RU2148407C1 - Применение лигнановых производных для получения фармацевтических композиций для лечения состояний амилоидоза - Google Patents
Применение лигнановых производных для получения фармацевтических композиций для лечения состояний амилоидоза Download PDFInfo
- Publication number
- RU2148407C1 RU2148407C1 RU95122727A RU95122727A RU2148407C1 RU 2148407 C1 RU2148407 C1 RU 2148407C1 RU 95122727 A RU95122727 A RU 95122727A RU 95122727 A RU95122727 A RU 95122727A RU 2148407 C1 RU2148407 C1 RU 2148407C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- amyloidosis
- treatment
- glucopyranoside
- podophyllotoxin
- pharmaceutical composition
- Prior art date
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 17
- 206010002022 amyloidosis Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims description 8
- 229930013686 lignan Natural products 0.000 title description 5
- 235000009408 lignans Nutrition 0.000 title description 5
- 150000005692 lignans Chemical class 0.000 title description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 8
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims abstract description 6
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 claims abstract description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 9
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 7
- 208000023769 AA amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039811 Secondary amyloidosis Diseases 0.000 claims description 4
- 206010039966 Senile dementia Diseases 0.000 claims description 4
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 claims description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 claims description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims description 3
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 2
- 125000002777 acetyl group Chemical class [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 16
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 14
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 abstract description 3
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 abstract description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 abstract description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 abstract description 2
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 abstract description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 abstract 1
- 230000003941 amyloidogenesis Effects 0.000 abstract 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 abstract 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 11
- CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N mitopodozide Chemical compound C1([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H](CO)[C@@H]2C(=O)NNCC)=CC(OC)=C(OC)C(OC)=C1 CPTIBDHUFVHUJK-NZYDNVMFSA-N 0.000 description 9
- 229950010088 mitopodozide Drugs 0.000 description 9
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 9
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 9
- 102000001049 Amyloid Human genes 0.000 description 7
- 108010094108 Amyloid Proteins 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 150000001241 acetals Chemical class 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N podophyllotoxin Chemical compound COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-XVVDYKMHSA-N 0.000 description 4
- 208000012902 Nervous system disease Diseases 0.000 description 3
- 208000025966 Neurological disease Diseases 0.000 description 3
- YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N epipodophyllotoxin Natural products COC1=C(OC)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- -1 lignan glycosides Chemical class 0.000 description 3
- YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N podophyllotoxin Natural products COC1=C(O)C(OC)=CC(C2C3=CC=4OCOC=4C=C3C(O)C3C2C(OC3)=O)=C1 YVCVYCSAAZQOJI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960001237 podophyllotoxin Drugs 0.000 description 3
- 206010019196 Head injury Diseases 0.000 description 2
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 239000003793 antidiarrheal agent Substances 0.000 description 2
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical class [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 2
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 description 2
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 230000031864 metaphase Effects 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 2
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L zinc dichloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Zn+2] JIAARYAFYJHUJI-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N (5s,5ar,8ar,9r)-5-hydroxy-9-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-5a,6,8a,9-tetrahydro-5h-[2]benzofuro[5,6-f][1,3]benzodioxol-8-one Chemical class COC1=C(OC)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 YJGVMLPVUAXIQN-LGWHJFRWSA-N 0.000 description 1
- 206010002025 Amyloidosis senile Diseases 0.000 description 1
- 206010003694 Atrophy Diseases 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 239000002841 Lewis acid Substances 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 1
- 102000016611 Proteoglycans Human genes 0.000 description 1
- 108010067787 Proteoglycans Proteins 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000030886 Traumatic Brain injury Diseases 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001142 anti-diarrhea Effects 0.000 description 1
- 230000037444 atrophy Effects 0.000 description 1
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000002469 basement membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 208000018631 connective tissue disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 description 1
- 230000037406 food intake Effects 0.000 description 1
- 235000012631 food intake Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 229930182478 glucoside Natural products 0.000 description 1
- 150000008131 glucosides Chemical class 0.000 description 1
- 239000007902 hard capsule Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 230000000622 irritating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007517 lewis acids Chemical class 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003226 mitogen Substances 0.000 description 1
- 239000003471 mutagenic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000707 mutagenic chemical Toxicity 0.000 description 1
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 208000037920 primary disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000011253 protective coating Substances 0.000 description 1
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009529 traumatic brain injury Effects 0.000 description 1
- 239000006216 vaginal suppository Substances 0.000 description 1
- 235000005074 zinc chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000011592 zinc chloride Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Immunology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине. Предложено применение ацеталей подофиллотоксин-В-D-глюкопиранозида или 4'-деметил-подофиллотоксин-В-D-глюкопиранозида, имеющих общую формулу (I), где R является ОН или ОСН3, а R' является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком
для лечения или профилактики состояний амилоидоза и способ лечения. Новые средство и способ лечения не только подавляют образование амилоида, но и не вызывают тяжелых побочных эффектов, а также подавляют вызванную митогеном пролиферацию лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.
