pak se vynález týká způsobu léčení nemocného, napadeného stavem amyloidosy.
S překvapením bylo nyní zjištěno, že některé lignanové deriváty se vyznačují vlastností potlačovat tvorbu amyloidu podáváním napadenému stavem amyloidosy, aniž by docházelo k vážnějším postranním jevům spojeným s dřívějšími kompozicemi k tomuto účelu. Uvedenými deriváty jsou acetaly podophyllotoxin-p-D-glukopyranosidu a 4 '-denethylpodophyllotosin-^ -D-glukopyranosidu obecného vzorce
CH-R
H 0 i > C — C i i i
—σι
H i
CH,
H HO H i
R
-4kde R znamená skupinu hydroxylovou nebo methoxylovou a R'znamená alkylovou, arylovou nebo heterocyklickou skupinu.
Takové sloučeniny jsou již z literatury známé, viz Árzneimittelforschung 11, 459 (1951) a Britský patentový spis 823 068.
Takže tento vynález se týká použití acetálů podophyllotoxin- .(^-D-glukopyranosidu a 4 '-demethylpodophyllotoxin- -Dglukopyranosidu právě uvedeného obecného vzorce, nadále (I) kde R znamená hydroxylovou či nethoxylovou skupinu a R'znamená alkylovou, arylovou skupinu či heterocyklický zbytek, a to k přípravě farmaceutických kompozic pro léčbu či profylaxi amyloidosových stavůo
Vynález se dále týká způsobil léčení postiženého stavem amyloidosy, který záifcěží v podávání postiženému iičinného množství nejméně jednoho acetálu podophyllotoxin-^-D-glukopyranosidu nebo 4 '-demethylpodophyllotoxin-ý^ -D-glukopyranosidu zde již uvedeného obecného vzorce, označeného I, kde R znamená skupinu hydroxylovou nebo methoxylovou a R' znamená skupinu alkylovou, arylovou nebo heterocyklický zbytek. Postiženým v tom kterém případě je obvykle savec, nejobvykleji osoba lidskáo
V uvedeném obecném vzorce I znamená R' s výhodou skupinu methylovou, fenylovou nebo thenylovou.
Sloučeniny, zahrnuté do rozsahu výše uvedeného obecného vzorce I se mohou použít jednotlivě jako látky čisté, nebo ve směsi více takových sloučenin.
Acetály ve smyslu obecného vzorce I lze připravit postupem, jak je to popsáno v Britském patentovém spise 623 Εβ8 reakcí podofylotoxin-y3-B-hiukopyranosidu nebo 4 -denethylpodofyllotoxin-^9-D-glukopyeanosidu s vhodným aldehydem za přítomnosti Lev/is-ovy kyseliny, například bezvodého chloridu zinečnatého. Místo aldehydu se může použít odpovídající dialkylacetal, jak je to popisování v J.of Med.Chem. 14, 937 (1971) pro obdobné sloučeniny epipodophyllotoxinové serie.
-5Surová snes modifikovaných glykosidů lignanů, mezi nimi podophyilotoxin-ájž-O-benzyliden-p^-D-glukopyranosidu a 4 -demethylpodophyllotoxin-4,6-0-benzyliden-p-D-glukopyranosidu, je známa pod označením Proresid a používá se v lékařatví od r,1950o Nevíc k těmto dvěma glykosidům obsahuje uvedená směs určitý počet jiných lignanových derivátů., flavonů a flavonolů a některé z .těchto složek jsou známé silnou mutagenní účinností. Přesné složení Proresidu může kolísat v širokém rozmezío
Původně se Proresid používal jako antitumorové činidlo, ale později bylo zjištěno, že jeho antitumorový účinek je velmi omezený ve srovnání s jinými cytostatiky a s používáním uvedené látko: v tomto směru se přestalo. Později bylo zjištěno, že Proresid” se dá použít při léčení reumatoidní arthritidy a to s dobrými výsledky, jakož i se středními mírnými výsledky při léčbě některých případů sekundární amyloidosy, viz m.Ahlmen a spol., Clinical F.heumatology 1987, č.l, 27_28.
Bylo však zjištěno, že použití Proresidu v tepapii amyloidosy je spojeno s velmi silnými postranními účinky, hlavně v gastrointestinálním traktu. A tyto postranní účinky znemožňují podávání tohoto léku v dostatečně vysokých dávkách, jak jsou nutné k vhodnému therapeutickému ucinku. Postran ní účinky, hlavně průjmy, byly tak výžné a to navzdory podávání protiprůjmových látek v téže době, že často bylo třeba léčení přerušit.