для лечения или профилактики состояний амилоидоза и способ лечения. Новые средство и способ лечения не только подавляют образование амилоида, но и не вызывают тяжелых побочных эффектов, а также подавляют вызванную митогеном пролиферацию лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов. 2 с. и 6 з.п.ф-лы, 1 табл.
Description
Изобретение относится к применению некоторых лигнановых производных для получения фармацевтических композиций для лечения некоторых заболеваний. Более конкретно, изобретение относится к применению некоторых ацеталей подофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида и 4'-деметилподофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида для получения фармацевтических композиций для лечения или профилактики состояний амилоидоза. Кроме того, изобретение относится к способу лечения хозяина, пораженного амилоидозом.
Амилоидоз является общим названием состояний и заболеваний, при которых присутствует амилоид в организме-хозяине, системно или локально. Амилоидные ткани характеризуются содержанием амилоида, который является общим названием для химически гетерогенного вещества, обладающего определенными характерными свойствами. Известно, что общей чертой амилоида является специфическая вторичная или третичная структура, в которой небольшие белки (молекулярный вес от 3000 до примерно 30000 Дальтон) уложены стопкой один на другой и связаны друг с другом водородными связями с так называемыми бета-полосками, которые создают тонкие фибриллы. Эти фибриллы, которые имеют диаметр, равный примерно 7,5 нм, и их можно увидеть только с помощью электронного микроскопа, образуют основной материал всей амилоидной субстанции. Ряд разных белков обладает свойством образовывать фибриллы таким путем, но только один единственный белок образует фибриллу в конкретном отложении. Белковая фибрилла образует центральную массу амилоидной субстанции и придает этой субстанции некоторые из ее характерных свойств, такие как устойчивость к ферметативной и другим видам деградации и некоторые способности к окрашиванию, которые важны в практической деятельности. Во всех амилоидных субстанциях присутствуют также и другие компоненты. Амилоидные фибриллы образуются в месте включения. Еще неизвестно, образуются ли фибриллы внеклеточно или внутриклеточно. Белки, образующие часть фибрилл, могут синтезироваться или в клетках на месте включения (местный амилоидоз), или в каком-то другом месте, таком как печень или костный мозг, и транспортироваться в месте включения плазмой (системный амилоидоз).
Известен ряд различных типов амилоида, зависящих от типа белка, который образует фибриллы. Однако все типы амилоида считаются патологическими и в норме появление амилоидных фибрилл никогда не обнаруживалось. Следствием этого является то, что все амилоиды являются проявлением ненормального образования фибрилл. Еще неизвестно, почему амилоидные фибриллы не разрушаются, а постепенно объединяются. Одним из объяснений этого являются сильные межмолекулярные связи в фибриллах и возможно также в защитном покрытии из протеогликанов. Нужно отметить, что амилоид почти никогда не вызывает какой-либо воспалительной реакции.
Патогенетическое значение амилоидной субстанции состоит в большом размере пространства, которое занимает субстанция при соответствующей атрофии окружающей ткани. Амилоид, который размещается между клетками и между группами клеток и сосудов, возможно мешает транспорту питательных веществ и др. веществ. Кроме того, амилоидное вещество, по-видимому, воздействует на базальные мембраны по крайней мере в гломерулах так, что фильтрационная эффективность снижается.
Амилоидоз наблюдается в связи с рядом заболеваний, таких как некоторые психические болезни, неврологические заболевания и коллагенез. Среди различных типов психических заболеваний в этой связи могут быть упомянуты болезнь Альцгеймера, сенильное слабоумие, слабоумие после множественных инфарктов, а среди неврологических заболеваний могут быть упомянуты множественный склероз и травмы головы. В качестве примера коллагенеза может быть приведен ревматоидный артрит. Было обнаружено, что амилоид появляется как в качестве первичного (S-AL), так и вторичного (S-AA) явления в дополнение к основному диагнозу сенильного амилоидоза (S-TTR) и других заболеваний. Аминокислотная последовательность в амилоиде может меняться в зависимости от первичного заболевания.
Однако следует отметить, что ревматоидный артрит не всегда связан с появлением амилоида. С другой стороны, амилоид иногда обнаруживается в качестве первого симптома других болезней, а не ревматоидного артрита, таких как черепно-мозговая травма, миелома или болезнь Альцгеймера.
В настоящее время неожиданно было обнаружено, что некоторые известные из уровня техники лигнановые производные обладают свойством подавления образования амилоида при введении хозяину, страдающему состоянием амилоидоза, без возникновения тяжелых побочных эффектов. Эти производные представляют собой ацетали подофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида и 4'-деметилподофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида, имеющими общую формулу
где R является OH или COH3, R' является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком.
где R является OH или COH3, R' является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком.
Такие соединения ранее известны из литературных источников, таких как Arzneimittel-Forschung 11 (1961), 459 и патент Великобритании N 823068.
Таким образом, данное изобретение относится к применению ацеталей подофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида и 4'-деметилподофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида, имеющих формулу (1)
где R является OH или OCH3 и R' является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком, для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояния амилоидоза.
где R является OH или OCH3 и R' является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком, для получения фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояния амилоидоза.
Изобретение, кроме того, относится к способу лечения хозяина, пораженного амилоизодом, который включает введение указанному хозяину эффективного количества, по крайней мере, одного из ацеталей подофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида и 4'-деметилподофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида, имеющего формулу
где R является OH или OCH3 и R' является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком. Рассматриваемый хозяин обычно - млекопитающее и наиболее предпочтительно человек.
где R является OH или OCH3 и R' является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком. Рассматриваемый хозяин обычно - млекопитающее и наиболее предпочтительно человек.
В общей формуле (1) R' является предпочтительно метилом, фенильной или тенильной группой.
Соединения, охватываемые вышеприведенной формулой, могут применяться отдельно в виде чистых веществ или вместе в смеси друг с другом.
Ацетали, изображаемые формулой (1), могут быть получены, как описано в патенте Великобритании 823068, путем обработки подофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида соответствующим альдегидом в присутствии кислоты Льюиса, например безводного хлорида цинка. Альдегид может быть заменен его диалкилацеталем, как описано в Journal of Medicinal Chemistry 14 (1971) 937 для аналогичных соединений из серии эпиподофиллотоксинов.
Неочищенная смесь модифицированных гликозидов лигнанов, среди них подофиллотоксин-4,6-0-бензилиден-B-D-глюкопиранозида и 4'-деметилподофиллотоксин-4,6-0-бензилиден-B-D-глюкопиранозида, известна под названием "прорезид" и используется для терапии с 1950-х годов. В дополнение к этим двум глюкозидам смесь содержит ряд других лигнановых производных, флавонов, флавонолов и известно, что некоторые из этих составляющих являются сильными мутагенами. Точный состав "прорезида" может меняться в широких пределах. Первоначально "прорезид" использовали как противоопухолевое вещество, но позднее было обнаружено, что его противоопухолевое действие является ограниченным по сравнению с другими цитостатиками и его использование с этой целью было поэтому прекращено. Позднее было обнаружено, что "прорезид" может использоваться при лечении ревматоидного артрита с хорошими результатами и при лечении редких случаев вторичного амилоидоза со средними результатами (M.Ahlmen et al: Clinical Rheumatology, 1987, N 1, p. 27-28). Однако применение прорезида при лечении амилоидоза было связано с очень сильными побочными эффектами, главным образом, на желудочно-кишечный тракт. Эти побочные эффекты сделали невозможным применение терапевтического средства в дозах, достаточно высоких для оказания действительно полезного терапевтического эффекта. Побочные эффекты, особенно диарея, были такими тяжелыми, несмотря на применение противодиарейных средств в то же самое время, что часто было необходимо прерывать лечение.