Při použití čistých sloučenin obecného vzorce I se však drasticky sníží náhodnost nežádoucích účinků postranního rázu. Takže při studii s Proresidem 11 pacientů z 15ti léčených za současného podávání protiprůjmových látek vážně trpělo těžkými gastrointestinálními svízelemi,, Když pak táž skupina pacientů byla převedena na směs čistého podophyllotoxin-4,6-C— benzyliden--D-glukopyranosidu a 4 '-demethylpodophyllotoxin-4,6-0-bensyliden- ^-O-glukopyranosičů, bylo třeba pouze v případe dvou pacientu podávat protiprůjmový prostředek. 2 toho je jasně patrné, še u sloučenin podle tohoto vynálezu je výskyt nežádoucích gastrointestinálních účinků podstatně nižší. ííohou se tedy podávat ve vyšších množstvích k dosažení potřebného léčebného učinku, sniž by se zvýšilo riziko nežádoucích vedlejších účinků.
Toto velmi patrné zlepšení při výskytu nežádoucích vedlejších účinků je zcela neočekávané a nebylo ho lze dle předchozích výsledků vůbec očekávat. Odborníkům na tomto useku je velmi dobře znáno, že se podophyllotoxin vyznačuje velmisilnými dráždivými účinky a ten se projevuje zvláště v gsstro intestinálním traktu. I-ělo se za to, že tyto účinky jsou vlastní všem podophyllotoxinovým derivátům a nebylo možno předvídat, že odstranění některých menších složek ze směsi Proresidu” povede ke specifickým počopbyllotoxinovým derivátům s velmi malými a přijatelnými postranními účinky za zachování jejich plné therapeutick- hodnoty.
Jako další výhodu sloučenin podle tohoto vynálezu lze uvést tu skutečnost, že sloučeniny je možno použít k přesněji předurčenému a bezpečnému účinku, protože to jsou čisté :obře definované sloučeniny, ha rozdíl od tohoto tvrzení je ;oresid” nedobře definovaná směs se složením,jež se dosti podstatně mění, jak to konečně bylo uvedeno výše. Sloučeniny podle tohoto vynálezu lze získat v čistotě nad 99%. To samozřejmě podstatně usnadňuje použití předmětných sloučenin v lékařství k dosažení předpokládaných výsledků.
Bylo robněž zjištěno, že výše zmíněná kombinace benzylidenových derivátů podophyllotoxinglukosidů m_ toxicitu hodnoty PD^q od 3000 do 5000mg/kg per os, zatím co toxicita Pro residu m hodnotu LB,-q per os 550-650 mg/kg. A to je další výhoda sloučenin podle tohoto vynálezu.
O těchto sloučeninách bylo již dříve známo, že mají další farmakodynsmické účinky,» Potlačují tedy aktivitu lymfatických S- e T-buněk (smrtících buněk, killer cells”) a mohou se tedy použít při imunitních protireakcích. Inhibují také buněčné dělení, zvláště v metafázi v fůsledku vlivu mikrotubulinu.
Podle tohoto vynálezu se předmětná sloučeniny upravují do vhodných farmaceutických přípravků a kompozic. Ty obsahují obvykle nosiče, excipientia a další pomocné látkx, jak se tyto obvykle používají při přípravě a úpravě kompozic.
Ty lze upravovat do formy vhodné pro podávání enterální, orální, parenterální nebo topické a mohou být ve formě pevné, jako tablety, prášky, tvrdé nebo měkké ampule či kapsle, čípky či vaginální vložky, mohou být ve více či méně polokapelné formě, jako jsou masti, gely nebo krémy, nebo ve formě kapalné, jako jsou roztoky, emulse nebo suspenze. Mohou obsahovat také další běžné přísady a rovněž i další therapeuticky ú ;inné látky. Je v kompetenci pracovníka, obeznámeného ne tomto úseku připravit vhodnou kompozici, je-li dán způsob podávání a další k tomu nutné poámínkyo
Dávku může stanovit obeznámený pracovník, vezme-li v úvahu takové faktory, jak je typ a závažnost choroby, způsob podávání, věk, stav pacienta atdo Jak bylo zjištěno, leží vhodná dávka v rozmezí od asi 0,1 do asi 20 mg na kg tělesné hmotnosti a den.