Применением чистых соединений, определяемых данной формулой (1), однако, частота нежелательных побочных эффектов была резко снижена. Так при исследовании, включающем 15 больных, которые нуждались в лечении "прорезидом", 11 из этих пациентов должны были регулярно лечиться противодиарейным средством, чтобы быть в состоянии справиться с тяжелыми желудочно-кишечными побочными эффектами. Когда ту же самую группу больных перевели впоследствии на смесь чистых подофиллотоксин-4,6-0-бензилиден-B-D-глюкопиранозида и 4'-дезметилподофиллотоксин-4,6-0-бензилиден-B-D-глюкопиранозида, только два пациента нуждались в лечении противодиарейными средствами. Это ясно демонстрирует, что соединения, определяемые данным изобретением, дают значительно более низкую частоту нежелательных желудочно-кишечных побочных эффектов. Поэтому их можно вводить в значительно больших количествах с получением приемлемого терапевтического эффекта без появления повышенной частоты нежелательных эффектов.
Это очень заметное улучшение в отношении частоты нежелательных побочных эффектов полностью неожиданно и не могло быть предсказано исходя из прототипа. Опытным специалистам хорошо известно, что подофиллотоксин обладает очень сильным раздражающим эффектом и что этот эффект наиболее выражен в желудочно-кишечном тракте. Эти эффекты, как полагают, являются общими для всех производных подофиллотоксина, и не могло быть предсказано, что удаление некоторых второстепенных составляющих из смеси "прорезида" обязательно оставит специфические производные подофиллотоксина, которые проявляли бы только небольшие или приемлемые побочные эффекты при сохранении в то же время их полезных терапевтических эффектов.
В качестве дополнительных преимуществ можно упомянуть то, что соединения данного изобретения могут применяться с получением более предсказуемого и надежного действия, так как они являются чистыми и вполне определенными соединениями. В противоположность этому "прорезид" - не вполне определенная смесь, имеющая состав, который значительно изменяется, как изложено выше. Соединения этого изобретения могут быть получены с высокой чистотой, равной выше 99%. Это, конечно, облегчает применение данных соединений для терапии с получением предсказуемых результатов.
Было также показано, что вышеупомянутая комбинация бензилиденированных подофиллотоксиновых гликозидов обладает значением токсичности LD 50, равным 3000-5000 мг/кг, при пероральном приеме, тогда как токсичность "прорезида" представлена значением LD 50, равным 550-850 мг/кг, при пероральном приеме. Это представляет дополнительное преимущество данного изобретения.
Эти соединения, как ранее было известно, обладают рядом других фармакодинамических действий. Так, они угнетают активность лимфатических B- и T-клеток ("киллерных клеток") и поэтому могут применяться для противодействия иммунным реакциям. Они также подавляют деление клеток, особенно в метафазе, благодаря влиянию на микротубулин.
В соответствии с этим изобретением желаемые соединения включаются в подходящие фармацевтические композиции. Такие композиции обычно содержат носители, наполнители и другие вспомогательные вещества, которые обычно используются при создании таких композиций. Фармацевтические композиции могут создаваться для энтерального, перорального, парентерального и местного введения, и они могут быть представлены в твердой форме, такой как таблетки, порошок, твердые и мягкие капсулы, свечи ректальные или вагинальные, в более или менее полужидкой форме, такой как мази, гели и кремы, или в жидкой форме, такой как растворы, эмульсии или суспензии. Они могут также содержать дополнительные общепринятые добавки, а также другие терапевтические активные вещества. Получение соответствующей композиции относится к компетенции специалиста, когда известны путь введения и другие условия применения.
Доза может быть установлена специалистом, принимая во внимание такие факторы, как тип и тяжесть заболевания, путь введения, возраст и состояние больного и т.д. Подходящая дозировка, как было обнаружено, находится в интервале от примерно 0,1 до примерно 20 мг на кг веса тела в сутки.
Как было изложено ранее, определяемые соединения используются в фармацевтических препаратах для лечения или профилактики состояний амилоидоза. Такие состояния могут быть связаны с заболевания из следующих групп:
1. Психические заболевания или болезни, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие или слабоумие после множественных инфарктов.
1. Психические заболевания или болезни, такие как болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие или слабоумие после множественных инфарктов.
2. Неврологические заболевания, такие как множественный склероз и травмы головы.
3. Коллагенозы или болезни соединительной ткани, такие как ревматоидный артрит.
Соединения этого изобретения подверглись ряду фармацевтических, токсикологических и клинических исследований с целью определения их терапевтических свойств. Некоторые результаты этих исследований представлены в последующем описании.
Фармакодинамика в человеческих лимфоцитах
4,6-O-бензилиденовые производные подофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида и 4'-деметилподофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида по этому изобретению были испытаны in vitro на четырех линиях лимфобластных клеток человека. Концентрации подбирались так, чтобы имитировать клинические условия. Производные блокировали клетки главным образом в C2 фазе клеточного цикла.
4,6-O-бензилиденовые производные подофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида и 4'-деметилподофиллотоксин-B-D-глюкопиранозида по этому изобретению были испытаны in vitro на четырех линиях лимфобластных клеток человека. Концентрации подбирались так, чтобы имитировать клинические условия. Производные блокировали клетки главным образом в C2 фазе клеточного цикла.
Небольшое торможение наблюдалось также во время фаз S и M. По сравнению с двумя другими блокаторами "метафазы", подофиллотоксином и таксолом, данные производные проявляли различный и зависимый от дозы/времени тип торможения клеточного цикла.
В результате исследования больных лечили в течение срока, меняющегося в интервале от 29 до 132 недель, при диагнозе вторичного амилоидоза Реумаконом® (Reumacon®) , который представляет собой смесь 10:1 по весу подофиллотоксин-4,6-0-бензилиден-B-D-глюкопиранозида и 4'-деметилподофиллотоксин-4,6-0-бензилиден-B-D-глюкопиранозида. При этом полученная доза соответствовала 300 мг в день в течение 78 дней. Эта дневная доза составляет от 3,0 до 6,0 мг/кг/день. Почечный клиренс, связанный с белками, и креатинин крови определяли до и после лечения. Результаты суммированы в таблице.
При успешном лечении почечный клиренс должен увеличиваться, связывание с белками должно снижаться и должно достигаться снижение кератинина крови. Можно увидеть, что у шести из семи пациентов почечный клиренс повышался, а связывание с белками значительно снижалось. Значение креатинина несколько неопределенны, так как они частично зависят от приема пищи.
Кроме того, было показано, что реумакон® подавляет вызванную митогеном пролиферацию лимфоцитов и синтез иммуноглобулинов зависящим от дозы/времени образом - свойство, которое может быть полезно для определения уровня подходящей терапевтической дозы.
Claims (8)
1. Применение по крайней мере одного ацеталя подофиллотоксин-В-D-глюкопиранозида или 4'-деметилподофиллотоксин-В-D-глюкопиранозида, имеющего общую формулу
где R является OН или ОСН3;
R1 является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком,
в качестве терапевтически активного вещества фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояний вторичного амилоидоза.
где R является OН или ОСН3;
R1 является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком,
в качестве терапевтически активного вещества фармацевтической композиции для лечения или профилактики состояний вторичного амилоидоза.
2. Применение по п. 1, где состояние амилоидоза связано с психическим заболеванием.
3. Применение по п. 2, где указанное психическое заболевание является болезнью Альцгеймера, старческим слабоумием или слабоумием в результате множественных инфарктов.
4. Применение по любому из пп.1 - 3, где указанная фармацевтическая композиция обеспечивает дозировку от 0,1 до 20 мг указанного ацеталя на кг веса тела в сутки.