Jak to zde již bylo uvedeno, definované sloučeniny se používají ve farmaceutických přípravcích při léčení či profylaxi stavů amyloidosy0 Tyto stavy mohou být ve spojitosti s dále uvedenými skupinami:
1. Mentální nemoci či onemocnění, jako je Alzheimerova nemoc, senilní áementie a nulti-infarktní dementie . Neurologické potíže, jako je násobná skleróza
-83o Kolagenosy a tkáňová onemocnění, jako je rheumatická arthritida,
Sloučeniny podle tohoto vynáůezu byly podrobeny velmi rozsáhlému průzkumu z hlediska farmakologického, toxikologie kého a klinického se zřetelem zjistit jejich therapeutické vlastnostio Některé výsledky tohoto sledování jsou zde dále popsány0
Farmakódynamika v lidských lymfocytech
4,6-O-Benzylidenové deriváty podofylotoxin- p-D-glukopyranosidu a 4 -demethylpodophyllotoxin-^p-D-glukopyranosidu podle tohoto vynálezu byly testovány in vitro na čtyřech lidských lymfoblastických buněčných linkách. Koncentrace byly zvoleny tak, abý odpovídaly klinickým podmínkám,, Deriváty blokovaly buňky hlavně v Gg-fázi buněčného cyklu.
Menší zpozňování bylo rovněž pozorováno a fázích S a M. Ve srovnání se dvěma dalšími metafázovými blokujícími látkami, podophyllotoxinem a taxolem se vyznačují tyto naše deriváty jiným typem a to v závislosti na dávce a času retardačního buněčného cyklu.
Při vlastní studii byli pacienti ošetřování po dobu mezi 29 a 132 týdny při diagnose sekundární amyloidosa Reumaconem, což je hmotnostně směs 10 : 1 potophyllotoxin-4,6-O-benzyliden- ^>_D-glukopyranosidu a 4 '-demethylpodophyllotoxin-4,O-0-bensyliden-^p-D-glukopyranosidu. Vyčistění ledvin, uvolnění proteinu a ktevní kreatinin byly stanové ny před léčením a po jejím skončení. Výsledky jsou shrnuty v následující tabulce:
| Pacient č. | Perioda Renální | U-Protein | -kreatinin | |||
| léčení čirost | g/24 | hod | T | II | ||
| týdnů ml/min | ||||||
| I II | I | II | ||||
| 1 | 96 | 96 102 | 0,13 | 0,06 | 61 | 60 |
| 2 | 60 | 72 114 | 0,1 | 0,05 | 73 | 63 |
| 3 | 48 | 108 120 | 0,15 | ς 0,01 | 41 | 40 |
| 4 | 60 | 114 78 | 0,11 | 0,05 | 85 | 76 |
| 5 | 132 | 44 64,8 | 0,2 | 0,14 | 101 | 117 |
| 6 | 132 | 130 177 | 2,35 | 0,36 | 42 | 53 |
| 7 | 29 | 71 82 | 0,4 | 1,11 | 63 | 59 |
| Ozna | cení ”1” | znamená původní hodnotu | , oznsč | ení II | ||
| hodnotu po | provedené léčbě0 | |||||
| Při | úspěšné léčbě se má renální čirost zvýšit, uvolnění | |||||
| proteinů m | á klesnout a má se dos. | áhnout redukce krevního | krea- | |||
| tininu. Ja | k je to patrné, u šest: | 1 za sedmi | pacientů se | renální | ||
| čirost zvýšila, paí | :rným způsobem | kleslo uvoln-.ní | proteinů. | |||
| Kreatininové hodnoty jsou poněku· | J nejisté, | což je | č á s 19 | \x v cne |
ovlivněno přijímanou potravou.
Dále pak bylo zjištěno, že Reumacon inhibuje mitogenně indukovanou lynfocytovou proliferaci a imunoglobulinovou synthesu v závislosti dávky na času, což je vlastnost, kterou lze využít ke stanovení vhodné therapeutické dávky.
/ jUDr.Petr advokát
SPOLEČNÁ ADVOKÁTNÍ XaNCELaP VŠETEČKA A PARTNEŘI Hálkova 2 ! 20 00 Prahc '
-11kdy řečená komposice obsahuje 0,1 až 30 mg uvedeného ace talu na kg tělesné hmotnosti a den.