5. Способ лечения хозяина, пораженного вторичным амилоидозом, который включает введение указанному хозяину эффективного количества по крайней мере одного ацеталя подофиллотоксин-В-D-гликопиранозида или 4'-диметилподофиллотоксин-В-D-глюкопиранозида, имеющего общую формулу
где R является OH или ОСН3;
R1 является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком.
где R является OH или ОСН3;
R1 является алкильным, арильным или гетероциклическим остатком.
6. Способ по п.5, где указанное состояние амилоидоза связано с психическим заболеванием.
7. Способ по п.6, где указанным психическим заболеванием является болезнь Альцгеймера, старческое слабоумие или слабоумие в результате множественных инфарктов.
8. Способ по любому из пп.5 - 7, где указанное эффективное количество составляет 0,1 - 20 мг на кг веса тела в сутки.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE19939301831A SE9301831D0 (sv) | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Pharmaceutical compositions |
| SE9301831-5 | 1993-05-28 | ||
| PCT/SE1994/000493 WO1994027614A1 (en) | 1993-05-28 | 1994-05-25 | Use of lignan derivatives for the preparation of pharmaceutical compositions for the treatment of states of amyloidosis |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU95122727A RU95122727A (ru) | 1998-02-10 |
| RU2148407C1 true RU2148407C1 (ru) | 2000-05-10 |
Family
ID=20390089
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU95122727A RU2148407C1 (ru) | 1993-05-28 | 1994-05-25 | Применение лигнановых производных для получения фармацевтических композиций для лечения состояний амилоидоза |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5637571A (ru) |
| EP (1) | EP0700296A1 (ru) |
| JP (1) | JPH09505270A (ru) |
| CN (1) | CN1126947A (ru) |
| AU (1) | AU694431B2 (ru) |
| BR (1) | BR9406655A (ru) |
| CA (1) | CA2163887A1 (ru) |
| CZ (1) | CZ285590B6 (ru) |
| HU (1) | HUT73812A (ru) |
| NO (1) | NO308883B1 (ru) |
| RU (1) | RU2148407C1 (ru) |
| SE (1) | SE9301831D0 (ru) |
| SK (1) | SK280005B6 (ru) |
| UA (1) | UA41367C2 (ru) |
| WO (1) | WO1994027614A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU4677496A (en) * | 1995-02-21 | 1996-09-11 | Takeda Chemical Industries Ltd. | Use of helioxanthin as an enhancer of cell differentiation inducing factors |
| AU1529297A (en) * | 1996-01-24 | 1997-08-20 | Warner-Lambert Company | Method of imaging amyloid deposits |
| KR100416120B1 (ko) * | 1997-11-15 | 2004-05-07 | 동화약품공업주식회사 | 천연물로부터 분리한 신규 리그난계통의 항종양 물질 |
| CU20130027A7 (es) | 2013-02-28 | 2014-10-30 | Ct De Neurociencias De Cuba | Chaperoninas químicas como nuevos moduladores moleculares de la beta agregación proteica presente en las enfermedades conformacionales |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB823068A (en) * | 1955-05-13 | 1959-11-04 | Sandoz Ltd | Condensation products from glucosides |
| HU201672B (en) * | 1984-12-28 | 1990-12-28 | Conpharm Ab | Process for producing pharmaceutical compositions comprising podophyllotoxin |
-
1993
- 1993-05-28 SE SE19939301831A patent/SE9301831D0/xx unknown
-
1994
- 1994-05-25 US US08/553,423 patent/US5637571A/en not_active Expired - Fee Related
- 1994-05-25 UA UA95125474A patent/UA41367C2/ru unknown
- 1994-05-25 RU RU95122727A patent/RU2148407C1/ru active
- 1994-05-25 EP EP94917855A patent/EP0700296A1/en not_active Withdrawn
- 1994-05-25 CN CN94192741A patent/CN1126947A/zh active Pending
- 1994-05-25 JP JP7500542A patent/JPH09505270A/ja not_active Ceased
- 1994-05-25 BR BR9406655A patent/BR9406655A/pt not_active Application Discontinuation
- 1994-05-25 SK SK1464-95A patent/SK280005B6/sk unknown
- 1994-05-25 HU HU9503351A patent/HUT73812A/hu unknown
- 1994-05-25 CA CA002163887A patent/CA2163887A1/en not_active Abandoned
- 1994-05-25 AU AU69398/94A patent/AU694431B2/en not_active Ceased
- 1994-05-25 WO PCT/SE1994/000493 patent/WO1994027614A1/en not_active Application Discontinuation
- 1994-05-25 CZ CZ953106A patent/CZ285590B6/cs not_active IP Right Cessation
-
1995
- 1995-11-27 NO NO954806A patent/NO308883B1/no not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| 4. Каневская М.З. и др. Возможности колхицина в комплексной терапии вторичного амипоидоза у больных ревматоидным артритом. Терапевтический архив, 1991, т. 63, N 5, с.93-97. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO308883B1 (no) | 2000-11-13 |
| UA41367C2 (ru) | 2001-09-17 |
| WO1994027614A1 (en) | 1994-12-08 |
| SE9301831D0 (sv) | 1993-05-28 |
| HUT73812A (en) | 1996-09-30 |
| CA2163887A1 (en) | 1994-12-08 |
| JPH09505270A (ja) | 1997-05-27 |
| NO954806D0 (no) | 1995-11-27 |
| HU9503351D0 (en) | 1996-01-29 |
| BR9406655A (pt) | 1996-03-19 |
| AU6939894A (en) | 1994-12-20 |
| US5637571A (en) | 1997-06-10 |
| NO954806L (no) | 1996-01-26 |
| CN1126947A (zh) | 1996-07-17 |
| CZ310695A3 (en) | 1996-04-17 |
| CZ285590B6 (cs) | 1999-09-15 |
| AU694431B2 (en) | 1998-07-23 |
| SK146495A3 (en) | 1996-06-05 |
| SK280005B6 (sk) | 1999-07-12 |
| EP0700296A1 (en) | 1996-03-13 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2811210B2 (ja) | ビス（３，５―ジー第三ブチル―４―ヒドロキシフェニルチオ）メタンの血液コレステロール低下及び抗アテローム性動脈硬化症剤としての用途 | |
| KR920004095B1 (ko) | 골관절염 치료제 | |
| CA2728652A1 (en) | Use of cyclolignans for the treatment of a hyperactive immune system | |
| AU613890B2 (en) | 4-thiazolidinecarboxylic acid derivative, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
| EP0661053A1 (en) | Use of tocopherol ascorbic adic phosphates for hemorrhoidal diseases | |
| RU2148407C1 (ru) | Применение лигнановых производных для получения фармацевтических композиций для лечения состояний амилоидоза | |
| US5455268A (en) | Esculetin derivatives and pharmaceutical composition | |
| EP2262501B1 (en) | Treatment of sepsis with 5-ethyl-1-phenyl-2(1h)-pyridone | |
| JPS63258408A (ja) | インターロイキン−１の放出を抑制し、インターロイキン−１で媒介される症状を軽減する方法 | |
| JP3558351B2 (ja) | 免疫抑制剤 | |
| US20070129426A1 (en) | Therapeutic drugs for arthritis | |
| US5686494A (en) | Pharmaceutical preparations for ameliorating epigastric functional disorders | |
| US4880803A (en) | Method of inducing immunostimulating activity | |
| US7235590B2 (en) | Use of treosulfan and derivatives thereof for treating multiple sclerosis | |
| CN1255058A (zh) | 动脉硬化症的预防、治疗剂 | |
| JPH0867627A (ja) | 肝疾患治療用組成物 | |
| TW387893B (en) | A pharmaceutical composition for the treatment or prophylaxis of states of secondary amyloidosis | |
| JPH0680582A (ja) | 脂質代謝改善剤 | |
| EP0172917A1 (en) | Agents for treating immunodeficiency, method for treating them, and use thereof | |
| JPH07304667A (ja) | 静脈細胞接着分子−１産生阻害剤 | |
| KR20010032771A (ko) | 크로모글릭산 화합물의 의약 용도 | |
| JPS62240621A (ja) | 止血剤 | |
| JPH08119860A (ja) | 脂肪肝の予防または治療剤 | |
| CA2335361A1 (en) | Medicament for reducing side effects of adrenocortical hormones | |
| GB2177920A (en) | Gastric compositions |