/1
JUDr.Pétr advokát /
ÍPOLEČNA ADVOKÁT^ KaNCELAR všetečka a partneři i Hálkova 2 ζλ' i20 00 Praha 2
Claims (4)
- PATENTOVÍ NÁROKY lo Použití nejméně jednoho acetalu podophyllotoxin- ,6-D-glukopyranosidu nebo 4'-denethylpodophyllotoxin-f^-D-glukopyranosidu obecného vzorce IGH-R 'OH H 0 0 0 tliliG—CHg χ\ (I) kde R znamená hydroxylovou nebo methoxylovou skupinu a R ' znamená skupinu alkylovou, arylovou nebo heterocyklický zbytek k přípravě farmaceutických kompozic pro léčbu či profylaxi stavů sekundární amyloidosy.
- 2. Použití acetalů podle nároku 1 v případech, kdy stav amyloidosy je ve spojitosti s mentálním onemocněnímo
- 3 o Použití acetalů podle nároku 2 v případech, kdy mentálním onemocněním je Alzheimerova nemoc, senilní dementie nebo multiinfarktní dementie.
- 4o Použití acetalů podle jednoho z nároků 1-3,
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939301831A SE9301831D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Pharmaceutical compositions |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ310695A3 true CZ310695A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ285590B6 CZ285590B6 (cs) | 1999-09-15 |
Family
ID=20390089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ953106A CZ285590B6 (cs) | 1993-05-28 | 1994-05-25 | Použití nejméně jednoho acetalu podophyllotoxin-ß-D-glukopyranosidu nebo 4´-demethylpodophyllotoxin-ß-D-glukopyranosidu k přípravě farmaceutických kompozic pro léčení či profylaxi stavů amyloidosy |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637571A (cs) |
| EP (1) | EP0700296A1 (cs) |
| JP (1) | JPH09505270A (cs) |
| CN (1) | CN1126947A (cs) |
| AU (1) | AU694431B2 (cs) |
| BR (1) | BR9406655A (cs) |
| CA (1) | CA2163887A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ285590B6 (cs) |
| HU (1) | HUT73812A (cs) |
| NO (1) | NO308883B1 (cs) |
| RU (1) | RU2148407C1 (cs) |
| SE (1) | SE9301831D0 (cs) |
| SK (1) | SK280005B6 (cs) |
| UA (1) | UA41367C2 (cs) |
| WO (1) | WO1994027614A1 (cs) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4677496A (en) * | 1995-02-21 | 1996-09-11 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Use of helioxanthin as an enhancer of cell differentiation inducing factors |
| US6001331A (en) * | 1996-01-24 | 1999-12-14 | Warner-Lambert Company | Method of imaging amyloid deposits |
| KR100416120B1 (ko) * | 1997-11-15 | 2004-05-07 | 동화약품공업주식회사 | 천연물로부터 분리한 신규 리그난계통의 항종양 물질 |
| CU20130027A7 (es) | 2013-02-28 | 2014-10-30 | Ct De Neurociencias De Cuba | Chaperoninas químicas como nuevos moduladores moleculares de la beta agregación proteica presente en las enfermedades conformacionales |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB823068A (en) * | 1955-05-13 | 1959-11-04 | Sandoz Ltd | Condensation products from glucosides |
| DE3584370D1 (de) * | 1984-12-28 | 1991-11-14 | Conpharm Ab | Verwendung von podophyllotoxin und dessen derivaten. |
-
1993
- 1993-05-28 SE SE19939301831A patent/SE9301831D0/xx unknown
-
1994
- 1994-05-25 AU AU69398/94A patent/AU694431B2/en not_active Ceased
- 1994-05-25 HU HU9503351A patent/HUT73812A/hu unknown
- 1994-05-25 US US08/553,423 patent/US5637571A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 EP EP94917855A patent/EP0700296A1/en not_active Withdrawn
- 1994-05-25 SK SK1464-95A patent/SK280005B6/sk unknown
- 1994-05-25 WO PCT/SE1994/000493 patent/WO1994027614A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-05-25 JP JP7500542A patent/JPH09505270A/ja not_active Ceased
- 1994-05-25 CZ CZ953106A patent/CZ285590B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1994-05-25 UA UA95125474A patent/UA41367C2/uk unknown
- 1994-05-25 RU RU95122727A patent/RU2148407C1/ru active
- 1994-05-25 BR BR9406655A patent/BR9406655A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-25 CA CA002163887A patent/CA2163887A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-25 CN CN94192741A patent/CN1126947A/zh active Pending
-
1995
- 1995-11-27 NO NO954806A patent/NO308883B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU6939894A (en) | 1994-12-20 |
| NO954806D0 (no) | 1995-11-27 |
| EP0700296A1 (en) | 1996-03-13 |
| WO1994027614A1 (en) | 1994-12-08 |
| RU2148407C1 (ru) | 2000-05-10 |
| JPH09505270A (ja) | 1997-05-27 |
| AU694431B2 (en) | 1998-07-23 |
| CA2163887A1 (en) | 1994-12-08 |
| SK280005B6 (sk) | 1999-07-12 |
| UA41367C2 (uk) | 2001-09-17 |
| SE9301831D0 (sv) | 1993-05-28 |
| SK146495A3 (en) | 1996-06-05 |
| NO308883B1 (no) | 2000-11-13 |
| US5637571A (en) | 1997-06-10 |
| BR9406655A (pt) | 1996-03-19 |
| HU9503351D0 (en) | 1996-01-29 |
| NO954806L (no) | 1996-01-26 |
| CZ285590B6 (cs) | 1999-09-15 |
| CN1126947A (zh) | 1996-07-17 |
| HUT73812A (en) | 1996-09-30 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SK282403B6 (sk) | 2,4-Disulfonyl-alfa-fenyl-terc-butylnitrón alebo jeho farmaceuticky prijateľná soľ, farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie | |
| JPH06122663A (ja) | 過度のコラーゲン破壊を防止する薬剤 | |
| RU2177316C2 (ru) | Фармацевтическая композиция для лечения рака и вирусных заболеваний, способ лечения рака, способ лечения вирусных инфекций на ее основе | |
| UA73134C2 (en) | Use of drugs possessing protective activity against oxidative-toxic effects of medicaments or chemicals, in particular cardiotoxic drugs | |
| PT1704860E (pt) | Derivados de benzamidina para o tratamento e prevenção da mucosite | |
| KR20080071182A (ko) | 9-옥소아크리딘-10-아세트산 및 1-알킬아미노-1-데옥시폴리올의 염, 이들을 포함하는 약학적 조성물 및 치료 방법 | |
| CZ310695A3 (en) | The use of at least one acetal of podophyllotixin-{beta}-d-glucopyranoside or 4-demethylpodophyllotoxin-{beta}-d-glucopyranoside for preparing pharmaceutical compositions or prophylaxis of amyloidose states | |
| EP2262501B1 (en) | Treatment of sepsis with 5-ethyl-1-phenyl-2(1h)-pyridone | |
| DE60212710T2 (de) | Pharmazeutische zubereitungen enthaltend epothilone und deren verwendung bei der behandlung von karzinoid | |
| CN114712350B (zh) | Dttz在制备预防、治疗化疗损伤药物中的应用 | |
| JP3558351B2 (ja) | 免疫抑制剤 | |
| EP3856196B1 (en) | Phenylpropionic acid derivatives for modulating pathogen activity | |
| KR100227095B1 (ko) | 항 hiv제 | |
| US20070129426A1 (en) | Therapeutic drugs for arthritis | |
| HU200098B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions for treating peptic ulcers | |
| US6306901B1 (en) | Agent for prophylaxis and therapy of diseases | |
| KR100205264B1 (ko) | 지질 대사 개선 조성물 | |
| JPH08119864A (ja) | 鎮吐薬 | |
| EP0652223A1 (en) | 3-Oxygermylpropionic acid polymer | |
| EP0697215A1 (en) | Digestive symptom ameliorant | |
| US4857519A (en) | Novel pharmaceutical compositions endowed with anti-progesteronic properties and a process for making the same | |
| EP1062946A1 (en) | Preventives and remedies for intestinal mucosal disorder | |
| KR20010108040A (ko) | 항-ｈｉｖ 감염증제 및 ｈｉｖ 감염증의 치료 방법 | |
| TW387893B (en) | A pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of states of secondary amyloidosis | |
| JPH04283514A (ja) | 血管新生阻害剤 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| IF00 | In force as of 2000-06-30 in czech republic | ||
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20030525 |